[摘要]目的：评价联用锝[⁹⁹Tc]亚甲基二膦酸盐(⁹⁹Tc-MDP)、地塞米松与雷公藤多苷治疗Graves眼病的疗效。方法：60例Graves眼病病人随机分成2组，每组各30例。对照组单纯用抗甲状腺药物（ATD）治疗，治疗组在ATD治疗的基础上，采用⁹⁹Tc-MDP注射液(含⁹⁹Tc-MDP 22mg)静脉滴注, qd, 10次为1个疗程, 间隙1wk开始下一个疗程, 共3个疗程，同时口服地塞米松片0.75mg，tid，雷公藤多苷片10mg,tid , 连用3mo。结果：治疗组总有效率87%，对照组47%，2组疗效相比差异非常显著（P<0.01）。治疗后2组FT3和FT4 均下降非常显著（P<0.01）,2组相比,尤以治疗组下降更著 (P<0.05)。治疗组治疗后 TGAb和TPOAb水平明显下降,与治疗前比较,差异非常显著 (P<0.01), 而对照组治疗后TPOAb也有所下降,但TGAb反略有上升 (P<0.05), 2组差异非常显著(P<0.01)。结论：联用⁹⁹Tc-MDP，地塞米松与雷公藤多苷治疗Graves眼病疗效较好，有一定的应用前景。

 [基金项目] 本研究为2004年广东省珠海市科技局科研立项项目( 编号:pc20041043)

⁹⁹Tc-MDP combined with dexamasone and tripterygium glucosides in treatment of Graves ophthalmopathy

XIE Dan-hong, SUN liao, SU Xiao-chun, YE Li-hong , SHEN  jin, LU  Hong-yun

(Department of Endocrinology and Metabolism , the Fifth Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University .Zhuhai, GUANGDONG ,519000, China)

[KEY WORD] Graves  Disease；hyperthyroidism；Technetium [⁹⁹Tc] Methylenediphosphonate injection; dexamasone ; Tripterygium Glucosides

[ABSTRACT] AIM: To evaluate the efficiency of 99Tc-MDP combined with dexamasone  and  Tripterygium Glucosides for treatment of  Graves  Ophthalmopathy.  METHODS: Sixty patients with  Graves  Ophthalmopathy  were randomly divided  into study  group and control group  with 30 cases  for each. Based on anti thyroid drug  ,the study group  accepted  99Tc-MDP 22 mg intravenous drip per day for 10  days  as 1 courses, and rest  1 week  as a .space, total is 3 courses.  Meanwhile, dexamasone  was taken  0.75mg  tid, and Tripterygium Glucosides was taken  10mg  t.i.d, for 3 months. While  those in Control group accepted anti thyroid drug （ATD）  only  with a same course.. RESULT:  Among  the 30 cases in  study group , the total efficacy  rate were  87% ,while in control group , the total efficacy  rate were 47% , showing significant difference between the 2 groups. (P<0.01) .after treatment ,the level of FT3 ,FT4  decreased in study and control group respectively (P<0.01),especially in study  group with a significant difference between 2 groups  (P<0.05) .while TGAb , TPOAb in study group decreased remarkably in comparison with  those before the treatment.(P<0.01).but in the control group, TGAb decreased  with TPOAb rise a little in comparison with  those before the treatment.(P<0.05) , showing  significant difference between the 2 groups. (P<0.01). CONCLUSION : ⁹⁹Tc-MDP combined  with  dexamasone  and ,Tripterygium  Glucosides   is effective in treatment of Graves  Ophthalmopathy  and  have a good future in application.

Graves′眼病(Graves ophthalmopathy, GO )是一种自身免疫性疾病，其发病率较高,约占Graves 病病人的13 %～45 %^[1]。与体内多种自身抗体, 如甲状腺刺激性抗体(TSA b) 、甲状腺微粒体抗体(TMA b)、甲状腺球蛋白抗体(TGA b) 有关。其早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润、氨基葡聚糖(GAG)沉积和水肿(炎性活动期)，晚期为眼球后组织纤维化(静止期)。该病临床表现多样、病因复杂，其治疗一直是围绕临床的难题^[2]。迄今为止,国内外对本病尚缺乏统一、满意的疗法。本研究联用锝[⁹⁹Tc]亚甲基二膦酸盐(technetium [⁹⁹Tc] methylenediphosphonate，⁹⁹Tc-MDP)注射液、地塞米松（dexamasone）与雷公藤多苷（tripterygium glucosides）治疗Graves眼病，以评价此种疗法的临床疗效及安全性，,并进一步探讨其可能作用机制。

资料与方法

病例选择 入选标准:参照美国甲状腺协会制定的突眼0级至6级的7个分级 (NOSPECS 分级)标准, 选择2004年9月至2006年12月我院内分泌专科确诊的Graves病突眼病人60例，男女不限。按随机数字表分成治疗组和对照组，每组各为30例。治疗组男性9例, 女性21例；年龄（37±s 5）a , 19～46a；单侧突眼7例，双侧突眼23例；病程（1.9±0.6）a ，3mo～4a。对照组男性8例, 女性22例；年龄（35±6）a ,17～49a；单侧突眼5例，双侧突眼25例；病程（1.7±0.5）a, 4mo ～3.8 a。2组性别、年龄、病情及病程等方面无显著差异（P>0.05）,具有可比性。用药前已排除球后及颅内占位性病变, 病人均无严重肝、肾功损伤。

治疗方法 对照组单纯用抗甲状腺药物（ATD）治疗，共3mo。治疗组在ATD治疗基础上，采用⁹⁹Tc-MDP注射液（由A剂加B剂组成,每套5.5mg, 成都云克药业有限责任公司生产）,每次4套,共22mg加0.9%氯化钠注射液250mL静脉滴注，临用前，在无菌操作条件下，将A剂5mL注入到B剂瓶中，充分振摇，使冻干物溶解，室温静置5min，即制得⁹⁹Tc-MDP注射液.qd，间歇1wk开始下1 个疗程, 连续治疗3个疗程。同时口服地塞米松片0.75mg，tid，雷公藤多苷片10mg,tid , 连用3mo。

观察指标及安全性评价 按时记录药物的不良反应，每个病人在用药前及用药后2wk、1mo、3mo记录症状及体征变化(包括眼胀、光敏感、流泪、眼内异物感、复视、眼睑水肿、睑闭合不全、角膜炎、结膜炎、辐辏反射、突眼度、眼球活动等)。定期复查血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb), 肝、肾功能，血、尿常规等，并定期专科门诊随诊。

疗效评价  临床活动性临床评分标准采用1992年由美国、欧洲、亚洲、拉丁美洲等国18个成员组成的特设专家咨询委员会（AdHOC委员会）推荐的指标。以下症状每点1 分, 共7 分，分值越高活动性越高：(1)自发性的眼球后疼痛感；（2)眼球运动时伴疼痛；(3)眼睑充血；(4)眼睑水肿；(5)结膜充血；(6)球结膜水肿；(7)眼阜水肿。

    疗效评价分3级。显效:自觉症状(眼胀、流泪、畏光、异物感、刺痛和眼睑肿胀) 消失, 复视明显好转或消失；评分降低2分以上，突眼度降低2mm以上。(2)有效:自觉症状消失,眼睑肿胀明显减轻,眼球突度退缩1～2mm；评分降低2分；复视距离缩小。(3)无效:用药3mo,自觉症状无明显改善，眼球突度无退缩者。显效率＋有效率计算总有效率。

统计学处理  计量资料以均数±标准差(`x ±s)表示, 治疗前后比较采用配对t检验,组间比较采用成组t检验, 计数资料2组间疗效比较采用Ridit分析， P<0.05 为差异有显著意义。

结   果

疗效评价治疗组大多数病人用药2wk后眼胀痛有明显“松动”感，3kw左右眼睑水肿开始消退，6wk左右复视逐步缓解至消失。对照组眼胀及复视消失较慢。       从疗效来看，病程越短疗效越好。经3mo治疗后，治疗组总有效率87%，对照组为47%，2组疗效相比差异非常显著（P〈0.01）。见表1。

表1   2组疗效比较                                      均n＝30， 例（%）

2组比较，经Ridit分析：^cP<0.01

甲状腺功能变化 治疗前治疗组与对照组FT3、FT4、TSH、TGAb和TPOAb相比差异均无显著意义（P >0.05）。治疗后2组FT3和FT4 均下降非常显著（P<0.01）, 2组相比,尤以治疗组下降更著 (P<0.05)。治疗组治疗后 TGAb和TPOAb水平明显下降,与治疗前比较,差异非常显著 (P<0.01),而对照组治疗后TPOAb也有所下降,但TGAb反略有上升 (P<0.05)，2组差异非常显著(P<0.01)。2组病人治疗后TSH 均有所上升(P<0.05),见表2。

表2   2组治疗前后甲状腺功能比较                             均n=30,`x ±s

治疗前后比较，经配对t检验: aP>0.05，bP<0.05   ,cP<0.01； 2组间比较，经成组t检验：dP >0.05，eP <0.05   fP <0.01  

典型病例介绍   林某某，女，36岁。2005年5月因多汗，多食，易怒，突眼1年入院，住院号：047104。患者于1年前无明显诱因出现怕热，多汗，多食，易怒，体重下降10斤左右，并觉双手震颤，全身乏力。尤以活动后为甚。2004年在外院查T3，T4明显增高，诊为甲亢。经用丙基硫氧嘧啶等抗甲状腺药物治疗，效果不佳，且突眼明显加重，间有复视，眼睛刺痛，流泪，异物感。曾在多家医院求医而效欠佳。入院查体；二眼突出明显，眼睑水肿，自发性眼球后疼痛感;睑裂增宽，VON Graefe 征阳性，mobius征阳性,左右突眼度为17mm，二侧甲状腺II度肿大，心肺听诊阴性。甲状腺功能检查；FT3  4.11 pg/L（正常值1.45-3.47 pg/L）,FT4  2.17 ng/ml(正常值0.71-1.85 ng/ml). ECT提示“甲状腺弥漫性肿大，摄锝功能明显增加。符合甲状腺功能亢进影像学诊断。”入院后采用锝[⁹⁹Tc]亚甲基二膦酸盐注射液静滴,地塞米松片与雷公藤多甙口服，并辅以抗甲状腺药物治疗，一般情况逐步改善，眼睑水肿明显减轻，突眼度减轻至15mm,共使用3个月,刺痛，流泪，异物感及复视全部消失。二侧甲状腺无明显肿大，甲状腺功能已转为正常。目前在继续随访中。（治疗前后对照见附图）

 不良反应 治疗组中,有少数病人感觉锝⁹⁹Tc-MDP输液部位血管疼痛, 经减慢输液速度后不适症状消失,部分病人用小剂量地塞米松后有体重增加、夜尿偏多情况,经血、尿常规检查未见异常,疗程结束后上症消失。治疗前后肝﹑肾功能均正常。对照组未见明显不良反应。

讨     论

     ⁹⁹Tc-MDP是近年来备受瞩目的同位素新药，既往主要用于治疗类风湿关节炎、骨转移癌和强直性脊柱炎。近年来发现该药有减少细胞再生、抑制葡萄糖氨基葡聚糖合成、防止眶内胶原聚集的作用，故可防止结缔组织增加和眼肌肥厚，减少眼眶内容物，使甲亢伴浸润性突眼的症状和体征消失^[3-5]。本研究中入组病人在纳入此次治疗前，大多在外院用过多种治疗方法而乏效，经联用⁹⁹Tc-MDP、地塞米松与雷公藤多苷后，甲亢伴浸润性突眼所致眼胀、流泪、畏光、异物感、刺痛和眼睑肿胀等症状减轻，对于改善突眼的疗效度尚有待于大样本进一步验证。

雷公藤多苷含有多种生物碱，对细胞免疫、体液免疫均有抑制作用，能够抑制炎症、消除水肿^[6]，对桥本甲亢是一个有效的免疫治疗药物。我们多年的临床观察来看，单一雷公藤多甙多苷治疗Graves′眼病虽有一定的疗效，但远期作用尚欠满意，故寻求合理的联合用药势在必行。

糖皮质激素能迅速减轻疼痛、充血、水肿等软组织炎症,并能部分改善突眼及眼肌麻痹和视力,尤其是静脉用药疗效较好，但这类药物长期大剂量应用不良反应多,特别是水钠潴留,病人体重猛增、满月脸，诱发溃疡、骨质疏松等，国外也有其导致急性和重症肝炎的散在报道^[7]，造成病人顺从性差。

综上考虑，本研究采用联用⁹⁹Tc-MDP、小剂量地塞米松短疗程法与雷公藤多苷口服三联疗法。研究结果显示，此致疗法治疗Graves眼病疗效较好，不良反应少，活动评分高、病程短者, 应用上述三联疗法疗效较佳, 特别是眼球刺痛、复视好转或消失较快, 且病人血清TGAb ,TPOAb 明显下降，这可能与三联疗法的免疫抑制作用及抗炎作用有关。通过抑制甲状腺抗体的产生,促使肿大的甲状腺和突眼回缩,从而达到甲亢病情缓解的目的。由于病人依从性及经费等问题，本研究的病例数偏少、时间偏短，三联疗法的远期疗效及作用机制有待于进一步探讨。

[参考文献]

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