医生头像

孙国民   副主任医师

收藏本站

本站已经通过实名认证,所有内容由孙国民大夫本人发表

当前位置: 好大夫在线 > 孙国民大夫个人网站 > 文章列表 > 文章详情

医学科普

改变病情抗风湿药的选择和应用

发表时间:2009-08-06 05:20 发表者:孙国民 人已读

改变病情抗风湿药的选择和应用

甲氨蝶呤MTX

(1)历史背景

1940s:治疗肿瘤

1950s:治疗风湿性关节炎

 最有效的DMARDs

RA治疗首选

MTX的特点常州市第二人民医院风湿免疫科孙国民

生物利用度:70%,口服或肠道外给药

T1/2: 7-8hours

肝脏代谢:被醛氧化酶脱羧

肾脏排泄:

80% 以上的MTX 以原型从肾脏排泄

影响肾功能的因素会影响其清除

肾前性、肾性、有机酸、NSAIDs

 

 

MTX的药理学作用

叶酸类似物:

阻断DNA,RNA的合成

抑制二氢叶酸还原酶活性

使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭

l抑制蛋白质的合成

¡叶酸是氨基酸转化的辅助因子

抗炎作用

降低PGE2, COX-2, LT-B4

减少氧自由基生成

抑制中性粒细胞趋化

下调胶原基因的表达

间接抑制蛋白酶,降低蛋白酶/TIMP-1

 

免疫抑制作用

通过腺苷堆积诱导免疫抑制

抑制HLA表达

抑制淋巴细胞增殖

抑制中性粒细胞黏附、聚集,并下调其功能

抑制PBMC增殖

诱导活化T细胞凋亡

降低免疫球蛋白水平

抑制促炎症介质表达和功能:IL-1,6,TNFα

增加抗炎症因子的生成:IL-1Ra

 

适应症

滑膜炎首选:

类风湿关节炎

l单药中最有效:优于AZA,CsA ,SASP, 金

l剂量:7.5-20mg/w

l起效:4-12ws

l途径:口服、皮下或肌肉注射

联合leflunomide ,雷公藤,或生物制剂

银屑病关节炎

 

适应症

血清阴性脊柱关节病

强直性脊柱炎:7.5-15mg/w

赖特综合征:15-30mg/w

成人still’s 病

炎性肌病

15-30mg/w

l结缔组织病:缓解期或联合用药

 

 

MTX的不良反应

胃肠道反应:最常见

对策:减少剂量、补充叶酸、肠道外给药

肝脏毒性:

关注高危因素:酗酒、肝病史、肾功能不全、累及量>1500mg,肥胖伴糖尿病者;

对策:每4-8周查肝肾功

保肝 + 1/4量叶酸

停药:ALT >120,肝活检示中至重度纤维化或肝硬化

骨髓抑制:单系或全血抑制

对策:去除危险因素,补充与MTX等量叶酸

肺损伤:急性间质性肺炎 (?)

其他:乏力、关节痛、肌痛、厌食和脱发

 

lMTX与感染:长期与皮质激素合用

细菌、带状疱疹、CMV,奴卡菌、隐球菌和PCP

呼吸道、泌尿道和皮肤

MTX 与肿瘤

不增加肿瘤发生率

 霍奇金淋巴瘤

EBV 感染的RA 病人使用MTX 应谨慎

 

MTX和叶酸

补充叶酸防治MTX副作用

针对粘膜损伤、胃肠道反应和全血细胞减少

5mg/w ,给MTX 24 小时后服用

重度MTX 副作用时,用亚叶酸解救

 

环磷酰胺(CTX)

十七世纪被发现

1950s开始用于风湿性疾病治疗

最基本的治疗药物

CTX的细胞毒作用

周期非特异性烷化剂

阻断S 期,抑制G0 期

与DNA 交联导致细胞凋亡

CTX的特点

口服和静脉注射均易于吸收

肝脏代谢活化

主要由肾脏排泄

能通过胎盘,可分泌于乳汁中

影响CTX毒性的情况:

别嘌呤醇延长T1/2

肾功能不全影响其排泄

 透析可清除3/4 的CTX

       CTX的免疫抑制作用

抑制T和B细胞增殖,首先抑制B细胞

抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应

降低血清免疫球蛋白水平,减少抗体产生

其免疫抑制作用强而持久,抗炎作用弱

 

影响细胞和体液免疫的所有成分,对体液免疫的抑制强于细胞免疫,主要作用于B细胞

CTX的临床应用

系统性红斑狼疮

狼疮性肾炎:IV型

其他危及生命情况:脑病、严重血管炎、心脏损害、血栓性血小板减少、AA、肌炎、间质性肺炎、肺动脉

血管炎

ANCA相关性血管炎

TA, PNA, 坏死性血管炎,白塞病

血管炎合并的重要脏器受累

肺间质病变和肺动脉高压

其他:难治性RA,炎性肌病、成人still’s病、APS

CTX的不良反应

骨髓抑制

白细胞减少最常见,可有全血细胞减少

与用药剂量有关,用药3-7天出现,8-12天最低

B细胞恢复较快

对策:WBC维持在3.0-3.5X109/ul,注意动态变化

泌尿系毒性

出血性膀胱炎,膀胱纤维化,移行细胞癌

对策:用CTX的24小时内多饮水,早晨用药,睡前排空

输注美斯纳解救:1/5用量CTX,0,3,6,9h

生殖系统损害:常见

与用药疗程、总剂量和患者年龄有关

CTX的不良反应

消化系统:

发生率高,与剂量有关

多发生在用药后6-18小时

对策:用CTX后几小时使用止吐药

感染:

严重感染:PCP,带状疱疹、真菌、感染性关节炎和败血症

皮肤反应:脱发、色素沉着、皮疹

肿瘤:淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤

肺间质纤维化:?CTX、慢性感染、原发病

 

CTX的用法

口服:50mg/片

治疗量:100mg/d

维持量:50mg/d

静脉:0.2/支

1.0g/月X6Ms,1.0g/8周X12Ms, 1.0g/3月X18Ms

0.4g/周

0.6g/2周

硫唑嘌呤AZA

1960s  治疗风湿病

1981    FDA批准治疗RA

抗代谢药,细胞毒药物

作用于S期,抑制嘌呤代谢,影响DNA,RNA和蛋白质合成

 

AZA的特点

T1/2:3-4h

可透过胎盘

肝脏、红细胞内代谢为有活性的6-MP

6-MP 代谢相关酶

HGPRT :次黄嘌呤- 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

TPMT :巯基嘌呤甲基转移酶,0.3% 活性低

XO :黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇是XO 抑制剂

l经肾脏排泄:

 

免疫抑制

抑制淋巴母细胞

抑制细胞免疫和体液免疫反应

对T细胞抑制明显

抗炎作用

 减少单核细胞和中性粒细胞

降低IL-6 水平

AZA的临床应用

系统性红斑狼疮

轻中度SLE

狼疮性肾炎的维持期治疗

其他

类风湿关节炎:有效抑制病情进展;稍逊于MTX; 起效慢;激素可减量;联合用药不良反应多

皮肌炎/多肌炎

系统性血管炎:不能耐受CTX或其他烷化剂时

白塞病:对后房眼炎、视网膜血管炎、溃疡有效

干燥综合征:疗效不肯定

 

用法

AZA:50mg/片

常用治疗剂量:1.25-2.5mg/(kg.d)

最佳治疗效果:2.0-2.5mg/(kg.d)

最大量:150mg/d

维持量:50mg/d

注意事项

每2周查血象 X 2月,每一月查血象

WBC<3.0X109/L,停药

WBC:3.0-4.0X109/L,监测并减量

合并别嘌呤醇治疗时,剂量减至1/4-1/3

肾功不全者根据肌酐清除率减少用药剂量

 避免同时用ACEI 类药物

未见人类致畸报道

抗疟药

来源于秘鲁的金鸡纳树皮

十七世纪治疗发热

1894治疗风湿病

1940将人工合成药治疗类风湿关节炎

1959年发现可引起视网膜病

氯喹和羟氯喹

羟氯喹HCQ的特点

口服吸收迅速

T1/2=4h

分布的特殊性

组织 > 血浆,易沉积于带色素的虹膜和脉络膜

肝脏溶酶体内浓度高

单核细胞 > 嗜中性粒细胞

 

抗疟药的作用机制

基本作用

改变细胞的微环境以干扰细胞功能抑制酶活性

抗炎作用

 稳定溶酶体膜

抑制多形核细胞趋化性和吞噬细胞溶解

 降低炎症介质产生

 抑制结缔组织沉积、血小板凝集

 光保护作用

¡抑制IL-1 诱导的软骨素退化

免疫抑制作用

抑制自身抗体的产生

抑制人淋巴细胞增殖反应

抑制NK细胞活力

抑制淋巴细胞膜受体

抑制细胞因子产生:IL-1,6,TNFα,IFN

抑制免疫复合物形成

促淋巴细胞凋亡

抗感染作用

抑制细菌繁殖

保护组织细胞免受病毒感染

阻止病毒复制

诱导EB病毒早抗原的表达

 

抗疟药的临床应用

盘状红斑狼疮

4周起效,95%有效,停药复发,再治有效

系统性红斑狼疮

 治疗皮损显效

缓解关节炎

 轻度SLE :SCLE 有关节炎、发热、WBC 下降、轻度蛋白尿和LE 细胞阳性者疗效显著

 预防SLE 复发

其他:RA 联合用药或维持期治疗

抗疟药的不良反应

l眼病变:

视网膜病变:视野缺损、bull眼病变

角膜沉积:虹视现象

眼球调节反射障碍:视物模糊、聚焦慢

其他

胃肠道反应

 皮肤和头发受损

心律失常

 

HCQ的用法

0.1g/片

治疗剂量:0.2g,Bid;6.5mg/kg

维持剂量:0.1g,Bid

注意事项

预防视网膜病变

 控制HCQ 的日剂量

 眼科检查(眼底和视野)

 治疗半年以上

 累及量超过100g

 有眼部症状 

60 岁以上病人慎用

肾功不良者HCQ 适当减量

 

 

 

柳氮磺胺吡啶SASP,SSZ

5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺吡啶(SP)通过偶氮键结合而成

1940s治疗RA

溃疡性结肠炎首选

炎症性关节炎治疗

SASP的特点

被结肠细菌产生的偶氮还原酶裂解

5-ASA重要留在结肠,随粪便排出

SP主要从结肠吸收,从尿中排出

治疗炎性肠病:5-ASA

治疗RA:SP

 

 

抗菌作用

SASP抑制肠道菌群

肠道细菌感染可能与脊柱关节病有关

SASP治疗后针对肠道细菌的抗体下降

l抗炎作用

促腺苷释放抑制炎症细胞活性

抑制肥大细胞释放组胺

 抑制炎性介质

 活性氧代谢物、PEG 类、血小板血栓素

 

免疫抑制作用

抑制NF-κB发挥免疫抑制作用

对多种炎症细胞的作用

中性粒细胞(Neut)

抑制Neut的趋化;抑制髓过氧化物酶活性,减少氧自由基生成;促进Neut凋亡

肥大细胞

抑制合成和释放TNFα

淋巴细胞

减少活化淋巴细胞;抑制B细胞,降低IgM和RF

滑膜细胞

抑制RA滑膜细胞增殖;抑制产生促炎症细胞因子和降解酶

 

 

SASP的临床应用

脊柱关节病

强直性脊柱炎AS

显著改善AS 的外周关节炎表现

对病程短的早期AS 效果明显

反应性关节炎

有效

病程6 个月以上

 银屑病关节炎

 有效,4-8 周起效

副作用少

 

 

类风湿关节炎

疗效:MTX > SASP > HCQ

4周起效

耐受性: MTX > SASP > 金制剂、青霉胺

儿童慢性特发性关节炎

儿童AS首选

慢性前葡萄膜炎有效

溃疡性结肠炎

轻中型有效

预防复发

 

 

SASP的不良反应

可预见的,与剂量有关

一般症状:乏力、头痛

消化系统:恶心、呕吐、厌食、消化不良腹痛

血液系统:溶血性贫血、高铁血红蛋白血症

生殖系统:男性不育

不可预见的,与变态反应有关

皮疹,严重如剥脱性皮炎中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征

肝损

血液系统:再生障碍性贫血、自身免疫性溶血

多在用药后最初几周出现

SASP的用法

初始剂量:每天0.5g,分2次服

每周递增0.5g

治疗剂量:每天2.0-3.0g,分2-3次服用

最低剂量:每天1.5g

起效:4-8周

判断无效:4个月

来氟米特LEF

1970s合成的杀虫剂

1998 FDA批准治疗RA

口服吸收后在肠壁和肝脏转化为活性形式

双通道排泄(尿液、胆汁)

T1/2=7.8天

4-8周起效

LEF的作用机制

抑制嘧啶的从头合成途径

抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性

靶细胞:活化的淋巴细胞

抑制酪氨酸激酶的活性

 阻断细胞信号传导过程

 同时抑制T 和B 细胞的激活和增殖

 

抑制NF-κB的活化

NF-κB调控促炎症介质

促炎症介质在滑膜炎和狼疮肾炎中起重要作用

 抑制B 细胞增殖和抗体产生

 敏感性:B 细胞 > T细胞

对体内存在大量自身抗体的CTD有效

 抑制细胞黏附分子表达

阻止炎症细胞的附壁和向毛细血管外的游走

LEF的临床应用

类风湿关节炎

疗效与MTX相似

与MTX联合有协同作用

 系统性红斑狼疮

狼疮性肾炎

银屑病

关节炎和CRP 明显改善

 韦格纳肉芽肿

 缓解期治疗

EF的不良反应

肝损:ALT升高

血液系统:WBC下降

其他:腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、高血压

致畸:妊娠妇女禁用

 

 

LEF的用法

100mg/d X 3d → 20mg/d

RA 治疗:10-20mg/d

LN 治疗: 20-40mg/d

 

 

ALT升高的处理

正常值的2倍以内:观察

正常值的2-3倍:减半量服用,继观

若仍80-120U/L:停止治疗

正常值的3倍:停止治疗

 

 

WBC下降的处理

3.0-4.0X109/L:观察

2.0-3.0X109/L:减半量观察

若仍2.0-3.0X109/L:停药

 2.0X109/L :停药

 

环孢素A -- CsA

1950s 从真菌中提取

1979  治疗RA有效

大部分在肝脏代谢

主要通过胆汁和粪便排泄

T1/2=10-27h

 

影响CsA代谢的药物

增加血药浓度

酮康唑、大环内酯类、钙通道拮抗剂

降低血药浓度

利福平、巴比妥、苯妥英钠、复方新诺明

 

 

免疫抑制作用

主要作用在免疫反应的诱导期-抗原识别和克隆增殖阶段

选择性抑制细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫

主要抑制T细胞,影响IL-2的激活和释放

CsA的临床应用

类风湿关节炎

有减缓骨质破坏的作用

与MTX联合治疗

 系统性红斑狼疮

 合并狼疮性肾炎时

降低抗体和尿蛋白,减少激素用量

 

 

白塞眼病:急性期

血液系统受累的免疫病

自身免疫性溶血性贫血和血小板减少

 

   CsA的突出优点:骨髓抑制小

CsA的不良反应

肾毒性:突出

 可逆性肾损:剂量依赖

 影响肾小球滤过率,降低肾血流量

 不可逆性肾损:长期大剂量

肾小管萎缩、纤维化及微动脉损伤

 治疗前肾小球滤过功能下降者:Scr>90umol/L,Ccr<70ml/min

 

肝损

淤胆型肝炎

 高血压

 继发性肾小管损害导致水钠潴留

 间接收缩血管

 感染

 机会性感染

其他

 齿龈增生、多毛、震颤、头痛、胃肠道反应

CsA的用法

起效快:1-2周,可作为桥梁

治疗剂量: 2.5-3.5mg/(kg.d),每天分2次服

最大治疗量: 5.0mg/(kg.d)

维持量: 2.0-3.0mg/(kg.d),

检测血药浓度:50-300ng/ml

停药指征:

血压升高,肾功能下降;6个月无效

 

 

CsA的禁忌证

有肿瘤史,特别是血液系统和皮肤肿瘤

难以控制的高血压

肾功能不全

肝功能检查高于上限2倍以上

严重心肺功能不全

慎用CsA

年龄65岁以上

高血压控制尚可

免疫缺陷

肥胖

合并使用:1.影响CsA代谢的药物

                 2.肾毒性药物

CsA+CTX

癌前病变

急性感染需暂停

妊娠和哺乳:可透过胎盘;分泌于乳汁

                   

 

检测CsA的副作用

用药前应查

血压,血肌酐,肾小球率过滤

胆红素、肝酶、血钾、尿蛋白

检测血药浓度

末次服药12 小时后采集

 取血两次,间隔12 小时

 血药浓度:50-300ng/ml

 

霉酚酸酯MMF

1896年从青霉菌分离

1995年FDA批准防治肾移植后的排异反应

1990s后期用于治疗肾脏疾病和自身免疫病

MMF口服后迅速转化为具有活性的霉酚酸MPA, 生物利用度94%

MPA主要在肝脏代谢,从肾脏排泄

 

 

 

MMF的作用机制

通过阻断嘌呤核苷酸的经典合成途径,

选择性抑制活化的T和B细胞增殖,作用于晚期反应

直接抑制B细胞增殖,抑制抗体

阻断细胞表面黏附分子合成

抑制非特异性免疫反应

MMF的临床应用

狼疮性肾炎

 控制SLE 活动

 抑制自身抗体的产生

逆转升高的血肌酐,减少尿蛋白、红细胞

改善肾脏病理

减低糖皮质激素的剂量

 常用于传统免疫抑制方案无效者

 

其他

类风湿关节炎的联合治疗

 系统性血管炎的缓解期治疗

¡硬皮病和炎性肌病传统的治疗方法无效时

MMF的特点

优点

很少肝毒性和肾毒性

很少骨髓抑制

缺点

感染:病毒、结核、真菌、PCP 、细菌,

 动物实验有致畸,从乳汁中分泌

MMF的用法

胶囊250mg,片剂500mg

治疗剂量: 1.0-2.0g/d

最大剂量:3.0g/d

 

雷公藤多甙

细胞毒药物

30-60mg/d,分3次饭后服

临床应用:

老年RA

狼疮肾炎

肺间质病变

系统性血管炎

 

 

 

副作用:

 性腺抑制:男性不育,女性闭经

GI 症状

 骨髓抑制

 可逆性肝酶升高,血肌酐清除率下降

皮疹、口腔溃疡

作者 北京协和医院风湿免疫科尤欣

本人有幸参加北京协和医院风湿免疫科的学习班,听了尤欣医生的以上讲课觉得很值得学习,使我们基层风湿病医生有了方向感,但是不是所有的医生都能知道,今天我把这课件拿出来和大家共同学习,对我们将来指导用药很有帮助,望北京协和尤欣医生海量,帮助了我们,也就帮助了患者,对你的辛勤劳动表示感谢!

 

问医生

与医生电话交流 开始

网上免费问医生开始

发表于:2009-05-06 23:04

发表评论

孙国民大夫的信息

  • 感谢信: 0 感谢信 礼物: 0 礼物
  • 贡献值: 0

孙国民大夫电话咨询

孙国民大夫已经开通电话咨询服务
直接与大夫本人通话,方便!快捷!

网上咨询孙国民大夫

孙国民的咨询范围: 类风湿性关节炎,强直性脊柱炎,痛风,干燥综合征,红斑狼疮,中西医结合诊治类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风、系统性红斑狼疮、干燥综合症、白塞氏病、多肌炎、皮肌炎等免疫性疾病。 更多>>

咨询孙国民大夫