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发表者：王晋平1人已访问

患者提问：疾病:类凤湿

病情描述:2012 年11月膝关节疼就诊，查出c- 激活蛋白14，没确诊，核磁共屒，扫描显示手及手腕关节都发炎，可是关节并不痛肿，然后确诊类风湿，用药（ｐlaquenil, ｐｙｒａｌｉｎ 13 个月后，扫描显示手及手腕关节还是发炎仍不肿痛。这周开始吃methotrezate２０mg／１周 一片。

希望提供的帮助:是否可确诊因类风湿？ 因正状不明显，在犹豫是不是有比要用次药？
谢谢。

所就诊医院科室:australia 类风湿专家

用药情况:药物名称:methotrexate 20mg/week
服用说明:methotrexate 20mg/week

甘肃省人民医院中西医结合风湿免疫科王晋平回复：

发表者：唐先平11557人已访问 转自唐医生的BLOG http://blog.sina.com.cn/txp1268

类风湿关节炎是一种累及多系统的慢性炎症性自身免疫性疾病，患病率居自身免疫性结缔组织病首位，致残率高，我国的发病率为0.35%～0.45%。其主要病变发生在滑膜，累及关节软骨、韧带、肌腱及全身组织，引起关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄，晚期关节畸形、功能活动障碍，最终导致不同程度的残疾，而此病一旦出现骨质侵蚀，就很难通过药物治疗逆转疾病进程。现已证明RA患者关节病变在发病后第一年发展最快，发病2年即可出现不可逆的骨关节破坏，早期使用改变病情的药物可控制疾病的进展。因此，RA的治疗关键在于早期治疗，而早期治疗的前提是早期诊断，所以，早期诊断、早期治疗对RA极为重要，若要提高类风湿关节炎的疗效，必须在临床诊断的基础上，结合影像学诊断以及免疫学检查，及时明确诊断，争取最佳治疗时期。

1. 目前所用RA分类（诊断）标准的评价
对类风湿性关节炎的诊断目前应用最多的仍是1987年美国风湿病学会(ARA) 提出的RA分类（诊断）标准:

① 每日晨僵持续1小时以上，时间超过6周；

② 3个或3个以上关节区的关节肿胀，至少6周；

③手的关节炎腕关节、掌指掌指、近端指间关节肿胀，超过6周；

④ 对称性关节炎，同时累及左右两侧相同的关节区，并不要求绝对对称，超过6周；

⑤ 类风湿结节；

⑥ 血清类风湿因子阳性；

⑦ X线检查符合类风湿关节炎改变，必须包括骨侵蚀，或关节局部或其邻近有明显的骨质脱钙；

凡具备以上7项中4项者即可诊断，根据一般观察，以上标准的敏感性为91%，特异性为88% 。由于此标准主要依赖于临床表现、骨关节X线改变和类风湿因子（RF）是否阳性。而RA早期临床表现常常不特异或不典型，骨关节X线的改变只有在关节软骨破坏到一定程度才出现，加之RF在RA早期可能不出现，且缺乏特异性（为什么说RF缺乏特异性？因为RF是抗人免疫球蛋白IgG的Fc段上抗原决定族的特异抗体，通俗地说就是一种抗IgG抗体，并不具有诊断的特异性。临床上发现除了在RA患者血清中检测出外，RF还可以在干燥综合征（SS）、系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病（PSS）、混合性结缔组织病（MCTD）等多种自身免疫病中出现，在一些感染性疾病中也可出现，甚至在一些正常老年人中可呈阳性。），发现采用此标准对早期不典型的类风湿性关节炎患者容易漏诊，所以说此标准不适于早期RA的诊断。
2. 对RA早期诊断的研究
近年来，国际上许多风湿病学家致力于RA早期诊断的研究，包括建立早期关节炎门诊，提出早期RA的大体诊断标准，建立RA早期诊断的自身抗体检测方法，及将CT、MRI和B超等影像学用于RA的早期诊断。
2.1 重视早期临床表现
欧洲一些国家成立了早期关节炎门诊，提出了病程大于12周、RF（+）、ESR快、DW4/DW14基因型者发展为RA的风险高。另一个统计数字显示，病程大于12周是判断发展为RA的重要指标。还有人提出了早期RA的大体筛选标准，即当患者就诊时出现了以下任何情况，如≥3个关节肿胀、MTP/MCP关节肿痛、晨僵≥30分钟，应做进一步相关检查，确诊是否患有早期RA。在2003年ACR大会上，Olivier Vitteoq等报道他们对314个病人进行了长达一年的随访，这些病人均至少有2个关节肿胀，且持续4周以上，病程小于6个月，未用DMARDs和激素治疗。一年后被确诊为RA的176人，非RA而患其他风湿病者138人。结果显示预测RA的独立参数是抗CCP抗体、关节肿胀数、握力和AKA阳性，最好的预测指标为抗CCP抗体。

甘肃省人民医院中西医结合风湿免疫科王晋平回复：

2.2日本厚生省早期RA诊断标准

以上6项中如有4项以上就可诊断为RA.

国内有人通过1987年ARA 标准、日本厚生省早期类风湿关节炎诊断标准及他们自拟的早期类风湿关节炎诊断标准进行对比，提出类风湿关节炎早期诊断标准中病程可以从6周缩短为1周，晨僵时间可以从1小时缩短为15分钟。马丽提出在发病初期把患者区分为“自限性关节炎”、“持续性非侵蚀性关节炎”和“持续性侵蚀性关节炎”，就此她报道了Visser及其同事对新近发病并就诊于Leiden大学医疗中心的524例关节炎患者进行了2年定期随访观察后报告的早期RA转归的影响因素，发现了7个变量适用于区分以上3种类型的关节炎，这7个变量包括：①初次就诊时病程的长短；②晨僵时间≥1小时；③3个以上的关节炎；④双侧跖趾关节（MTP）压痛；⑤RF(+)；⑥抗CCP(+)；⑦手或足出现骨侵蚀性破坏。观察结果显示病程≥12周和抗CCP(+)与持续性关节炎有最强的相关性，而双侧MTP压痛和抗CCP(+)与持续性侵蚀性关节炎有最强的相关性。
2.3 RA早期诊断的相关自身抗体
近年来提出了对RA诊断具有高特异性的瓜氨酸相关自身抗体系统，包括AKA、APF、AFA、抗CCP抗体，并认为抗 Sa抗体亦属于此系统，也有人称他们为RA早期诊断抗体谱，这些抗体对早期RA诊断具有较好的特异性。现介绍如下：
①抗角质蛋白抗体（AKA）：以Wistar大鼠的食管中段角质层为底物，用间接免疫荧光法检测，角质层有板层状或线状荧光沉积为阳性。AKA对早期RA的诊断特异性为90%，敏感性为32%。
②抗核周因子（APF）：Nienhucis等以颊黏膜细胞作底物测ANA时，发现在核周围有大小不等的圆形颗粒，称为APF。现已证明APF对早期RA的诊断特异性为91.4%，敏感性为35.2%。
由于AKA 和APF的抗原的特殊性（人颊黏膜上皮细胞和大鼠食道中段角质层），以及检测方法（IIF）不易标准化，使检测常规化和普及有一定难度。
③抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）：近来发现AKA 与APF的真正靶抗原是聚角蛋白微丝蛋白（filaggrin）。现可用基因技术合成抗原聚角蛋白微丝蛋白，并通过免疫印迹或酶联免疫吸附法检测AFA。证明AFA对RA诊断的敏感性为36.3%，特异性为93.4%。 AFA、AKA 及APF三者的靶抗原虽然都是聚角蛋白微丝蛋白，但三者检查结果并不完全重叠，三项临床检测可互相补充，提高RA的诊断率。
④抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体): 在研究聚角蛋白微丝蛋白的同时发现瓜氨酸是AFA识别聚角蛋白微丝蛋白表位的组成成分，由此建立了以人工合成CCP为抗原的ELISA检测方法，检测RA患者血清中抗CCP抗体。曾小峰等报道，294例RA病人中，抗CCP抗体对RA诊断的敏感性为47%，特异性为97%，国内外均有报道抗CCP抗体在早期RA时即可出现，它将成为诊断RA的标记抗体。
⑤抗Sa抗体: 从人胎盘提取Sa抗原，用免疫印迹或ELISA法检测抗Sa抗体。抗Sa抗体对RA的敏感性为43%，特异性为98%。由于该抗体在RA的早期可以测出，且其滴度随疾病活动性消长。因此，除作为早期诊断外，还可以作为RA活动的监测指标。
2.4 影像学检查
影像学是评估RA关节结构破坏的重要方法，但普通X线检查对早期RA诊断并没有帮助。CT的分辨率明显优于普通X线检查，所以CT可以发现普通X线检查难以发现的病变，特别是高分辨CT可准确诊断出关节软骨细小的病变，对早期RA轻微骨质破坏诊断很有价值。
MRI对软组织层次的分辨力优于CT，由于滑膜炎的严重程度与骨侵蚀的发生密切相关，MRI可对RA滑膜炎症程度进行量化，故对早期RA滑膜炎有诊断价值，并可通过测定滑膜的量来观察治疗反应，还可应用半定量方法测定骨侵蚀的量，因而可用于评估疗效。
超声波检查对判断滑膜炎和软骨轻微病变有一定帮助，适用于髋、膝、腕关节的检查。由于该方法的诊断正确性往往与操作者的手法技术密切相关，因此，手法技术的不正确往往可造成某些病变的漏诊和误诊。
重视早期临床表现，检测早期诊断相关自身抗体，以及应用敏感的影像学检查手段，目的是为了提高对早期RA的诊断水平，早期开始有效的治疗，改善预后。

2.4 RA最新诊断标准

ACR/RULAR 2009年RA诊断标准（最新）

6分或以上为肯定RA诊断

甘肃省人民医院中西医结合风湿免疫科王晋平回复：

3.类风湿性关节炎的规范化治疗。

西医目前治疗RA的主要原则包括:(1)早期确立RA的诊断;(2)尽早应用慢作用药物或控制病情药物；(3)治疗方案(单一用药或联合用药)及用药剂量要注重个体化；(4)注意风险与疗效的比较“实施这些原则的主要目的是尽快减轻疼痛,缓解临床症状,控制病情发展,阻止不可逆的骨侵蚀,尽可能地保护关节及肌肉功能,改善患者的生活质量”，规范化治疗包括早期治疗、联合用药、个体化治疗原则。由于类风湿关节炎的病因及发病机理不十分清楚，目前尚无根治方法，但早期、规范化治疗能使绝大多数病人病情得到缓解，从事日常工作。否则，会失去最佳治疗机会，造成不可逆的病理改变，丧失关节功能，所以类风湿关节炎的规范化治疗非常重要。

3.1 早期治疗
早期治疗是近年来治疗理念的明显改变，近年来的研究发现，RA 滑膜炎在最初1～2 年内进展很快，50% 的关节软骨及骨破坏在此期发生，如采用传统金字塔治疗方案，即先选用一线药(非甾体，NSAIDs)，如芬必得、扶他林、莫比可、西乐葆、万络等非甾体抗炎药，治疗一段时间，无效或效果不满意，加用二线药（慢作用药），如金制剂、氯喹、柳氮磺胺吡啶、青霉胺等，再治疗一段时间，效果还不满意，再加用三线药物（细胞毒药），如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、环孢A、来氟米特等，1～2 年时间过去了，很多病人已经出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会。早期治疗是指一旦确诊RA，及时加用二三线改变病情药(DMARDs)，必要时联合用药, 以控制病情发展，使大多数患者病情完全缓解。

3.2联合用药
联合用药的设想是同时使用作用机制不同或作用部位不同的药物以增加疗效，或每种药的用量小以减少副作用。如果单用NSAID，优点是起效快，但只能缓解症状，不能抑制疾病进展。如单用DMARDs，虽能使部分病人病情缓解，但需服药后2～3个月才起效，在起效之前，病人难以耐受。通常在疾病初期NSAID和DMARD联合用。另外对一些顽固性或难治性RA，单用一种DMARD病情不能控制，应尽早考虑合用2 种或2种以上DMARDs，甚至激素和生物制剂，使病情尽快缓解，以后逐渐将用药减少，最后用一种副作用少、耐受性好的药物维持治疗，即所谓“下台阶”或“倒金字塔”治疗方案。目前公认的最佳联合方案依次有：非甾体+MTX（7.5～15mg/w）+柳氮磺胺吡啶[40mg/(kg.d)]；非甾体+MTX+抗疟药；非甾体+MTX+青霉胺；非甾体+MTX+金诺芬；非甾体+MTX+硫唑嘌呤；非甾体+MTX+植物药。无论那一种都有MTX，如果患者对MTX不能耐受，则可改用与其他改善病情药物联合。为避免药物不良反应，联合治疗中所选用的各种药物均可酌情减量，如MTX可选用7.5mg/ 周和柳氮磺胺吡啶1.5g /日。 Grigor等在《柳叶刀》杂志发表的文章提倡更为积极的强化治疗方案治疗RA，对RA病人给予柳氮磺吡啶[40mg/(kg.d)]及羟氯喹[6.5mg/(kg.d)]，并联用甲氨喋呤（每周不超过25mg），必要时联用激素或改用来氟米特或金诺芬等三种药物联合治疗，结果证明接受这种强化治疗的RA患者的ACR70缓解率明显高于常规治疗的RA（71％VS18％）。尽管这种治疗方法可能并不适用多数的轻症患者及早期RA，但研究结果表明了积极用药对RA的缓解具有重要的意义。
美国风湿病学会2002年对RA治疗指南进行了修订，新增加了5种治疗药物，包括来氟米特、依那西普（etanercept）、因福利美(infliximab)、环孢素及米诺环素。又为联合用药增加了新的选择。

3.3规范化治疗的核心——个体化用药

众所周知，RA是一种异质性疾病，临床表现、对治疗的反应以及预后转归都有很大不同，治疗也应遵守个体化治疗原则。而规范化治疗的核心是实现用药的个体化，即根据患者的病情为患者选择疗效显著而无明显不良反应的个体化治疗方案，从而达到控制病情的目的。临床上，应在考虑到药物的疗效和不良反应的前提下，为患者选择可能的“最佳”剂量与用法因此应该强调，在剂量个体化及注意不良反应的前提下，早期给予RA患者足量、足疗程的DMARDS对其病情的缓解具有重要意义。
少数病例（10%左右）属于所谓的“良性”RA（包括自限性关节炎及持续性非侵蚀性关节炎），临床症状轻，发作一次以后缓解至少一年或不再发，对这类患者可选用一种NSAID和一种DMARD，症状控制后停用NSAID，DMARD维持治疗一段时间，也可以减量至停用。
大多数病人病情时好时坏，反复发作，这类病人（属于持续性侵蚀性关节炎的病情较轻者）如不规范化治疗，1～2年内可出现关节软骨和骨的破坏，其中有的病人对治疗反应好，经一种DMARD治疗病情可获得缓解，但需长期维持治疗；有的病人经一种DMARD治疗，病情不能完全缓解，尤其是血清中有高滴度自身抗体及免疫球蛋白者，需2种或2种以上DMARDs联合治疗，病情控制后，再选用一种耐受性好的DMARD维持治疗。

所谓难治性RA（又称之为持续性侵蚀性关节炎），是指经用2种或2种以上的DMARDs联合治疗至少半年，而疗效不满意者，占总RA人数的10-20%。一般认为有以下情况的RA患者很可能发展为难治性RA：①HLA-DR4+,②病情活动指数很高（包括关节肿胀数、关节压痛指数、血沉、病人对自身健康的评估），③CRP持续升高及高滴度RF，④伴有皮下结节、血管炎、血小板增多、贫血等关节外表现，⑤未能在早期接受合理抗风湿治疗者，⑥关节X线相显示软骨和骨的破坏进行性加重。

对这类难治性RA，如何治疗才能使病情达到缓解，国内外风湿病学者都进行了不少的探索，现介绍如下：（1）新型免疫抑制剂的选择，近几年，来氟米特（LEF）作为一种新型免疫抑制剂在RA治疗中应用日趋广泛，国内外多家临床实验证明LEF治疗RA疗效与甲氨蝶呤（MTX）相同，能改善关节肿痛指数及关节功能，使血沉、C反应蛋白下降、类风湿因子转阴，骨侵蚀减少，而副作用明显少于MTX。对MTX无效的患者换用来氟米特或加用来氟米特，对部分病人有效。环孢素A单用或与其它DMARD联合用，在一些难治性RA中也有较好的疗效。

（2）生物制剂的应用：生物制剂的原理是通过抗细胞因子抗体或抗细胞因子受体抗体或可溶性细胞因子受体来阻断细胞因子的生物活性，而发挥治疗作用。近年北美和欧洲先后批准几种治疗RA的生物制剂应用于临床，如infliximab(TNF-α 嵌合性单克隆抗体)、Etanercept(人工合成的可溶性TNF-α受体融合蛋白) 、以及IL-1Ra(IL -1受体拮抗蛋白)，他们在难治性RA治疗中取得令人鼓舞的疗效。

（3)近年来，国内外均有报道CTX 冲击（400mg，2 周1次，或800mg，2-4周1次）治疗对难治性RA取得满意疗效。

（4)类固醇皮质激素的应用，有些患者关节肿痛明显，NSAID无效，DMARDs起效又慢，就像下阶梯治疗方案中提出的那样，在改善病情药物起效之前，联合用小剂量的类固醇皮质激素（强地松10-20mg/日），近来的研究提示小剂量的类固醇皮质激素可延缓RA关节的骨质破坏。甚至还有人提出激素冲击治疗，甲强龙200-500mg/日，连用3天，之后用小量激素维持，这种做法似激素为一种过渡用药，这样可尽快诱导病情缓解，起过渡“桥梁”作用。当关节肿痛基本缓解，DMARDs也开始起效时，激素逐渐减量至停用。这样即发挥了激素较强的抗炎作用，又避免了长期应用激素所造成的副作用。

（5) 造血干细胞移植，实际上是一种强化免疫抑制治疗，对难治性RA的近期疗效肯定，远期疗效尚待进一步观察。因费用昂贵，且有一定风险，仅用于其它治疗无效的重症难治性RA。

（6）关于雷公藤的应用也应该放到个体化治疗中讨论，雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，用于治疗RA 已有20多年的历史。它具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用，起效快，疗效肯定。其副作用有生殖、胃肠、血液循环系统以及肝肾、皮肤、黏膜等等 .