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学术前沿

自发荧光支气管镜对早期肺癌的诊断和治疗价值

发表者:王洪武 人已读

肺癌的早期诊断只能靠痰细胞学和胸片检查。近几十年来已广泛研究了这些普查的有效性。虽然对这些研究的方法学和资料的阐述颇有争议,但由于肺癌的死亡率没有下降,所以国际癌症组织认为没必要进行大规模普查痰细胞学和胸片检查。因此,科学家们试图利用分子生物学、基因学和放射学等先进方法探索更好的诊断措施。另外,几项研究也表明,局部治疗(如PDT,高剂量近距离放疗,高频电刀昂和手术) 对原位癌(CIS)和影像学不能发现的I期NSCLC具有很好的治疗效果。因此,研究集中于提高气管镜早期发现及确定异常增生癌前病灶和CIS的能力。因为这些病灶很小,表面直径只有几毫米,且在白光气管镜下(WLB)缺乏特征性表现,因此,在WLB下常常难以发现。实际上, Woolner 等报道,甚至中央型的原位鳞癌,也只有29%的病人能被有经验的气管镜学家发现。因为痰标本中约10%的中度不典型增生和40%~80% 重度不典型增生可发展为浸润癌,所以,尽早发现癌前病变和CIS是非常重要的。 煤炭总医院呼吸内科王洪武

为了便于识别正常组织和肿瘤性病变组织,人们着眼于两种波长的光。除了自我荧光之外,还使用容易影响血液成分的另一种光,使之形成图像,这就是自发荧光(Autofluorecence Imaging,AFI)。自发性荧光支气管镜检查(Autofluorecence Bronchoscopy,AFB)就是利用细胞自发性荧光和利用电脑图像分析技术开发的一种内镜,可显著提高气管黏膜早期癌变的诊断率和定位诊断,是对传统内镜检查的技术突破。

早在20世纪初就发现在一定波长光线的照射下,人体自身组织能发出微弱的荧光,而且肿瘤组织的荧光特征与正常组织截然不同,有助于鉴别。但由于自发性荧光强度太弱,肉眼难以观测,限制其临床应用。1960年,Mayo Clinic首先发现,肺癌组织能选择性吸收外源性荧光物质HpD(血卟啉衍生物),并能提高荧光强度,有助于肺癌诊断。但HpD光敏反应较重,难以在临床推广应用。随着九十年代图像信息电脑分析处理技术的发展,能观察到肺组织发出的微弱荧光。加拿大学者Lam发现在蓝色激光的照射下,支气管上皮的异型增生、微小浸润癌会产生比正常组织稍弱的红色荧光和更弱的绿色荧光,使病变区呈红棕色,而正常区呈绿色,借助电脑图像处理系统可明确区分病变部位和范围。

 目前临床应用的AFB主要有四家(表1):

 (1)加拿大Lam等设计的LIFE系统,利用氦-镉激光装置产生蓝色激光,照射支气管产生红色和绿色荧光。

 (2)D-Light系统,由德国慕尼黑激光研究院设计,光源可产生普通光和两束蓝光,光强度显著高于LIFE系统,并增设一个外源性荧光观测系统。

(3)日本PENTAX公司的SAFE系列,光源为氙光灯。

(4)日本Olympus公司的 AFI 系列,光源为氙光灯

         表1 自体荧光内窥镜影像系统发展的历史

型号                 生产商             生产年份

LIFE                   Xillix                  1993

SAFE-1000            PENTAX             1994

DAFE                    WOLF                  2000

D-light                   Storz                    2001

SAFE-2000              PENTAX             2002

SAFE-3000              PENTAX             2004

AFI                 Olympus             2005

 

一、AFB镜下产生荧光的机制

   (1)实体肿瘤癌前病变的关键环节是血管形成的鳞状异型增生(Agiogenic squamous dysplasia,ASD),其微血管内的Hb会吸收大部分绿色荧光,由此引起癌前病变区呈异常荧光。研究表明,ASD的微血管密度(MVD)与异常荧光有关。

   (2)免疫组化研究显示,部分癌前病变区过度表达基质金属蛋白酶(MIP),可降解细胞外基质,后者与病变区域自发性荧光强度降低有关。

   (3)分子生物学研究显示,在LIFE有自发性荧光异常的组织约50%存在细胞基因结构异常,而组织学形态尚未发生明显异常,这提示荧光异常可能源于细胞染色质的变化。据Venmans等随访观察LIFE诊断为阳性而病理为阴性的支气管区域,经8~33个月后均发展为癌变,所以认为LIFE远期诊断效果远高于病理诊断,对肺癌的早期诊断有重要价值。

癌变组织的自体荧光减少:癌变组织比正常组织的黏膜更厚(图1), 蓝色激光不能充分到达上皮下层的荧光物质,因而所产生的自我荧光也因上皮层的吸收和散射的影响而减弱。另一个重要原因是癌变组织有额外的血管, 其血液的主要组成部分是血色素, 血色素会吸收绿色光线,而黏膜产生的自体荧光正是绿色光线,从而导致自我荧光减弱(图2,3,表2)。

二、AFI的特点和设备

(一)特点:

利用先端CCD产生的高清晰度图像,可以获得明亮而鲜明的荧光图像,同时,利用内镜按钮等可以很容易切换普通光和AFI。

自我荧光和绿色的反射光因黏膜的状态而变化。正常黏膜不会减弱自我荧光,同时也不会集团绿色放射光,所以可描绘出绿色的AFI图像,但绿色反射光不会像自我荧光那样减弱,因此将描绘出深红色色调的图像。血液丰富的部位和血管也会减弱自我荧光,但不会进一步减弱绿色的反射光,所以会以深绿色的色调描绘出AFI图像(图4)。

正常组织得到绿色荧光图像,黏膜肥厚造成荧光减弱的肿瘤性病变得到深红色荧光图像。AFI不仅可以利用蓝色激光,也可以利用血中所含有的易受血红蛋白影响的绿色反射光,从而增大了血液的观察部位,提高了对出血、血管和肿瘤性病变的识别能力(图5)。

      技术改进:

(1)数字讯号处理 (DSP)的视频系统

(2)综合白光和激发光的压缩处理器

(3)操作柄上的按钮使得白光和自体荧光之间的转换更加容易

(4) 改进的导光束,让我们能够在整个图像区域观察到自体荧光。

(5) 因为此功能不需要任何探头,所以即使在自体荧光检查过程中,也可进行抽吸和活检。                              

(6) 由于超小CCD的技术发展, 实现白光(WL)和自体荧光(AF)下都有高分辨率的全屏图像  

 

三、AFB的临床应用

     AFB术前准备同普通气管镜检查。先用普通气管镜检查气管-支气管,发现异常后切换至SAFE-3000系统,总体检查时间约5~15分钟。检查过程不需特殊用药,所用激光也达不到切割组织的强度,不会产生灼伤,无严重并发症。

适应证:

(1)       如果痰细胞学有中至重度不典型增生,或6个月内胸片无病灶但怀疑有癌变者

(2)       高度怀疑肺癌的患者,确定病变部位,指导活检

(3)       早期(I、II期)肺癌患者术后,怀疑复发者

(4)       监测气管内肿瘤的治疗效果,指导腔内肿瘤治疗的定位

总体而言,每个患者的诊断率可提高37%~75%,每个活检区的诊断率可提高25%~67%。

LIFE系统对异常病变的探查直径最小可至1mm,其阴性预测值高于0.85,所以对中度异型增生以上的癌前病变漏诊几率较高。

但也有部分病人不适合LIFE检查,如:

(1)3个月内接受过光动力治疗或预防性的化学治疗

(2)6个月内接受过放疗或细胞毒性化疗

(3)妊娠

(4)急性支气管炎

(5)未控制的高血压

(6)出血性疾病

(7)已知或怀疑有肺炎

(8)不稳定性心绞痛

    (9)对局部麻醉药过敏

据美国Beamis报道293 例气道病变患者取得821个病理标本,AFB的阳性率为61.2%,而WLB的阳性率10.6%(p < 0.0001),特异性为WL B94.6%,AFB 75.3%(p < 0.0001)。阳性预计值AFB为22.2%,WLB为18.4% (p = 0.49),阴性预计值AFB为94.9%,WLB 90.2% (p = <0.01)。AFB明显改进了中央性气道黏膜III级病变诊断的阳性率。

另据美国Hirsch报道55例患者取得391份活检标本。32例患者(58%)至少有一份标本为中至重度上皮发育异常,19 例患者(59%)仅基于LIFE的结果。对探测中至重度发育异常或恶变LIFE的敏感性明显高于WLB (68.8%对21.9%,P<.001)。LIFE相对敏感性(WLB = 1.0) 为3.1,两者结合为3.7。但LIFE的特异性不如WLB (69.6%对78.3%, P =0 .45)。LIFE 的相对特异性(WLB = 1.0)为0.9,两者结合为0.6。LIFE 对血管增生性鳞状上皮发育异常的效果明显好于WLB,检出率 (detection ratio,DR)为LIFE = 1.39,WLB = 0.67。结果可见,在高危人群中检出支气管癌前病变LIFE明显比WLB敏感。

德国Häußinger报道了欧洲一项前瞻性多中心临床随机试验,比较了AFB联合WLB与单独应用WLB在吸烟高危人群中检出癌前病变的情况。共有1173 例 (916例男性)患者入组,平均年龄58.7岁,年龄超过40岁(吸烟≥400年支),随机分为联合检查组A(AFB+ WLB)和单独检查组B(WLB)。在所有病人中,浸润前病灶 (II~III级发育异常和CIS)的检出率为 3.9%。B组的检出率为2.7% ,而A组为5.1% (p = 0.037)。在II~III级发育异常的病人中, WLB+AFB 的检出率增加了2.1倍 (p = 0.03), 而CIS只增加 1.24 倍(p = 0.75)。对II~III级发育异常和CIS活检的敏感性B组为57.9%,而A组为82.3% (增加1.42倍)。特异性为62.1%对58.4% (降低0.94倍)。结果也表明, WLB+AFB 对检出浸润前病灶明显优于单独WLB。

AFB不但有助于发现早期病变,还有助于确定病灶部位,指导治疗。据日本Shibuya报道,AFB检查所见的早期气管-支气管癌,用PDT治愈率可达92%以上。

下面列举LIFE的检查结果:

 

A                          B

     图1  右中叶支气管早期浸润癌

A 利用普通光可以发现右中叶支气管B4和B5分叉部后壁黏膜不规则隆起,但范围不明

B 利用AFI能够以明了的深红色描绘出肿瘤范围,手术病理为大细胞神经内分泌癌

 

A                          B

    图2  左上叶支气管早期浸润癌

A 普通光发现左上叶B3入口处黏膜粗糙,管腔稍窄,病变范围不明

B 利用AFI能够以明了的深棕色描绘出肿瘤范围,病理结果为早期浸润癌(鳞癌),PDT治疗后达CR

 

参考文献

1.     Chhajed PN, Shibuya K, Hoshino H, et al. A comparison of video and autofluorescence bronchoscopy in patients at high risk of lung cancer.Eur Respir J 2005; 25:951-955

2.     Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG,et al. American Society of Clinical Oncology Treatment of Unresectable Non–Small-Cell Lung Cancer Guideline: Update 2003. J Clin Oncol, 2004;22(2): 330-353

3.     Feller-Kopman D, Lunn W, Ernst A,Autofluorescence Bronchoscopy and Endobronchial Ultrasound: A Practical Review . Ann Thorac Surg 2005;80:2395-2401

4. Loewen G, Natarajan N, Tan DF, et al.Autofluorescence bronchoscopy for lung cancer surveillance based on risk assessment. Thorax 2007;62:335-340

5.     Häußinger K, Becker H, Stanzel F.Autofluorescence bronchoscopy with white light bronchoscopy compared with white light bronchoscopy alone for the detection of precancerous lesions: a European randomised controlled multicentre trial.Thorax 2005;60:496-503

6.     Kurie JM, Lee JS, Morice RC,et al.Autofluorescence bronchoscopy in the detection of squamous metaplasia and dysplasia in current and former smokers.J Natl Cancer Inst. 1998 Jul 1;90(13):991-5

7.    Kennedy TC, McWilliams A, Edell E, et al. Bronchial Intraepithelial Neoplasia/Early Central Airways Lung CancerACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition) .Chest, 2007; 132:221S-233

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发表于:2008-09-26 16:08

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