免疫抑制疗法的毒副作用及并发症

近年来免疫抑制疗法已广泛应用于临床，在某些免疫性血液病取得了令人鼓舞的治疗效果。但是免疫抑制疗法亦可破坏正常免疫反应，而且这些制剂多具有细胞毒性，因此必须重视免疫抑制疗法带来的毒副作用，本文就几种常用免疫抑制荆的毒副作用和并发症介绍如下：

1、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)／抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的毒副作用

自从Mathe等首次应用ALG／ATG治疗重型再生障碍性贫血(SAA)．迄今已20余年．目前ALG／ATG已成为那些不适合异基因骨髓移植(Allo－BMT)治疗的SAA 患者主要治疗措施。

1．1 类过敏反应 较常见，在治疗过程中发生．主要表观发热、多形性皮疹。

1．2 血清病反应多发生在治疗后l～2周内，主要表现寒战高热、皮肤红斑、荨麻疹样皮疹、关节疼痛，一般经用肾上腺皮质激素(又称糖皮质激素)治疗后，症状消失．不危及生命。

1．3 出血趋势加重 由于血小板消耗致血小板严重减少，以血尿和颅内出血多见，经止血药和血小板输注而减轻。

1．4 白细咆重度低下易引起真菌、病毒和分枝菌感染，动物实验证明ALG能激活潜在病毒。近年来由于隔离措施的加强．造血细胞生长因子(G-CSF)和广谱有效抗生素应用等可减轻这种不良反应。

2 环孢霉素A(CsA)的毒副作用。

CsA是一种特异性较强的免疫抑制剂，自从Firday等(1984年)首先应用CsA成功治疗SAA以来．目前已成为SAA的第一线药物，还可应用于自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、骨髓增生异常综台征(MDS)、周期性中性粒细胞减少症、获得性血友病、器官移擅(包括Allo—BMT)中排斥反应的防治等。CsA具有不抑制骨髓，一般不易诱发感染，使用安全便于门诊和基层使用的优点。

2．1 肾脏毒性较常见，随着剂量增加，肾小球滤过率和清除率下降．血肌酐、血尿素氮增高，长期应用CsA．肾功能可逐渐减退，甚至出现慢 I生肾功能衰竭。为减轻肾脏毒性。初始剂量宜小为3～5 mg/(kg·d)，后逐渐递增并用小剂量维持，用药期间应监测CsA血药浓度和血肌酐值．血液浓度 200～400ug/mL为佳，用药前监测血肌酐作为基础，用药过程中控制在基础1.5倍以下，否则应减量或停药；

2．2 肝脏毒性 常发生于用药早期，且与剂量有关。表现胆汁淤积。高胆红索血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高。低蛋白血症。部分患者并发胆结石、胰腺炎、肠穿孔等。有肝眭毒性患者多数在减量或停药后改善，且有自限性。用药期间应定期查肝功能

2、3 血栓形成 CsA能促进ADP诱导血小板聚集．增加血栓烷A2(TXA2)的释放和凝血酶生成，增加因子Ⅷ和凝血酶活性。减少前列腺素产生，诱发血栓形成。

2．4 诱发感染移植患者长期应用CsA．尤其与糖皮质激素联用引起过度免痉抑制．降低机体抗感染能力，易诱发细菌、真菌、病毒、肺孢子虫感染及结核性心包炎等．严重感染时应暂停药物。

2．5 其他有震颤、惊厥、手脚麻痹、胃肠道反应、齿龈增生、多毛症、皮肤色素沉着、男性乳腺增生、高血压、高血糖及高甘油三脂等。

上述CsA毒副作用与用药剂量和血药浓度相关，因此适量减少剂量。定期监测血药浓度，使仅引起免疫抑制作用而不致有严重不良反应。与酮康唑、氟康唑、巴比妥、酉米替丁等联用可使CsA血液浓度增加；甲氧苄胺嘧啶、红霉素、维拉帕米等可加重CsA的毒副作用；氯基塘甙类和两性霉素B抗生素可加重CsA的肾脏毒性。

3 环磷酰胺{CTX)的毒副作用。

CTX是目前应用的各种免疫抑制剂中最强的药物之一，也是烷化剂中作为免疫抑制中应用最多的药物。目前直用于ITP、AI} 、过敏性紫痛性肾炎及SPA等。大剂量CTX(HD-CTX)常用于Allo-BMT的预处理，近年来报道少数患者经HD-CTX预处理后未接受AIlo-BMT恢复了自身造血功能。提示单用HD-CTX治疗SAA可能有效；Tisdely等(2000年)发现单用HD-CTX或HD-CTX与ALG/ATG、CsA联用治疗SAA疗效相似。

3.1 骨髓抑制用药9～14 d出现．引起白细胞、红细胞及血小板减少，常与剂量和疗程有关，停药后可恢复。

3.2 胃肠道反应恶心、呕吐、厌食及腹泻等，HD-CTX静脉输注3～4 h即可出现，偶可引起胃肠黏膜溃疡和出血。

3.3 泌尿系统毒性中、大剂量CTX治疗时，由于CTX活性代谢产物一丙烯酸(acrolein)对膀胱黏膜的毒性导致出血性膀胱炎，出现尿频、尿痛及尿血等，其严重程度与剂量有关，可大量饮水或静脉输注大量液体(4 000～5 000 ml／24 h) 稀释活性代谢产物在膀胱中的浓度而减轻症状．也可与琉乙磺酸钠(mesna)联用对抗泌尿系统毒性。偶可引起迟发性膀胱纤维化。

3.4 生殖系统毒性长期应用CTX可抑制性腺功能，女性出现月经不调、闭经、卵巢纤维化、不育；男性出现睾丸萎缩、精子减少等

4 甲氨蝶呤(MTX)的毒副作用.

MTX为抗代谢药物．具有很强的免疫抑制作用。近年来MTX与CsA联用治疗SAA，并且两药合用可有效的降低SAA的Allo-BMT急、慢性移植物抗宿主病(GVHD)。亦可用于其他免疫性血液病：

4．1 胃肠道黏膜损害如口唇、齿龈、口腔黏膜溃疡、疼痛。常在用药后数天至1个月内发生，如继续用药可发生胃肠道广泛溃疡，引起呕吐、腹痛、腹泻。严重时胃肠道出血．甚至致死。

4．2 骨髓抑制 白细胞及血小板减少，其骨髓抑制程度与药物剂量、时间长短有关还可引起红系巨幼样变。

4.3 肝吐毒性主要表现转氨酶、碱性磷酸酶等升高．常在用药3个月以内发生．偶见肝脏纤维化．故慢性肝病患者宜慎用或减量，密切监洌肝功能.

4．4 其他偶可引起脱发、皮炎、日光过敏、色素沉着、同质性肺炎；妊娠前3个月内可致畸胎死胎；MTX对肾脏也有毒陛作用，但一般较轻。

4．5 雨磺舒、水杨酸、保太桧等可减少肾小管对MTX的排 世，如与上述药物联用可以增加MTX的毒性．大剂量MTX(HD—MTX)需输注甲酰四氢叶酸解救．以克服MTX诱导阻断叶酸代谢而致的毒性作用；

5 肾上腺皮质激素f又称糖皮质激素)的毒副作用。

糖皮质激素具有较强的免疫抑制作用，常用于SLE、ITP、Even’s综合征、SAA等免疫性血液病。

5.1 长期应用皮质激素的毒副作用及并发症 (1)类何兴综合征：向心型肥胖、满月脸、痤疮、多毛、低血钾、水肿、高血压、高血脂、高血糖；(2)诱发和加重感染：真菌、细菌、病毒感染及结核扩散，与剂量和疗程有关；(3)精神异常：罕见，易发生于超大剂量者；(4)肌病：易发生于大剂量者；(5)骨关节并发症：骨密度降低、骨质疏杜、无菌性骨坏死等．口服泼尼松龙15 mg／d≥6个月．发生椎体骨折的危险性增加3倍；(6)胃肠道反应：上腹部疼痛、腥胀．胃及十二指畅溃疡、出血或穿孔．胰腺炎等：(7)早期妊娠妇女易发生胎儿畸形，Kamischke等(1998年)发现长期口眼泼尼抡的男性患青．游离睾丸酮水平降低。

5.2 短程大制量糖皮质激素冲击治疗的毒副作用及并发症大刊量氢化可的捡、地塞米栓、甲泼尼龙(MP)静脉冲击治疗时，易出现面部潮红、头晕、头痛、视乳头水肿、诱发感染、高血压、高血脂、胃畅道出血、心律失常、关节疼痛、缺血性骨坏死、精神异常、偶有过敏性休克等大剂量MP(HI3MP)应用，国内文献以严重感染常见．国外文献报道较多为缺血性骨坏死。

6 骁悉MMF，又称麦考酚酸酯的毒副作用

MMF是一种抗代谢新的口服免疫抑制剂．替代硫唑嘌呤．与CsA和糖皮质激素联合．用于治疗和预防器官移植(包括AI1 o—BMT)的急性和慢性排斥反应。

6.1 胃肠道反应腹泻(大剂量时)．恶心、呕吐及胃肠炎，少数患者出现消化道溃疡、出血、穿孔等。

6.2 血液学毒性主要是白细胞减少与MMF的剂量有关．但中性粒细胞缺乏症(中性粒细胞绝对计数<0.5×10⁹/L)，约2％.

6.3 机会感染易发生病毒感染，尤其是巨细胞病毒(MCV)和带状疱疹病毒感染多见，曲霉茁和肺囊虫病感染罕见，致死性感染或败血症不足2％。

7 免疫抑制治疗几种共同的毒副作用及并发症.

7.1细胞毒副作用多数免疫抑制剂系细胞毒性物质．如硫唑嘌呤、6-琉基嘌呤、CTX，其细胞毒性程度与剂量有关，其靶组织随不同制剂而异．但生长增殖快的细胞最受影响．如骨髓、胃肠道、皮肤等．其次是肝、肾脏毒性。因此，对原有肝、肾疾病者应慎用或减量。

7.2 诱发感染免疫抑制治疗不仅抑制异常免疫反应，同时也减弱了人体正常免疫功能，使其不能及时消灭病原体而引起感染，如发生病毒感染。

7.3 生殖功能受损及诱发胎儿畸形精母细胞是增殖快的细胞，易受细胞毒损害．长期应用烷化剂长春新碱等损伤生殖上皮．出现男性精子减少、女性卵巢功能减退，闭经、不育、早产和胎儿畸形，因此，妊娠妇女，尤其是妊娠前3个月应避免免疫制剂治疗；父方接受免疫抑制治疗亦可致胎儿畸形。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤引起胎儿畸形概率低．如妊娠时必须用免疫抑制治疗时，可选用这些药物。

7.4 远期并发症免疫抑制剂长期应用易诱发恶性肿瘤或血液系远期克隆性疾病：其发病机理可能是：(1)免疫抑制剂使机体免疫系统受到破坏，不能识别受到生物(病毒)、化学、物理因素影响而发生突变的细胞，使其发展为肿瘤；(2)免疫抑制剂．尤其是烷化剂，作用于核酸．改变了核酸而产生恶性细胞株：用药1～3年内恶性肿瘤发生率明显高于正常人群，用药时间越长，发生肿瘤危险性越大；(3)动物实验证明ALG能激活潜在病毒，用ALG治疗者可使致癌病毒增殖而诱发癌瘤。

ALG／ATG治疗SAA 远期克隆性疾病发生率较高，综合分析(1995)ALG／ATG治疗451例SAA患者．克隆性疾病发生率15 5％［其中阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)8 9％，MDS 4．9％急性髓系白血病(AML)1．6％，T细胞淋巴瘤0．2％］。最近报道(1998年)用ALG／ATG治疗209例SAA，中位随访时间5 a，31例发生克隆性疾病(其中PNH 19例．MDS11倒．以后5例发展为AML，另1例直接转化为AML)．转为PNH、MDS中位时间分别为3 a、4a，转为AML时间更长。但国内ALG／ATG治疗SAA其克隆性疾病的发生率不高。器官移植患者长期应用CsA，肿瘤发生率明显增高，以淋巴瘤和皮肤肿瘤多见，发生率分别为27％～31％ 和20％～39％。Kaposi肉瘤占皮肤肿瘤的42％～46％。单用CsA治疗再生障碍性贫血(包括SAA患者)发生克隆疾病(PNH、MDS、AML)危险性不增加。Ohara等(1997年)对167例儿童SAA进行回顾性分析。显示发生克隆性疾病(MDs／AML)的危险性与同时并用sA与重组G-CSF(rhuG—CSF)高度相关：l1/50例接受CsA联用G-CSF治疗SAA患者发生MDS／AML ，而单用CsA或rhu G—CSF治疗(共6l例)及接受Al1O-BMT治疗(48例)患者无一例发生MDS／AML 。肾移植后使用硫唑嘌呤作为免疫抑制浩疗，其呻瘤发生率6％，亦有发生AMI，病例。CTX是一种潜在的致癌剂，尤以膀肮癌、皮肤癌、AML、非霍奇金淋巴瘤(NHL)多见，常与剂量和疗程有关。应用CTX时间不应超过3 a，宜采用小剂量，间歇疗法可减少肿瘤发生率。MMF恶 性肿瘤发生率低，导致淋巴增殖性疾病或淋巴瘤的机会约1％.

综上所述，各类免疫抑制剂均具有程度不一的毒、副作用，有些毒性作用明显，因此。在选用免疫抑制疗法时必须权衡利弊慎重选择适应症，随时调整用药剂量及疗程．以期最大限度地减少药物副作用及并发症的发生