抗生素的临床合理应用

抗生素是指具有杀灭或抑制病原微生物作用，治疗感染性疾病的一类药物的总称。正确合理的使用抗生素挽救了无数各类感染患者的生命。而不合理使用抗生素不仅延误感染性疾病的治疗，也增加了抗生素的不良反应。随着抗生素使用的数量增加和时间延长，病原微生物产生耐药性是自然规律；而不合理使用抗生素可加速细菌耐药性的产生，缩短抗生素的使用周期，是使感染性疾病的治疗更为困难。在发达国家抗生素的使用量约占全部药品的10%，而我国这一比例为30%，一些基层医疗机构甚至高达50%。可见在我国不合理使用抗生素的现象十分普遍。为了正确合理的使用抗生素，临床医师不仅要严格掌握抗生素使用的适应症、熟知各类抗生素作用及不良反应、抗生素的作用机制、抗生素的正确用法，还要熟知当地各类感染的常见病原菌及其对抗生素的敏感性，掌握经验性使用抗生素的原则，重视病原菌检查，尽早开始针对性使用抗生素。本章主要介绍抗菌素类药物的合理应用。

1 临床应用的几类抗生素：

1．1 β内酰胺类

β内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类和β内酰胺霉抑制剂。它们均有相同的β-内酰胺类，可被β-内酰胺酶水解而失效。这类抗生素的作用是抑制细胞壁的合成。

1．1．1青霉素类

口服制剂：有青霉素V，羟胺苄青霉素，抗菌谱和青霉素G，氨苄青霉素相似，主要对G+菌和部分G-菌有效，剂量一般1－2g/d（青霉素V40万单位相当于250mg），氮卓脒青霉素主要用于肠道和泌尿道G-杆菌感染，剂量0.6－1.2 g/d。

注射制剂（包括肌肉和静脉注射）：

青霉素G（Penicillin G）主要针对G+菌，少数G-菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效，剂量160万U－960万U/d，个别化脓性脑膜炎可用量＞ 1000万 U/d。由于青霉素剂量大时能透过血脑屏障，引起呼吸中枢被抑制，建议每次应用不超过500万U。苯唑西林（oxacillin）主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效，近年来己有对多种抗生素耐药的金葡菌称之谓耐甲氧青霉素的金葡菌，只有万古霉素对之敏感。氨苄西9Ampicillin）对G+和G-菌均有效，目前临床应用较少，原因是国产氨苄制剂工艺过程不够好，容易出现皮疹和药物热。哌拉西林（Piperacillin）剂量 4－8g/d，现已替代了羧苄和磺苄青霉素对G-杆菌、绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效。

1．1．2头孢菌素类

口服制剂包括：头孢羟氨苄霉素（cefadroxil）剂量 1g/d，对G+和 G一菌均有效。头孢氨苄霉素（cefalexin）剂量1g/d，对G+菌有效，用于呼吸道感染。头孢拉啶片（cephradine）剂量 1－2g/d，用于泌尿道感染效果较好。头孢克洛（cefaclor）又名希克劳，剂量1-2g/d，可用于呼吸道和泌尿道感染。头孢呋辛酯（cefuroxime axetil）剂量1－2g/d，对G+和G一均有效。头孢布烯（ceftibuten）商品名为Cedax剂量200mg 2/d

头孢丙烯（cefprozil）可用于成人和小儿上下呼吸道及皮肤软组织感染，绝对生物利用度达89－94%，主要由肾排出（6 0％），不良反应少见而轻微。剂量 0.5g 2/d。头孢克肟（cefixime）为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，抗菌活性强，对多种β内酰胺酶稳定，消除半衰期长的特点，明显优于头孢克洛等。

注射制剂：第一代头孢菌素主要针对G+球菌，目前有：头孢唑啉（cefazolin）剂量3－6g/d，分次静脉点滴给药，除用于 G+球菌外，对有些G-杆菌亦有一定的效果，常在术前预防用药。头孢拉丁（cephradine）80%由肾排出，用于泌尿道感染，剂量3－6g/d，亦可作为术前预防用药。

第二代头孢菌素对 G+球菌和 G-杆菌均有效，剂量3－6g/d，常用有：头孢孟多（ cefamandol）、头孢噻乙胺唑（cefotiam）、头孢呋肟（cefuroxime）能透过血脑屏障。

第三代头孢菌素主要针对G-杆菌，常用有：头孢哌酮（ cefoperazone）又称先锋必素对胆道感染效果好，因为大部分由胆道排出。头孢噻肟（cefotaxime）它的代谢产物有第二代头孢菌素的作用，因此临床应用较多。头孢唑肟（ceftizoxime）杀G-杆菌较强，容易引起肠道菌群失调。特别是老年和婴幼儿。头孢曲松（ceftriaxone）是头孢菌素中半衰期最长的，T1/2＝8h，且能通过血脑屏障，剂量 l－2g/d，颅内感染可用2g/d，一次静滴，血峰值高，透过血脑屏障亦多。头孢他啶（ceftazidime）对绿脓杆菌效果明显。其他G-杆菌亦有效。以上第三代头孢菌素除头孢三嗪外剂量均在 3－6 g/d。头孢地嗪（cefodizim，modivid）有提高免疫反应，使CD4细胞增多， CD4／CD8的比例增高，促进粒细胞及单核细胞的趋化作用。但临床杀菌作用不够强。

第四代头孢菌素对G+球菌，G-杆菌均有效。头孢吡肟（cefepime）半衰期为2h，85％由肾排出，系广谱抗菌素，对β内酰胺酶较第三代更稳定，对G+球菌，G-杆菌，包括肠杆菌和绿脓杆菌均有效。剂量2－4g/d，分二次IV。头孢匹罗（cefpirom）对多种β内酰胺酶稳定，临床抗菌活性较第三代强。消除半衰期为1.2－1.7h，剂量2－4g/d，分二次IV。头孢克定（cefclidin）对细菌细胞壁穿透性强，较第三代头孢对G-杆菌作用强，特别是绿脓杆菌，对β内酰胺酶稳定，半衰期为 1.9h，剂量1g 2/d IV．

综上所述，第一代至第四代头孢菌素对G⁺、G^-的作用可归纳为表1。

表1 第一至第四代头孢菌素抗菌谱比较

1．1．3头霉素类 是由头霉素（cephamycin C）经半合成而得一类抗生素，其结构上和头孢菌素有区别，均对厌氧菌有作用，常用有：头孢西丁（cefoxitin）对G＋,G-菌、厌氧菌或需氧菌均有较强的活性，对MRSA耐药，血清半衰期为1.4h，剂量1－2g Q6－8 h。头孢美唑（cefmetazon）对G十菌作用较好，半衰期为1.8h，剂量 2－ 6 g/d，分次IV。头孢米诺（cefminoxime）和头孢拉他（moxalactam）

1．1．4 β内酰胺酶抑制剂可抑制细菌产生的β内酰胺酶，使抗生素的作用加强。舒巴坦或青霉烷砜（sulbactam）优立新（Unasyn）是氨苄青霉素和青霉烷砜的合剂，其比例为2：1，750mg优立新中氨苄500mg，青霉烷砜250mg，临床效果优立新比单独用氨苄强。头孢哌酮和青霉烷砜的合剂（sulperazon），增强了头孢哌酮的抗菌活性。剂量2 g Q8－12h IV。棒酸（clavulanaic acid）安灭菌（augmentin）是羟氨苄青霉素和棒酸的合剂，注射剂每瓶600mg，含羟氨苄青霉素500mg和棒酸100 mg，口服制剂每片350mg含羟氨苄250mg和棒酸125 mg。剂量1.2g－2.4g Q6－8h IV。特美订（timentin）是替卡西林（ticarcillin）和棒酸的合剂，每瓶含ticarcillin 3g和棒酸0.2g，用于绿脓杆菌感染。剂量3.2 Q6－8h IV。 三唑巴坦（ Tazobactam）现有和哌拉西林的合剂（pip:taz-8:1），Taz的抑酶作用优于舒巴坦、克拉维酸，且对部分染色体介导的 I型酶也有抑菌作用。剂量pip＋taz 2＋0.5g或4＋0.5g Q6－12h IV。

1．1．5其他b-内酰胺抗菌素包括：亚胺培南（imipenem）是广谱抗生素，对肠杆菌科细菌，绿脓杆菌，厌氧菌包括脆弱拟杆菌均有效，副作用少，剂量1-1.5g/g，量大会有抽搐等副作用。美罗培南（Meropenem）对人类肾去氢肽酶-1稳定，因此不需与酶抑制剂合用，本品对肠杆菌科抗菌活性较亚胺培南强2－32倍，对绿脓和流感杆菌亦较亚胺培南强。对厌氧菌与亚胺培南相仿。对大多数β内酰胺酶包括 ESBL稳定。体外试验对分支杆菌和军团菌亦敏感。剂量0.5-1g Q6—8 h。帕尼培南（ Panipenem）和倍他米隆（betamipron）按1：1配制的合剂，对G＋、G-、需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性，本品对多种β内酰胺酶稳定。倍他米隆无抗菌活性，也无抑酶的作用，但可减少帕尼培南在肾组织中积聚，减少帕尼培南的毒性。剂量0.5-1g 2/d。氨曲南（aztreonan）对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌有效，但作用不如头孢他啶，对肾无毒性，半衰期为 7 5分钟，常用剂量 2－6 g/d。

1．2 喹诺酮类（Quinolone）根据开发的年代和抗菌特点可分为：第 一代：奈丁酸（Nalidixic acid），和吡哌酸（Pipemedic acid）。第 二代：诺氟沙星（Norfloxacin），依诺沙星（Enoxacin），氧氟沙星（Ofloxacin），环丙沙星（Ciproxacin），左旋氧氟沙星（Levofloxacin），洛美沙星（Lomefloxacin）及氟罗沙星（Fleroxacin）。 第三代：司帕沙星（sparfloxacin）妥舒沙星（tosufloxacin）加替沙星（gatifloxacin）格帕沙星。第四代：曲伐沙星（ trovafloxacin）莫西沙星（Moxifloxacin）克林沙星（Clinfloxacin）。四代的区别：一代主要用于泌尿道感染；二代最适合于肠道G-杆菌感染，对结核杆菌、布氏杆菌、军团菌亦有效；三代对肺炎球菌等G+菌活性加强；四代对G+菌和厌氧菌具强大活性。

喹诺酮类的作用机制是通过抑制DNA旋转酶来阻断DNA的合成。细菌对喹诺酮类产生耐药主要是渗透入细胞壁的药量减少和对旋转酶的亲和力下降。抗菌谱对G+球菌和G-需氧菌均有效，是一广谱抗生素，对绿脓杆菌包括β内酰胺类耐药的对喹诺酮类仍敏感。对G+球菌包括MRSA均有效，以环丙沙星氧氟沙星最好。对肠道细菌最敏感如沙门，志贺，耶尔森，弯曲菌，弧菌，布氏杆菌，嗜血流感杆菌，结核杆菌及分枝杆菌均有效。除第四代外对厌氧菌均无效，对肠球菌，肺炎球菌，奴卡菌效差。副作用：胃肠道皮肤和肝肾功能变化和其他抗生素相同，但对中枢神经系有失眠和欣快感，关节软骨发育受损，氟啶酸或环丙沙星和茶碱合用时可因竞争排泄而使茶碱浓度升高。

1．3 大环内酯类（Macrolide）包括红霉素，麦地霉素，螺旋霉素（乙酰螺旋霉素），白霉素和交沙霉素；近年来有新的大环内酯类如罗红霉素，甲红霉素，罗他霉素，阿奇霉素和克拉霉素。以阿齐青霉素半衰期最长平均4o多小时。

1．4 磺胺类有复方新诺明

1．5 甲硝哩及替硝唑

1．6 氨基糖苷类有链霉素，丁胺一卡那霉素，立克菌星和妥布霉素，庆大霉素和卡那霉素因毒性关系现已少用。为了加强氨基糖苷类抗菌素的作用和减少不良反应，根据药代动力学特点应每日一次给药。

1． 7四环素类目前常用是强力霉素’日服片剂，四环素和土霉素已少用。

1．8氯霉素虽然有再生障碍性贫血和颗粒性白血球减少等副作用，但临床仍在应用，因为氯霉素能透过血．脑屏障并对厌氧菌有效。注射剂比较纯相对不良反应较少。

1．9多肽类多粘菌素和杆菌肽现己少用，最普遍的是万古霉素和去甲万古霉素，它对M RS A和一些肠球菌有效。

1．10磷霉素国内于 1972年试制成功，1980年应用与临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性，对绿脓杆菌、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但作用较B内酚胺类差，体内的抗菌活性较体外强。其化学结构不同于其他抗生素，故与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服后 3 0－40％由胃肠道吸收，不与血浆蛋白结合，半衰期为1．5－2．oh。日服后由尿机粪排出，不良反应少。

2、抗生素的作用机制：

2．1 阻断细胞壁的合成，如青霉素类，头孢菌素类，万古霉素和杆菌肽等。

2．2 阻止核糖体蛋白的合成，如氨基糖苷类，四环素，氯霉素，红霉素。

2．3 损伤细胞浆膜影响通透性，如多粘菌素，两性霉素B和制霉菌素。

2．4 影响叶酸代谢，如磺胺类，异烟肼，乙胺丁醇等．

2．5 阻断DNA，RNA的合成，如奈丁酸，吡哌酸，氟哌酸（喹诺酮类），利福平，阿糖腺昔，新生霉素，甲硝唑。

2．6 根据抗菌素的药代动力学特点可分为时间依赖性抗菌素和浓度依赖性抗菌素。前者包括绝大部分b内酰胺抗菌素，应每日3~4次给药；后者代表药物为氨基糖苷类抗菌素，应每日一次用药。优化抗菌治疗治疗需要强调的不仅是选用适宜药物,而且是优选药物,并且根据药动学/药效学(PK/PD)原理,优化给药方案(剂量及其分配、疗程),其目标除改善疗效外,还要求防止和减少耐药,以及节约费用。近年来有一些关于抗生素合理应用的简约表述,如“3R”原则:Right patient(合适的有指征的病人),Right antibiotic(合适的抗生素)和Right time(合适的时间即早期治疗和适当的疗程);还有所谓“3D”原则:Drug(药物),Dose(剂量)和Duration(疗程)。如果我们将这些加以整合,加上现在强调的新目标即改善疗效和减少耐药,那么优化抗生素治疗可以概括为2RDM:即Right patient(有指征的病人),Right antibiotic(合适的抗生素),Dose(适当而足够的剂量和给药次数),Duration(合适的疗程),Maximal outcome(尽可能好的疗效),Minimal resistance(尽可能低的耐药)。倘若达到上述要求,医疗费用自然降低。

3、抗生素引起的副作用：

3．1过敏反应用药后有皮疹，血清病样反应及过敏性休克。因此用B内酚胺类抗生素前要详细询问过去有无青霉素过敏史，用青霉素前要作皮肤试验，可用青霉素20单位川．1m1皮内注射，头抱菌素类可用 30微克／O．lml皮内注射，15分钟看结果，如阳性则避免使用。各种青霉素或头抱菌素只取一种皮试即可，对于用头抱菌素是否作皮试尚有争议。

3．2对神经系统反应’链霉素和庆大对第8颅神经有损害，临床表现为眩晕，恶心，呕吐，运动性共济失调，大部分患者于什药后能逐渐恢复，原有’答功能损害者在药量大或用药时间长亦可影响耳蜗功能出现耳鸣与耳聋，因此对肾功能差者和新生而4要慎用。

3．3对造血系统氯霉素可引起颗粒性白血球减少和再生障碍性贫血，因此用药过程中要追查血中目。

3．4对肾功能的影响主要是氨基糖贰类的庆大，卡那，万古还有多粘菌素等，严重时可引起肾小管变性，坏死和肾功能衰竭。磺胺类可引起血尿和’肾功能影响，因此临床在用这些药时要追查尿常规及肾功能。

3．5对肝功能损害四环素静脉注射或日服过量可引起肝脂肪性变，严重时有恶心呕吐，发热，黄疫，腹水等。抗结核药物如利血平，异英朕，毗嗓酚胺联合应用时对肝损害大，可引起严重中毒性肝炎。喀诺酮类如氟呢酸，环丙沙星等能引起直接胆红质升高，常被误认为病毒性肝炎。6．对胃肠道反应口服抗生素如红霉素等可引起恶心呕吐，广谱抗生素还可引起肠道菌群失调和难辩芽抱杆菌性肠炎。

3．6药物热在用药过程中感染的迹象有好转，但继续发冷发热，除外其他因素后要考虑抗生素引起的药物热，一旦停药就不发热，半衰期长者停药时间相对长些。

4、临床如何选择抗生素

主要根据感染发生的地点、感染部位、病原菌的药物敏性、病情的严重性、既往抗生素的使用及疗效，以及患者本身情况经验性选用抗生素。在用抗生素前和抗生素治疗中应取血或感染部位的分泌物进行细菌学检查，根据感染的病原菌和药物的敏感性尽早开始针对性抗菌治疗。值得提出的是抗生素不是万能的，一旦有脓肿或细菌性赘生物形成，必需引流或手术切除赘生物，单用抗生素无法控制感染。另外对感染者用抗生素后仍然高热不退，除了考虑换抗生素外，应想到药物热，还需要仔细观察有无潜在深部脓肿。