慢性前列腺炎病因及治疗

慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)是泌尿男科最常见的一种疾病，近年来，其发病率有增加趋势。它虽不会对生命造成威胁，但可引起患者身体的种种不适，对其心理健康造成严重危害，影响患者的生活质量。1995 年，美国国立卫生研究院(NIH)将前列腺炎分为 4 种类型。Ⅰ型：急性细菌性前列腺炎；Ⅱ型：慢性细菌性前列腺炎；Ⅲ型：慢性前列腺炎/慢性盆底疼痛综合征（CP/CPPS），其中ⅢA 为炎症型、ⅢB 为非炎症型；Ⅴ型：无症状性前列腺炎。其中Ⅲ型即 CP/CPPS 约占前列腺炎的 90%~95%。因 CP/CPPS 的病因和发病机制未明， 诊断及治疗均存在较大的困惑和争议。目前 NIH 已将 CP 与充血性心衰/心绞痛、Cohn 病、糖尿病并列为严重影响患者生活质量的 4 种疾病，现将其病因及药物治疗研究进展综述如下。
1 病 因
CP 的病因十分复杂，传统的病因学研究模式多集中在前列腺及其病原体的感染和炎症过程，但对诸多问题的解释却遭遇困境。目前研究的可能病因及发病机制有：病原体感染、免疫学病因、物理和化学因素、前列腺内尿液反流、精神心理因素、氧化应激和锌的作用、神经内分泌激素失衡、遗传特性的改变等。
1.1 病原体感染 前列腺是男性生殖系统中最容易受到细菌等病原微生物感染的器官之一， 并因此而导致前列腺炎的发生。引起前列腺炎的常见因素中细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体等被认为与 CP 的发病有关，其中以细菌感染最为常见，病原体主要来自于尿道及生殖系统的其他器官，是由尿路逆行感染或后尿道排空时感染尿液反流进入前列腺腺管中引起。但更多的研究并没有证实 CP 的阳性培养率与无症状对照组有统计学差异。一项较大规模的尿四杯法检验表明细菌性 CP 仅占 5%左右。而衣原体、支原体与 CP 的关系也未得到证实。Zdrodowska-stefanow 等分析46 例 CP 的 EPS，衣原体感染率为 17.4%，且 EPS 中多型核白细胞（PMN）、多型核白细胞蛋白酶显著增加、枸橼酸浓度显著下降，且枸橼酸浓度下降与 PMN 和 PMN 酶增加呈显著负相关。Stancik等，认为传统的检测方法和指标可能并不能精确检测出 CP 患者 EPS、VB3 和精液中的感染证据， 免疫及细胞因子可能是 CP的重要发病因素。 对 146 例 CP 给予 4 周的环丙沙星治疗后，新鲜精液和 VB3 的 IL-6 显著下降， 该研究表明细菌感染与 CP 发病有关，检测 IL-6 可明确病因并可判断疗效和预后。应用传统培养方法和 PCR 法并无明确的细菌感染证明，但是精浆和前列腺按摩液(EPS)中有炎症存在的细胞因子，如 TNF-α、IL-1β、IL-8 等。
1.2 免疫学病因 全身免疫功能正常者， 感染后可不出现炎症或反应轻微，也有反应快速明显的，但经过和结局良好；全身免疫功能低下者，易发生感染和炎症，炎性反应往往不明显，但容易形成慢性过程。近年来，一些学者认为，CP 患者前列腺炎症可能是针对泌尿生殖道自身特定抗原的免疫反应引起，即自身免疫过程。CP 患者较正常对照组前列腺液中免疫抑制因子(IAP)明显减低 ，而 IgG、IgA、IgM 及 SIgA 含量明显增高，提示 CP 的发生与全身免疫功能低下，前列腺局部体液免疫增强有一定关系。
1.3 物理和化学因素 研究者早就发现，前列腺损伤可能与局部的创伤有关，长期的盆底肌肉挤压，对盆腔内容物慢性永久性的自我刺激，如长距离骑车或久坐，会阴部受到外力打击；也与机械性因素（射精管阻塞）或化学性刺激（尿液反流）有关，频繁性交或过度手淫，或因饮酒或食用刺激性食物，局部不注意保暖等多种因素造成的前列腺慢性长期充血。这种损伤本身不会引起明显的临床症状，但对损伤的炎性反应可以释放化学因子和细胞因子来去除病原体并帮助机体的愈合过程，同时也可以产生疼痛和肿胀。
1.4 前列腺内尿液反流 功能性尿路梗阻可能是 CP 发病环节中的一环。远端尿道、外括约肌的挛缩导致前列腺尿道压力增高，使尿液反流入前列腺导管，从而引起前列腺导管及周围组织的炎症。炎症导致的全身反应和局部的刺激又进一步加重功能性尿道梗阻以及盆腔内肌肉系统的挛缩，加重排尿功能的异常。CP 患者尿动力学的改变可能是其发病的原因之一，又可能是继发性的病理改变。
1.5 精神心理因素 尽管 CP 的起因可能与心理因素没有关系，但慢性反复发作的疼痛等症状可能进一步导致症状的躯体化，而躯体症状又反过来诱发或加重心理因素。 越来越多的证据表明CP 患者的 QOL 显著下降且普遍存在焦虑 、抑郁等 ，这些症状与病程、性功能之间有明显的相关性。CP 的疼痛症状可能同局部或中枢神经功能异常有关，是其神经机制的重要依据。而尿流动力学异常及精神心理因素均可导致或加重排尿及疼痛症状，其因果关系有待进一步明确。CP 患者多存在明显的精神心理方面障碍，主要表现为抑郁、恐惧、躯体紧张等。由于精神心理因素的影响，引起全身自主神经功能失调，导致 α1 受体兴奋性增高从而加重后尿道神经肌肉功能障碍，使得膀胱颈部功能紊乱，排尿时前列腺部尿道压力增大，易使尿液反流入前列腺，导致或加重 CP 的症状。
1.6 氧化应激和锌的作用 在 CP 患者的前列腺液内存在氧化应激作用增强的生物化学和分子生物学证据，活性氧(ROS)与慢性前列腺炎发病的关系也越来越受到关注。一些研究表明 CAP 患者的精液及前列腺液中可存在 ROS 含量的增高。CP 患者抗氧化能力较正常人显著下降，以清除自由基为目的的抗氧化治疗也有一定的成效，提示氧自由基在 CP 的发病和进程中起着重要的作用。锌作为多种酶系统的激活因子，可以有效地激活超氧化歧化酶等抗氧化应激作用的酶类，减轻体内过多的氧化应激作用对前列腺组织的损伤或炎性反应。一些研究表明，CP 患者 EPS 中锌水平下降，而前列腺抗感染能力与锌含量有关。锌可抑制过多的氧化应激作用对前列腺组织的损伤。 锌制剂可提高体内锌的浓度，并缓解前列腺炎症状。
1.7 神经内分泌激素失衡 从周围组织器官不断产生的慢性或反复发作的感受伤害的信号，可以通过直接或间接方式传入并建立起中枢神经系统的慢性功能性改变。局部感受伤害所释放的肽类物质以及传出交感神经所释放的去甲肾上腺素和前列腺素是前列腺炎产生疼痛与前列腺过度分泌的重要因素。Dimitrakov 等，检测 27 例 CP 和 29 例年龄匹配的对照组，发现 CYP21A2 （P450c21）酶活性降低，阻碍黄体酮转化为皮质酮和 17-羟孕酮转化为 11-脱氧皮质醇，CPSI 总分、疼痛评分与皮质醇呈显著负相关，提示皮质激素失衡可能是 CP 的生化学发病机制。
1.8 遗传特性的改变 前列腺其他疾病的发生明显存在遗传 ，提示前列腺炎的发生可能也与遗传易感性有关， 并存在许多 CP患者与健康男性遗传差异的证据。Riley 和 Krieqer对 120 例 CP患者研究发现 Xq11-13 含有 1 个或多个前列腺炎易感基因。
2 药物治疗
2.1 抗生素 虽然绝大多数 CP 患者无法确定病原体或仅表现为 WBCs 的异常，但近年来一些前瞻性随机安慰剂对照研究表明近 50%的患者用氟喹诺酮治疗有效。 病程长短及是否为初治对疗效好坏至关重要:病程较长大于 4 周，曾接收过多种方法治疗的患者疗效同安慰剂相当，而病程小于 4 周及未曾治疗的患者的疗效高达 75%。推荐疗程为 6 周。有衣原体、支原体感染证据的可选用四环素、大环内酯类，对可能复发的也可试用小剂量维持治疗。临床问题的关键是ⅢB，考虑到目前我国大多数医生可能只检查 EPS 或 VB3，可能会漏诊ⅢA（ⅢA 假阴性），势必影响疗效，当然目前尚缺乏权威的或循证医学方面的证据。另外，由于前列腺的邻里关系比较复杂，一旦感染可相互影响，导致感染难以彻底控制。所以，重视“邻里”组织如尿道、膀胱、附睾、精囊、直肠等感染的治疗，尤其是早期治疗，勿使蔓延波及前列腺非常重要。
2.2 α 肾上腺素能受体阻滞剂（α-blockers） 选择性作用于后尿道、膀胱颈、前列腺部的 α 肾上腺素能受体阻滞剂，能解除膀胱颈及前列腺部尿道痉挛，增加尿流率，促进膀胱，减低尿道闭合压，防止前列腺内尿液反流，同时作用于盆底交感神经，解除盆底肌痉挛，缓解会阴及盆底紧张性肌痛。一些随机双盲安慰剂对照研究表明：Tamsulosin，Terazosin，Alfuzosin 均可显著缓解症状、改善 CPSI；长期用药(12 周至 6 个月)较短期(6 周)疗效更佳，用药 6周仅缓解症状、改善 CPSI 总分，而用药 12 周以上可以缓解疼痛、排尿症状、显著改善 QOL 及 CPSI 总分。另外 ，病程较短 、未曾治疗的患者疗效更佳。III 期(NIH-CPCRN)的研究更加证实了 α 肾上腺素能受体阻滞剂并不适合治疗病程较长（6~8 年），既往过度治疗特别是曾经服用过 α 肾上腺素能受体阻滞剂的患者。肾上腺素能受体阻滞剂也可与抗生素联用，但同样疗程少于 6 周疗效较差。
2.3 非甾体抗炎类 抗炎药治疗 CP 的疗效令人鼓舞，是短期二线治疗的合理选择，一些多中心随机双盲安慰剂对照研究证实对改善症状有效。无论是短效的非甾体类抗炎药或是环氧合酶-2 抑制剂，在改善前列腺炎症中越来越显示出优势，且不良反应轻微。较新的药物如 Rofecoxib，50 mg/d，推荐 6 周疗程。2.4 激素 （1）抗雄激素治疗 ：使用 5a 还原酶抑制剂阻断雄激素，可减轻前列腺的水肿和压力而减轻症状及减少前列腺腺管内的尿液反流，缩小前列腺组织的体积而使炎症局限化，尤其对合并良性前列腺增生者更为有利。 如非那雄胺、Meparnicin 等还可降低前列腺内雌激素水平；（2）小量雄激素制剂：睾酮可能对前列腺功能具有直接的保护作用，补充睾酮可以提高性欲、改善性功能、增强机体的一般抗病能力及各个系统器官功能，还可以增加附属性腺的分泌，因而可以加速前列腺内新陈代谢，改善内环境，促进引流和局部炎症消退。但仍缺乏循证医学和对照研究方面的证据，不良反应也是需要考虑的问题。
2.5 植 物 类 药 物 多 为 花 粉 或 植 物 的 提 取 物 ， 常 用 的 有 :Quercetin，Serenoa Repents(沙巴、锯叶棕草)、Cernilton(舍尼通)等 。药理机制不甚明确，可能与非特异性抗炎、消肿、松弛平滑肌有关。少数单用中心安慰剂对照研究表明有显著疗效，但例数少。虽然有已公开发表的用舍尼通 6 个月改善或治愈的报道，但因未采用公认的评价指标而无法确认疗效的真实及可靠性。其最大的优点是依从性好、安全，不良反应很少，在欧洲应用较广泛。
2.6 三环类抗抑郁药物 阻断中枢神经对去甲肾上腺素和 5-羟色胺的再摄取而抑止痛觉感受器，对缓解神经病理性疼痛和情绪障碍可能有益。比较而言，Nortriptyline 效果较好。抗焦虑及神经调节药物对以疼痛为主的 CPPS 患者可能有益。鸦片类麻醉药 O-pioids(narcotics)曾被用于 CP 和间质性膀胱炎的治疗 ，对难治性 CP患者的顽固性、严重性神经病理的疼痛可慎重考虑评估后试用。
2.7 M 受体阻滞剂 本是用来治疗膀胱过度活动症，对伴有尿频、尿急和夜尿的 CP 患者，适当联用对症状改善有益，但有残余尿的患者不适用。
2.8 其他药物 别嘌呤醇具有降低血清和尿液内尿酸作用 ，对前列腺内尿液反流的患者可能有益，微量元素、维生素、免疫抑制剂如雷公藤多甙、中草药等对某些选择性患者可能有效，但要在临床广泛推广，还要做很多临床工作。综上所述，由于慢性前列腺炎的病因复杂、发病机制不确切。因此，目前还没有一种疗效特别理想的治疗途径。其治疗的难点在于很多药物不能透过前列腺类脂质膜这一影响药物吸收的解剖屏障，综合疗法比单一疗法更适合 CP 患者的治疗