川崎病诊治及随访的若干问题研究进展

[摘要] 川崎病(KD) 目前尚无特异的实验室诊断指标,未经治疗的KD 患儿20 %～40 %发生冠状动脉病变(CAL) ,病变约50 %在5 年内恢复正常,巨大动脉瘤(GCAA) 难以恢复,部分可能发展成为冠状动脉(CA) 狭窄,有引起CA 栓塞、心肌梗死和死亡的危险。因此美国、英国及加拿大等国均制定相应的诊断、治疗及长期随诊方案。

川崎病(Kawasaki disease ,KD) 已成为发达国家儿童后天获得性心脏病的主要原因之一,部分可发展成为冠状动脉(CA) 狭窄,有引起CA 栓塞、心肌梗死和死亡的危险,尤其男性患儿死亡率高。但临床诊断、治疗及长期随访方面均存在许多问题。现将近年KD 诊治随访进展综述如下。

一、KD 的诊断

迄今为止,KD 尚无相对特异性的实验室诊断指标,而一些主要临床表现常在发热后许多天才相继出现。国际上广泛采用日本KD 委员会1984 年修订KD 诊断标准。美国心脏病协会(AHA) 在1994 年制定,在2001 年和2004 年反复修改KD 诊断标准,更强调发热5 d 以上为必备条件。诊断KD 须排除其他易引起误诊发热出疹性疾病,如败血症、链球菌或葡萄球菌引起的中毒性休克综合征、猩红热及由肠道病毒、腺病毒、麻疹病毒、微小病毒、EB 病毒、巨细胞病毒、支原体、立克次体和螺旋体等引起感染、过敏性、风湿性疾病等,对于静脉注射免疫球蛋白( IVIG) 治疗耐药KD 病例,还需要与结节性多动脉炎、全身性幼年特发性关节炎及恶性淋巴瘤等鉴别。

1. 典型KD 根据AHA 制定的诊断标准,发热持续5 d以上伴其他5 项主要临床表现中的至少4 项者,可诊断为KD。

2. 不典型KD 持续发热伴主要临床表现不足4 项,但二维超声心动图或CA 造影发现冠状动脉病变(CAL) ,亦可诊断KD ,称不典型KD[6 ] ,不典型KD 仍可形成冠状动脉瘤(CAA) 。

3. 不完全KD 持续发热持续5 d 以上,其他临床表现不足4 项,无CAL 依据,可排除其他需与KD 鉴别疾病,且临床始终怀疑KD ,这种状况称为不完全KD。不完全KD 多见于小婴儿。

值得注意的是:

1. 过敏是KD 普遍存在重要征象,临床所见KD 并无菌性脑膜炎可能与此有关,但其不作为诊断条件。

2. 卡介苗接种部位出现红斑和硬结,是KD 特有临床征象,有助于早期诊断,但亦不在诊断标准之列。其机制是KD 患儿T细胞对分枝杆菌和人类热休克蛋白抗原决定簇交叉反应。疾病发生发展是一个连续过程, KD 诊断标准是依据其演变规律提出的。典型和不典型KD 统称完全KD ,而“不完全”病例,随时间推移,可渐变成“完全”病例。因此对于任何儿童发热、出疹性疾病必须警惕KD ,尤其是持续发热超过4、5 d者。

二、KD 的治疗及长期随访临床指南

KD病因未明,目前尚无针对病因的特殊治疗。治疗目的是减轻血管炎症和减少CAL 发生,探讨阿司匹林(ASA) 和IVIG治疗KD 的最佳剂量及难治性KD 的治疗方案。Meta 分析显示,起病10 d 内应用IVIG 2 g/ kg 单次输入,并联合应用ASA 治疗,可降低CAA 发生。CAL 发生率依赖于IVIG剂量,而与ASA 剂量无关。IVIG 2 g/ kg 预防CAA 的效果优于IVIG1 g/ kg。

加拿大制定KD 急性期治疗方案: 1. 病程10 d 内用IVIG2 g/ kg ,12 h 单次注射;2. ASA 80～100 mg/ (kg·d) ,分4 次口服,热退后改为3～5 mg/ (kg·d) 。若无CAL ,ASA 总疗程6～8 周,否则应继续小剂量ASA 治疗。3. 患者就诊时已退热,不使用IVIG,而予小剂量ASA;4. IVIG治疗后发热持续存在或反复发热者,可重复应用IVIG或静脉注射糖皮质激素;5.并心肌炎、心功能不全、室性心律失常者予糖皮质激素静脉注射或重复应用IVIG治疗。

英国制定KD 诊疗及长期随访指南,建议对完全和不完全KD ,尤其是发病年龄< 1 岁不完全KD ,在发热5 d 内开始治疗,发热> 10 d 也应采取积治疗措施,方案为:1. IVIG应用同前,但心力衰竭婴儿可分2～4 d 注射;2. ASA 30～50 mg/(kg·d) ,口服;3. 进行UCG和ECG检查;4. 退热后继续应用ASA 2～5 mg/ (kg·d) ,至少6 周。谨慎治疗> 1 岁不完全KD。经治疗48 h 不退热或2 周内反复发热者,应用相同剂量IVIG进行第2 次治疗。或甲泼尼龙600 mg/ (m2·d) ,连续3 d 冲击或泼尼松2 mg/ (kg·d) ,1 次/ d。热退2、6 周复查UCG,若无

CAA ,ASA 疗程6 周,至少每2 年随访1 次。若CAA < 8 mm、无CA 狭窄,继续ASA 治疗,每6 个月复查1 次UCG、ECG,CAA 消失后停用ASA。多发性CAA 应考虑作运动负荷试验,对动脉粥样硬化者进行特别风险咨询。若CAA > 8 mm和(或)狭窄,终身服用ASA 2～5 mg/ kg ,并应用华法林。行CA 造影和运动负荷试验,每6 个月复查1 次UCG、ECG,进行动脉粥样硬化特别风险咨询,且由儿科心血管病专家决定是否进行其他随访,如正电子放射X 线断层摄影扫描、钙通道阻滞剂治疗和冠状血管成形术等。所有KD 患儿终身随访,以观察血压,提供有关心脏危险因素一般指导。基于AHA 随访方案,加拿大制定KD 患者长期随访指南。

两者有许多共同之处,均根据病情危险程度和心肌缺血的相关危险性进行分层长期随访: 1. 无CAL 和一过性CAD:小剂量ASA 治疗6～8 周,无活动限制,UCG随访1 年。一过性CAD 可自行决定是否进一步随访。2. 小、中等大小的孤立CAA( > 4 mm和≤8 mm) :继续小剂量ASA 治疗至CAA消失,病程6～8 周; < 10 岁儿童无活动限制, > 10 岁儿童根据每年运动负荷试验结果(尤其是核素心肌灌注扫描和负荷UCG) 确定体力活动,随访UCG和ECG 1 次/ 年。如负荷试验提示心脏缺血或CA 狭窄,须行CA 血管造影术。3. 若1 个或多个巨大动脉瘤( GCAA) 或多个小、中等大小的CAA 而无狭窄:长期小剂量ASA 和华法林治疗,病程6～8 周; < 10 岁儿童无活动限制, > 10 岁儿童根据每年运动负荷试验结果,尤其是核素心肌灌注扫描和负荷UCG确定体力活动; < 10 岁儿童行药物负荷试验以确定体力活动;随访UCG和ECG 1 次/ 年;可自行决定是否每6 个月复查ECG 1 次;如果负荷试验提示心脏缺血或CA 狭窄,在急性期后3～12 个月行CA 血管造影术,以此为基础,以后酌情行选择性CA 造影术。4. CA狭窄或闭塞:长期小剂量ASA 和华法林治疗,应用钙离子通道阻滞剂减少心肌耗氧量,避免接触运动、静力锻炼和举重运动,是否限制非接触性娱乐活动,则由运动负荷试验和核素心肌灌注扫描或负荷UCG结果决定;随访UCG和ECG每6个月1 次,动态ECG和负荷试验每年1 次;根据CA 血管造影术结果决定是否进行导管介入或外科手术治疗,若负荷试验或临床症状提示心脏缺血需复查CA 血管造影术。有研究显示甲泼尼龙治疗IVIG耐药KD 有效,主张在ASA 抗凝同时应用糖皮质激素和IVIG治疗,建议对KD 并GCAA患儿予重点监测,使用ASA 加华法林治疗,而且血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体封闭治疗GCAA 病例有效。KD并水痘或流感时,停用ASA 以避免Reye′s 综合征发生。某些日本和美国学者提出建立评分系统,仅对存在CAL高危因素的KD 患儿应IVIG治疗,但该评分系统敏感性和特异性差,不能早期预测CAL 发生。此外,约10 % KD 对IVIG

治疗无效。

三、KD 的预防接种问题

KD 患儿的预防接种存在两个重要问题,其一, IVIG阻滞活的病毒疫苗复制及后天获得性免疫建立,因此预防接种至少延迟到应用IVIG后3 个月;其二,KD 恢复期儿童在接种活的或其他疫苗后的安全性问题。一些自身免疫性疾病包括系统性血管炎,在应用活的或死的疫苗后病情可能会突然恶化,因此KD 后全部预防接种推迟至少3 个月。AHA 建议非肠道的活病毒疫苗预防接种(麻疹、腮腺炎和风疹) 应在IVIG后延迟至少5 个月,因为被动免疫抗体可能干扰免疫制剂免疫功能。但麻疹爆发期间,对于以前没有进行被动免疫的儿童,应早期谨慎应用麻疹疫苗,并且以后应复种疫苗。儿童时期不应中断其他预防接种,为减少长期应用ASA 患儿Reye′s 综合征发生,建议接种流感疫苗。