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【摘要】目的 探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)发病的遗传模式和特征。方法 对143例OSAHS先证家系和130例对照家系OSAHS患病情况进行研究。应用Li-Mantel-Gart法、Falconer回归法及SAGE-REGTL软件对OSAHS患者进行分离比、遗传度计算及复合分离分析。结果 OSAHS的分离比为0.168,95%可信区间为0.127~0.209。先证者Ⅰ、Ⅱ级亲属OSAHS的患病率分别是9.819%和4.845%,两者比较差异有统计学意义(χ2=16.723,P<0.01),二者分别与对照组Ⅰ、Ⅱ级亲属相应患病率2.443%和2.480%比较,差异有显著性意义,χ2分别是26.109和11.131,P均<0.01。OSAHS先证者Ⅰ、Ⅱ级亲属遗传度分别为56.138%和25.007%,两者的加权遗传度为37.469%。复合分离分析显示孟德尔显性、隐性、加性和主基因模型假设均被接受(P>0.05),环境和无传递模型被拒绝(P<0.05);以AIC值判断,显性模型拟合程度最好。结论 遗传因素在OSAHS发病中占有重要作用。OSAHS符合多基因遗传模式,存在主基因效应。
0> 【关键词】睡眠;遗传模式;多基因遗传;遗传流行病学
Genetic Epidemiologic Study for Obstructive Sleep apnea-hypopnea Syndrome
[Abstract] Objective To detect the genetic pattern and trait in the development of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS). Methods Genetic-epidemiologic survey of families of 143 patients with OSAHS, who were confirmed as probands. Questionnaire-type interviews were conducted with the first-degree and second-degree relatives of these probands. The segregation ratio estimation, heritability calculation and complex segregation analysis was performed with Li-Mantel-Gart method, Falconer regression method and SAGE-REGTL program. Results The segregation ratio was 0.168 (95% CI 0.127--0.209). The prevelence rate of first-degree and second-degree relatives in cases were 9.819% and 4.845% respectively, which were significantly different(χ2=16.723,P<0.01) and were higher than that noticed 2.443% and 2.480% in controls (χ2=26.109 and 11.131, two P< 0.01). The heritability of the first-degree and second-degree relatives of OSAHS probands was 56.138%and 25.007% respectively, and the weighing heritability was 37.469%. The results of model including the Mendelian dominant recessive complex segregation analysis suggested that major gene and additive hypotheses were not rejected (P>0.05). The environmental model and no transmission model were rejected at a 0.05 significance level. According to AIC, Mendelian dominant inheritance was the best-fitted hypothesis. Conclusion Genectic factors played an important role in the development of OSAHS, and the genetic model of OSAHS could serve as multifactorial inheritance with major gene trait.
[Key words] Sleep; Hereditary pattern; Multifactorial inheritance; Genetic Epidemiology
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的病因包括遗传和环境诱导颅面形态,脂肪组织的沉积程度、上呼吸道异常以及对嗜睡的不同易感性等,所有这些可能的共同病因在遗传学上的关注[1]。父母打鼾是子女打鼾的危险因素, 即打鼾可能和遗传有关[2]。OSAHS是一种由遗传因素和环境因素共同作用的复杂性状疾病,许多研究表明OSAHS有家族性,具有明显的家族聚集性[3,4,5,6]。目前对其遗传方式至今尚未明确,其发生受遗传因素的影响有多大,目前还没有一个量化的指标衡量。本研究拟从家系入手,探讨该病的遗传方式和特性。
资料与方法
一、研究对象与资料收集
把2005年9月至2008年9月住院的OSAHS患者确定为先证者。在初诊和复诊时对先证者及其亲属进行OSAHS家系资料采集,经患者知情同意后,采用Calgary睡眠呼吸暂停疾病特异性生活质量调查表[7]、Epworth嗜睡评分表(Epworth sleepiness scale,ESS)[8]调查表的形式,在问卷调查的基础上给打鼾者进行睡眠初筛检测和多导睡眠图检测(PSG)以确证OSAHS患者。记录先证者的临床资料及家系资料。其中家族史资料至少需经先证者的一位Ⅰ级亲属确认以减少回顾偏倚。所有调查表均经详细审查,发现矛盾或漏填时,进行电话回访确认,剔除不能确认的调查表,共得填写完整符合要求资料齐全的143例OSAHS先证者及其家系资料。143例先证者中男105例,女38例,年龄5~74岁,平均年龄43岁,143例先证者的Ⅰ级亲属662人,Ⅱ级亲属人1548人。以来院体检的健康人130例作对照组,要求与先证者各级亲属年龄和性别经比较差异无显著性(P>0.05),其中男88例,女22例,年龄5~74岁,平均年龄43岁;共收集了这130例对照患者家系资料,其中Ⅰ级亲属614人,Ⅱ级亲属1492人。如果同一家系中有多个OSAHS患者,把最先发现的患者定为先证者,从而确定核心家系。
二、分离比(Li-Mantel-Gart法)计算[7]
分离率P=(R-J)/(T-J),分离比方差S2p=(R-J)(T-R)/(T-J)3;分离比标准误Sp= ;分离比95%可信区间CI=P±1.96Sp。其中T为同胞总人数,R为同胞中患OSAHS的总人数,J为同胞中只有1例患OSAHS的家庭数(为单一患儿的总数)。
三、遗传度(Falconer法)计算[9]
遗传度h2=b/r,pc=1-qc,回归系数b=Pc(Xc-Xr)/ac,h2=b/r,Vb=(pc/ac)2×[(1-qr)/ar2×A],Sh2=Vb1/2/r,其中q为患病率,h2为遗传度,b为亲属易患性对先证者易患性的回归系数,Vb为回归系数b的方差,r为亲缘系数,Ⅰ级亲属为1/2,Ⅱ级亲属r为1/4,下标c表示为对照组,下标r表示为先证者亲属,X为阈值跟平均的正态偏差,a是患者跟群体的平均偏差,均可依据相应q值查表[10]得出。
四、遗传度的显著性测验和加权平均值[9]
h2加权平均值=(h12/S12+ h22/S22+ h32/S32+…+hn2/Sn2)/(1/S12+1/S22+1/S32+…+1/Sn2), h2标准误的加权平均值=1/(1/S12+1/S22+1/S32+…+1/Sn2)1/2,其中h12、h22、h32、…、hn2分别为各级亲属中估计的遗传度,S1、S2、S3、…、Sn为相应的各种遗传度的标准误。遗传度的显著性检验应用的公式:t=h2/Sh2,查t值表得出P 值。
五、用阈值模型理论推算公式计算OSAHS的患病率预期值并与观察值进行比较[9]
阈值模型理论推算公式:Xr=Xg-rh2ag,其中X为阈值与平均值的正态离差,a为患者与群体平均值的平均离差,h2为遗传度,r为亲缘系数,下标g指一般群体,在这里为对照组,下标r指患者亲属,这里为OSAHS先证者亲属计算出Xr后,查表[10]得到预期值(%)。
六、复合分离分析
用遗传流行病学统计分析(SAGE 5.3.1) 软件包中REGTL程序进行遗传模式的复合分离分析,建立回归模型。在所探索的遗传模式中,一般模式不限定参数,其它各种模式则通过限定特定的参数值来实现并获得最大似然值(L)。遗传模式通过似然比检验LRT= -2 (lnL一般模式-lnL特殊模式)获得χ2值,自由度为特殊模式与一般模式的参数个数之差。当P<0.05时,拒绝该模式; 当P>0.05时,接受该模式,即认为其可能是疾病的遗传模式。
七、统计学分析
将病例与对照的所有流行病学资料输入数据库;应用Falconer回归法、SPSS14.0软件及SAGE-REGTL软件对资料进行处理。统计学过程包括t检验、χ2检验、方差分析和秩和检验等,检验水准a= 0.05。
结 果
一、OSAHS分离比的估算
在143例OSAHS患者先证者家庭中,仅有1例OSAHS患者的家庭为117个(J),同胞(包括先证者)总数为423人(T),其中OSAHS患者(包括先证者)为170人(R)。由此估算OSAHS的粗分离比为0.168,分离比方差为4.417×10-4,标准误为0.021,95%可信限为0.127~0.209。OSAHS的此分离比与常染色体显性遗传病的分离比1/2和隐性遗传病的分离比1/4比较,经χ2检验后,差异均有显著性,χ2分别是12.364和13.321,P均<0.05,提示本病不符合单基因遗传模式,由此可见,OSAHS病遗传属于多基因遗传。
二、OSAHS的遗传度
先证者组Ⅰ、Ⅱ级亲属OSAHS患病率均比对照组高,差异有统计学意义,χ2分别是26.109和11.131,P均<0.01。先证者Ⅰ、Ⅱ级亲属的OSAH患病率比较χ2=16.723,P<0.01。用Falconer阈值模式估计OSAHS患者Ⅰ、Ⅱ级亲属中的遗传度分别为56.138±5.548%和25.077±4.522%,两者比较差异有统计学意义(χ2=8.548,P<0.01),Ⅰ、Ⅱ级亲属的加权遗传度为37.469±2.831%,见表1;Ⅰ级亲属、Ⅱ级亲属OSAHS的患病率观察值与计算得出的预期值比较差异没有显著意义, χ2分别是0.043和0.041,P分别是0.837和0.840,均大于0.05,均大于0.05,说明观察值和预期值比较吻合,见表2.;先证者Ⅰ级亲属按一些影响因素如性别、女性绝经前后、是否肥胖和年龄等分层后其相应的遗传度计算,见表3.。
表1 对照组、先证者组各级亲属OSAHS患病率(%)比较和Falconer阈值模式估计OSAHS的遗传度
各级亲属 |
n |
A |
q(%) |
χ |
a |
b |
Vb(×104) |
h2±Sh2 (%) |
t |
P |
Ⅰ级亲属 对照家系c 先证家系r Ⅱ级亲属 对照家系 先证家系 Ⅰ、Ⅱ级亲属加权平均值 |
614 662 1492 1548 |
15 65 37 75 |
2.443 9.819 2.480 4.845 |
1.970 1.289 1.962 1.661 |
2.347 1.765 2.341 2.076 |
0.281 0.125 |
7.695 5.108 |
56.138±5.548 25.077±4.522 37.469±2.831 |
10.119 5.529 13.235 |
<0.05 <0.05 <0.05 |
表2 用阈值模型理论推算公式分别计算OSAHS的患病率预期值并与观察值进行比较
先证者各级亲属 |
观察值(%) |
预期值(%) |
P值 |
Ⅰ级亲属 Ⅱ级亲属 |
9.819 4.845 |
9.50 4.62 |
>0.05 >0.05 |
表3.先证者Ⅰ级亲属662例按性别、绝经前后、是否肥胖、年龄等因素分层后其相应的遗传度估计
分层因素 |
n |
A |
q(%) |
χ* |
a* |
b |
Vb(×104) |
h2±Sh2 (%) |
t |
男性组 先证家系 对照家系 女性组 先证家系 对照家系 绝经前 先证家系 对照家系 绝经后 先证家系 对照家系 16岁以下 先证家系 对照家系 16岁-35岁 先证家系 对照家系 35岁-60岁 先证家系 对照家系 60岁以上 先证家系 对照家系 肥胖者 先证家系 对照家系 非肥胖者 先证家系 对照家系 |
349 315 313 299 188 203 125 96 138 115 153 162 276 259 95 78 149 124 513 490 |
45 10 20 5 10 2 10 3 10 3 13 2 28 6 14 4 40 10 25 5 |
12.894 3.175 6.390 1.672 5.319 0.985 8.000 3.125 7.246 2.607 8.497 1.235 10.145 2.317 14.737 5.128 26.846 8.065 4.873 1.020 |
1.131 1.852 1.522 2.127 1.627 2.332 1.405 1.859 1.461 1.943 1.372 2.246 1.273 1.993 1.048 1.633 0.623 1.401 1.655 2.319 |
1.631 2.245 1.904 2.486 2.047 2.670 1.858 2.249 1.906 2.323 1.863 2.592 1.748 2.367 1.564 2.062 1.238 1.855 2.071 2.658 |
0.311 0.239 0.261 0.195 0.202 0.333 0.297 0.270 0.386 0.247 |
13.535 20.198 31.075 49.447 44.879 29.446 17.887 52.706 29.313 12.302 |
62.192±7.358 47.859±8.493 52.289±11.148 39.061±14.064 40.416±13.399 66.605±10.854 59.427±8.460 54.153±14.520 77.121±10.828 49.453±7.015 |
8.452 5.635 4.690 2.777 3.016 6.136 7.025 3.729 7.122 7.050 |
注:*均为可查Falconer表[8]获得相应的值;n为相应组别先证者Ⅰ级亲属人数,A为各组OSAHS患者数; 先证者Ⅰ级亲属男女患病率比较,χ2=6.501,P=0.011; 对照组Ⅰ级亲属男女患病率比较,χ2=1.384,P=0.239;先证者Ⅰ级亲属男女遗传度比较χ2=1.152,P=0.283;女性先证者Ⅰ级亲属绝经和未绝经患病率比较χ2=0.790,P=0.374; 对照组Ⅰ级亲属绝经和未绝经患病率比较χ2=1.742,P=0.187; 先证者Ⅰ级亲属绝经和未绝经遗传度比较χ2=1.279,P=0.258;先证者Ⅰ级亲属非肥胖和肥胖组患病率比较χ2=46.868,P=0.000;对照组Ⅰ级亲属非肥胖和肥胖组患病率比较χ2=18.861,P=0.000;先证者Ⅰ级亲属非肥胖和肥胖组遗传度比较χ2=3.846,P=0.049。16岁下人群遗传度均小于其他三个年龄组人群,χ2分别是42.852、24.810和14.137,P均小于0.01.
三、OSAHS遗传模式的复合分离分析
所检测的遗传模式中包括孟德尔遗传模式(显性遗传和隐性遗传)、环境模式、无主控基因模式及多基因累加模式。根据REGTL程序模块计算的结果,并参考LRT检验及AIC值(表4), 孟德尔遗传模型假设,显示加性、显性及隐性模型假设均被接受,OSAHS符合多基因累加遗传模式(P>0.05)。在这种遗传模式下,一组非等位基因共同影响同一个性状表型,每一等位基因只产生一较小的作用,同时可以增强其他等位基因对表型的影响效应,它们通过数量累加而非显性或隐性的方式来传递遗传信息,表型的变异受到遗传变异和环境变异的共同影响。据此认为OSAHS发生于携带有多个易感基因同时又受到有害环境因素激发的个体中。
表4 OSAHS遗传模式的复合分离分析
项目 |
非孟德尔遗传模式 一般模型 无传递模型 环境模型 |
孟德尔遗传模式 显性模型 隐性模型 加性模型 主基因模型 | |||||
-2InL AIC χ2 df P |
563.161 874 564.162 874
- - |
587.463 789 589.443 789 14.621 189 4 7 < 0.05 |
572.304 078 579.345 078 24.749 809 4 3 < 0.05 |
558.974 936 563.784 936 7.671 569 28 5 > 0.05 |
573.078 893 587.129 893 6.628 566 42 5 > 0.05 |
572.977 632 581.967 632 4.603 668 06 5 > 0.05 |
570.294 342 582.314 342 6.092 387 7 4 > 0.05 |
InL:最大似然率的自然对数;AIC: Akaike信息标准;df:自由度; N:对于环境模式,没有基因型的传递
讨 论
遗传率或遗传度是指性状形成或疾病发生过程中,决定易患性的双重因素遗传基础和环境因素中,遗传基础所起作用的大小。遗传率越高,说明遗传因素在该病发病中所起的作用越大;相反,遗传率越低,说明遗传因素在该病发病中所起的作用越小。早在上世纪七十年来代,Strohl等提出阻塞性睡眠呼吸暂停发病在许多家族成员中存在聚集现象[11]。此后,几个家族聚集性研究证明了这样类似的结论[12]。根据Redline和Guilleminault等研究,显示OSAHS患者的亲属患OSAHS的机会为21~84%,而对照组则为10~12%[13, 14]。本研究显示,OSAHS患者Ⅰ级亲属的遗传度为56.138%和25.077%,两级亲属的加权遗传度为37.469%,可以认为,在Ⅰ级亲属的致病因素中有56.138%与遗传因素有关,其他与环境因素有关。随着亲属级别降低,遗传的影响下降。在相同致病因素作用下的人群,只有少数人发生OSAHS,可见人群对致病因子的反应存在个体差异。56.138%与遗传因素有关的致病因素中可能包括患者颅面形态学、上呼吸道软组织结构和骨性结构方面的遗传。国外学者研究表明:研究显示颅面形态学、咽侧壁、舌及其全部软组织的体积等均也存在家族聚集现象或遗传倾向[15,16]
本研究结果表明,患者Ⅰ级亲属患病率高于Ⅱ级亲属患病率,Ⅱ级亲属患病率高于人群患病率,充分说明了OSAHS的家族聚集性。结合上述与先证者亲缘关系越近发病率越高的事实,认为OSAHS的遗传模式符合多基因遗传特点;依据Falconer法估计OSHAS加权遗传度为37.469±2.831%,这与Redline S关于遗传因素占人类OSAHS发病因素的40%的结论相近[17]。先证者Ⅰ级亲属的OSAHS患病率明显高于其Ⅱ级亲属。这显示,随亲属级别的降低,患者亲属OSAHS发病风险下降明显;另外,研究结果表明OSAHS的分离比与单基因遗传病的分离比相比较,差异有统计学意义,均小于其显性遗传病和隐性遗传病的分离比;另外,由表2结果中先证者各级亲属的OSAHS患病率的预期值和观察值的比较可以看出,二者差异没有显著性,这说明二者比较吻合。上述是用遗传数理统计学方法证明了OSAHS符合多基因遗传模式。因此,OSAHS符合多基因疾病的特点[18],证实遗传因素在该病发病中起到重要作用,但因遗传度未超过50%,所以环境因素在发病中也占有相当重要的地位。
本研究显示,在16岁以上的人群,随着年龄的增加患者的遗传度逐渐降低,说明患者受遗传因素影响而发病概率逐渐下降,受到环境因素的影响增加,如上述的一些危险因素影响。随着年龄的增加,患者遗传因素在所有发病因素所占的比重逐步下降,也就是说,随着年龄增加,环境因素对OSAHS发病的影响程度增加。绝经后女性的遗传度明显低于未绝经妇女,说明年龄增加和雌激素水平的等下降环境因素影响有利于OSAHS的发生,可在男性OSAHS患者的遗传度低于女性,说明男性患者比女性更易受环境因素的影响而产生OSAHS,比如男性吸烟、饮酒,等有助于OSAHS发生的因素远比女性多,那么这些环境因素增多,相对来说,遗传因素在OSAHS中的诸多发病因素中所占比重就偏低。本研究显示在16岁以下人群的OSAHS患者Ⅰ级亲属遗传度为40.416%,远低于其他年龄组,按理随着年龄的增加OSAHS患者的遗传度逐步降低,出现这样的结果的原因可能有:大多数儿童患者的OSAHS的发生与其扁桃体和腺样体病理性肥大有关,许多患者被切除扁桃体和腺样体后OSAHS明显解除,而无需像成人患者那样还需处理上呼吸道其他软组织和(或)骨性结构,而这些上呼吸道其他软组织和(或)骨性结构的遗传在儿童患者可能还未显示出其在OSAHS发病中的作用。扁桃体和腺样体的病理性肥大大多数是受环境因素的影响,如上呼吸道感染以及变态反应等因素。故此在儿童患者,遗传因素在OSAHS发病中的作用还未充分显示出来,故其遗传度低于16岁以上人群,尽管如此,在青少年和儿童OSAHS患者的Ⅰ级亲属中,OSAHS的发生率明显增加,这说明遗传因素在OSAHS的发病因素中起作用,这与国外学者的类似研究结果相符[13]。国外学者研究显示,即使是控制肥胖以后,OSAHS有明显的遗传特征[16]。本研究显示,在非肥胖组中,非肥胖患者中有49.453%的发病因素是与遗传有关的。肥胖患者的遗传度明显高于非肥胖患者,即肥胖患者受遗传因素的影响要高于非肥胖者,而这些遗传因素中既有肥胖的遗传,还有着非肥胖因素的遗传。
利用SAGE软件复合分离分析研究提示,单纯的环境模型和无传递模型不能解释OSAHS发病中的家庭聚集性。孟德尔遗传模型的接受,提示其中有遗传因素的作用,OSAHS可能是以一定遗传模式由亲代向子代传递的。在接受主基因模型假设下,进一步分析孟德尔遗传模型假设,显示加性、显性及隐性模型假设均被接受,提示该病可能存在多主基因效应,即同时存在多个不同的主基因效应。在遗传模式分析中拒绝了非主基因模式,提示OSAHS的发生可能受主控基因的影响。最近,对OSAHS的全基因组扫描研究表明1号、2号、12号及19号染色体与AHI相关[17],这说明该病发病具有不同遗传背景。目前发现有些遗传病并不像单基因遗传病那样简单,而是由多对等位基因决定,但在多基因背景下并不排斥可能存在的主基因效应和环境因素的影响。复合分离分析结果所揭示的这种遗传异质性,对今后基因定位工作的开展具有重要意义。进一步区分各种遗传类型OSAHS家系,寻找相同类型的遗传方式较明确的家系,结合分子遗传学进行OSAHS基因定位克隆工作,只有这样才能逐步揭示OSAHS的遗传规律。
综合上述的分析,OSAHS是一种多因子遗传病,符合多基因遗传的特点,遗传因素综合表现为一种主基因效应、加性遗传模型,其致病等位基因的外显率低,支持在多基因基础有符合孟德尔遗传的主基因效应。
致 谢
感谢Paula Wedig S.A.G.E. Registration Case Western Reserve University Cleveland OH 44106-7281对遗传流行病学软件S.A.G.E.5.3.1的授权使用。
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【已正式发表于 广西医科大学学报 2011,28(1)67-70】
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发表于:2011-06-07