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“以人为本” 建立中医药实体瘤疗效评价标准

发表者:田建辉 人已读

【摘要】从“以人为本”的角度探讨中医药实体瘤疗效评价标准的建立方法。根据肿瘤治疗理念的变化和中医药治疗肿瘤的疗效特点,结合国内外有关肿瘤药物评审标准的变化情况,认为中医药治疗恶性肿瘤的疗效评价标准应以体现病情稳定的无病生存期、无进展生存期为首要评价指标,并引入国际通用的生存质量、实体瘤肿瘤负荷变化等指标,证侯是否应该作为疗效评价部分值得商榷。上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科田建辉

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81173224);上海市科学技术委员会资助项目(11ZR1437000)

 

 
 

 

最新的流行病学资料显示,恶性肿瘤是发达国家的第一位和发展中国家的第二位的致死原因,并且发病率在持续上升[1]。自20世纪80年代以来,常见的恶性肿瘤如肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌患者的长期生存率并无明显提高,亟待开发新疗法以提高疗效[2]

中医药在肿瘤的综合治疗中占有重要地位[3]。我国中晚期恶性肿瘤患者采用中医药疗法的比例很高,其中乳腺癌患者高达86.4%[4],国际上也开始对中医药治疗恶性肿瘤的价值进

行探讨。但是,如何建立中医药恶性肿瘤的疗效评价标准一直存在争议,已经成为影响中医药治疗恶性肿瘤临床规范化、标准化和国际化的障碍[5]。本文试图结合现代肿瘤学的研究进展,根据中医药学的学科特点,从“以人为本”角度,探讨建立中医药实体瘤疗效评价标准需要关注的问题。

1恶性肿瘤治疗的新趋势

1.1微环境和内环境在肿瘤发病中的作用日益得到重视  长期以来,对恶性肿瘤的研究过度集中于肿瘤细胞本身,“肿瘤细胞中心论”在临床治疗中也占据了主导地位。该理论强调肿瘤细胞自身的生长代谢失调,治疗时主张尽可能地杀灭肿瘤细胞,从而促进了恶性肿瘤诊疗方案的不断优化,形成了手术、放疗、化疗为主的综合治疗方案,提高了恶性肿瘤的疗效[6]。但从20世纪80年代至今,常见的实体瘤的疗效始终徘徊不前,例如晚期肺癌患者化疗有效率仅为20%~30%,患者中位生存期10~12个月,以铂类药物为主的化疗疗效已经到达平台期[7]

近年来,肿瘤学者开始认识到肿瘤细胞赖以生存的微环境和内环境在肿瘤发病中的重要作用,研究发现,微环境的慢性炎性环境及免疫抑制可促进肿瘤细胞多种恶性表型的形成[8]。基于微环境为靶点的血管生成抑制剂已成功应用到多种实体瘤的治疗,并有效地延长了患者的生存时间,从而证实微环境为干预肿瘤的有效靶点。目前,以肿瘤微环境为靶点的药物研究逐渐增多[9]

1.2肿瘤治疗理念呈现从“肿瘤细胞杀伤”向“肿瘤细胞调节”转变  随着肿瘤细胞生长增殖的分子机制逐渐得以阐明,基于此的各种靶向药物开始大量研发并逐渐上市。该类药物不仅能杀灭肿瘤细胞,而且能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化而治愈肿瘤,或通过抑制癌基因信号、延缓肿瘤发展而使患者带瘤生存,并有望将恶性肿瘤转化为类似糖尿病高血压的慢性病。此类靶向药物以稳定细胞或调节细胞为主要作用机制,具有不良反应小、患者依从性好的特点,其疗效也表现出和中医药类似的特点,如瘤体稳定、患者生存期延长及生活质量提高等。由于与细胞毒类药物的作用机制有较大不同,所以以往的用于评价细胞毒性药物疗效的方法已经不能合理地评价靶向治疗药物的疗效[10]

2肿瘤疗效评价标准的发展现状

目前,肿瘤微环境已经成为肿瘤药物研发的重要靶点,如机体免疫系统状态等的内环境在肿瘤发展中的作用逐渐得以认识,所以传统的以肿瘤负荷变化为主要指标的疗效评价标准已不适合对此类药物进行评价。另外,由于靶向药物和传统药物在作用机制和毒性反应方面存在差异,所以,有关的传统疗效评价标准也需改进。事实上,相关药物研究专家建议细胞毒类药物的评价方法不适用于靶向药物,应该以体现疾病稳定的无进展期作为评价的主要指标[11]

随着肿瘤生物学研究的进展,学术界对于肿瘤的治疗理念也从以往单纯追求肿瘤的缩小向患者生存期的延长及生存质量的提高方面转变,而对于抗肿瘤药物临床疗效评价的终点指标较之以往也出现了较大的变化。常用的指标有生存期、客观有效率和生存质量。①生存期:包括总生存期(Overall survival,OS)、无病生存期(Disease-free survival,DFS)、无疾病进展生存期,(Progresion-free survival,PFS)、疾病进展时间(Time to Progression,TTP)[12];②生存质量:包括病情减轻或症状控制等有关的受益指标,例如疼痛减轻或止痛药用量减少客观有效率(Objective response rate,ORR)包括完全缓解(Complete Response,CR)、部分缓解(Partial Response,PR)等。总生存期是公认的反应患者对治疗临床受益的终点指标。反映疾病稳定的DFS、PFS、TTP以及ORR和生存质量均被认为OS的替代指标。

以下试从美国食品药物管理局(FDA)抗肿瘤新药审评标准的动态变化情况[13],分析抗肿瘤药物疗效评价标准的新趋势。

2.1总生存期仍为判断疗效的金标准 

在20纪80年代早期,肿瘤临床深受“肿瘤细胞中心论”的影响,传统三大治疗手段均以尽可能减小肿瘤负荷为目标,所以对于疗效的主要评价指标是客观有效率的变化。长期以来,美国食品药物管理局将客观有效率作为批准肿瘤新药的惟一依据。20世纪80年代中期以后,开始认识到肿局部缓解和远期生存的关系并不明确,遂于1991年将“无病生存期”作为新的替代指标纳入评审标准。

1990年1月至2002年12月的13年间,在美国食品药物管理局审评通过的71种药物中,只有38种是以肿瘤缓解率为依据,而其他指标均为提示能够使患者获益的替代指标[14],其中“疾病进展时间”被认为是患者远期生存获益的指标。2005年7月1日至2007年12月31日,美国食品药物管理局通过常规评审程序的药物共44种,其中只有10种采用了“客观缓解率”,其余34种采用总生存期或者“无病生存期”、“疾病进展时间”等替代指标;在9种通过快速评审程序的药物中,1种采用“疾病进展时间”,6种采用“客观缓解率”,其他药物则采用了综合指标[15]

从上面列举的数据中不难看出,多数通过审评的药物是采用“总生存期”及其替代指标。总生存期的延长是金标准,但75%的药物申请得以获批依据的是替代指标[16]

目前多数临床研究采用的指标和新药评价基本符合。Saad ED等研究发现,在58个大样本的进展期乳腺癌的临床研究中,有68%采用了“无进展生存期”等终点指标[17]

2.3生存质量在肿瘤疗效评价中的地位和存在的问题  生存质量能够全面反映人体的健康状况,代表了疗效评价的新方向,欧美地区也有相关成熟的量表评价工具,并在肿瘤临床研究中得以广泛应用[18]

值得注意的是,由于种种原因,美国和欧洲的药物管理机构并未将生存质量作为新药疗效评价的首要指标。分析其主要原因可能有以下几点:①生存质量的指标是建立在患者自己主观评价的基础上,必须有严格设计的临床研究才能消除偏倚;②生存质量的结果往往和其他评价指标并不一致;③生存质量结果的多维性增加了对研究结果解释的难度和复杂性。

3 中医药的学科特点和治疗实体瘤的疗效特点

中医学认为恶性肿瘤是属于患病机体整体病变的局部表现,强调在整体观念的指导下对患者失衡的内在环境进行调节,调动机体内在的抗病能力以控制肿瘤的生长,其中一个重要的机理是提高患者的细胞免疫功能[19]

同时,中医学强调辨证论治思想对恶性肿瘤临床的指导作用,注重对患病个体的体质和发病特点进行针对性的治疗,而现代医学的靶向治疗理念与此高度相似,即不同的肿瘤只要有相同的靶点就可以采用同一药物治疗,从而在分子水平实现了“同病异治”和“异病同治”[3, 20]

    系列的大样本、随机、对照研究发现,中医药治疗肺癌的疗效特点为延长患者生存时间、提高患者生存质量、稳定病灶、提高机体免疫功能,其实质是在提高患者生存质量的基础上尽可能延长患者的生存时间。因此,中医药治疗恶性肿瘤是“以人为本”,明显区别于现代肿瘤学的“以瘤为本”[5, 20]如果用“以瘤为本”的现代肿瘤疗效标准评价“以人为本”的中医药疗法,则无法反映中医药治疗恶性肿瘤的优势[19, 21, 22]

4建立中医药实体瘤疗效标准的几个关键问题

4.1中医药临床疗效评价标准的现状  多数学者认为,中医药治疗实体瘤的疗效标准应反映中医学的学科特点,主张将中医辨证论治纳入评价体系,重视生存质量在疗效评价中的地位,并提出了综合疗效的概念[23-25]

目前我国中医药治疗肿瘤新药的疗效评价主要是依据肿瘤负荷变化,同时以症状改善、生存质量和免疫功能提高作为辅助指标。例如,中医药治疗肺癌的新药疗效评价指标主要为瘤体的变化[26],没有纳入代表最终受益的生存期。因此,医药治疗恶性肿瘤的疗效评价应该根据国际上的趋势进行及时的调整。

4.2中医药疗效评价标准的构成  中医药治疗恶性肿瘤是在整体观念和辨证论治思想指导下进行的,是以提高患者的生存质量和长期生存为治疗目标,长期带瘤生存是其疗效特点。因此,其疗效评价指标应包括以下几方面[5]

4.2.1体现疾病稳定的生存期替代指标

以患者的“无病生存期”作为观察术后稳定、转移复发的指标;以“无进展生存期”或“疾病进展时间”作为观察中晚期患者病情稳定情况的指标。如果有“总生存期”的数据将更有说服力。

4.2.2生存质量  可采用中文版的生存质量量,常用的有欧洲癌症研究与治疗组织系列量表及癌症治疗功能评价系列量表等。这些量表已经经过广泛的临床验证,可以全面的反应肿瘤患者的生存治疗。同时可辅以体质量、机体功能评分例如KPS、ECOG(美国东部肿瘤协作组)]等作为补充。

4.2.3肿瘤客观有效率  可根据受试中药制剂的药理作用特点,决定“客观有效率”在评价研究中的地位。一般来说,中医药治疗肿瘤的特点是“带瘤生存”。如果设定“客观有效率”为主要疗效评价指标,则很难客观评价其治疗效果。另外,在进行“无进展生存期”(无进展生存期)”的分析时,需要对瘤体本身及其转移灶进行判断以确定肿瘤负荷,建议采用最新的实体瘤客观疗效评定标准的修改方案(RECIST)对瘤体进行评估以评估。[27]

4.3 证候在中医药疗效评价中的作用  目前,多数专家倾向于将中医证候的积分变化纳入中医药治疗实体瘤的疗效评价体系中,许多临床研究和新药审评也将证候的积分变化情况作为疗效评价的一部分[24]

诚然,证候是是中医认识疾病的最主要的模式,但由于下述原因,证候评分变化作为疗效评价的指标仍值得商榷:①证候应归属于诊断范畴而非疗效评价范围,临床辨证的目的是为了动态地掌握患者的病情变化进而调整患者的非平衡状态以提高治疗的效果,辨证准确与否与治疗的疗效直接相关;②证候是不断演进和动态变化的,证候评分的变化仅仅对一种证候在治疗前后的变化进行评价,也体现不出证候动态变化的特点;③一般临床研究的远期疗效观察指标多为1年、2年甚至5年的生存期,而对证候评分变化的观察周期一般为2个月,证候的短期改善与患者真正的临床受益之间的关系仍需要证实。

基于以上原因,笔者认为证候评分不适合作为疗效评估的单独项目。对证候积分的评价实质是评价中医药干预的近期疗效,而生存质量评价指标已经包含了部分的中医证候(症状、体征)。例如,肺癌的生存质量量表有专门针对肺癌症状的专病模块对常见症状进行评估,可以对中医治疗肺癌的短期疗效进行评价。

4.4中医药临床研究终点指标的设立  对于中医药治疗肿瘤临床研究的终点指标的设立,可参考临床研究目标、疾病的分期和药物的作用机制。

早期肿瘤患者以治愈为目的,应该以“肿瘤客观有效率”和“无病生存期”为主要指标,“生存质量”为次要指标;中晚期患者以姑息治疗为主者,则以“无疾病进展期”和生存质量为主要指标

药物的主要作用机制如果以细胞毒性为基础,则研究的终点指标应该以“客观缓解率”为主要指标,“生存质量”为相对次要指标;如果药物的作用机制以生物调节类为主,则应该以“无进展生存期”、“疾病进展时间”和“无病生存时间”等反映肿瘤稳定的指标作为主要终点指标。此外,如果要观察的中医药干预措施的优势在于毒性反应小,则应该以毒性反应和“生存质量”作为主要的观察指标,其他项目作为次要指标。

5结语

缺乏合适的疗效评价标准是影响中医治疗恶性肿瘤规范化和国际化的关键问题。综合而言,中西医在治疗恶性肿瘤存在趋同性。近年来,西医学的以肿瘤负荷变化为核心的疗效评价标准已经发生了很大的变化。从临床治疗的意义来看,中药与化学药治疗肿瘤的理想目标都是获得最高的肿瘤缓解率以及患者较长的生存期和满意的生存质量,所不同的是药物的作用特点,而结合相应的作用特点选择合理的疗效评价指标对疗效进行评价,正是建立中医药实体瘤疗效评价标准的关键所在。以上仅是个人的看法,抛砖引玉,并求正于同道。

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发表于:2010-02-23 22:47

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