卵圆孔未闭的临床诊断与评估及规范治疗

一、流行病学365医学网 转载请注明

卵圆孔是胚胎时期连接左、右心房的生理性孔道，是由原发隔和继发隔形成的瓣膜样结构。出生以后由于肺循环建立，左房压高于右房压，使得卵圆孔发生生理性关闭，5-7月后大多数人原发隔与继发隔相互融合形成完整的房间隔，若未融合则形成卵圆孔未闭（PFO）(1)。卵圆孔未闭在人群中并不少见，尸检发现PFO发生率为20-35％，心脏超声检查发现PFO在人群中的发生率高达20-26％(2)。365医学网 转载请注明
二、临床意义365医学网 转载请注明
近年来越来越多的研究表明PFO与隐源性脑卒中（CS）、偏头痛、减压病、原因不明的外周动脉栓塞、斜卧呼吸-直立型低氧血症（POS）等疾病相关。PFO患者隐源性脑卒中、减压病、外周动脉栓塞较正常人发病率高的理论基础为反常性栓塞，即静脉系统的栓子通过未闭合的卵圆孔进入体循环引起栓塞，通常发生于机体处于高凝状态或从事潜水等工作的人群。有研究发现PFO患者偏头痛的发生风险为正常人的5倍(3)，偏头痛的发病机制尚不明确，多项观察性研究及随机对照试验证实PFO封堵术可显著改善偏头痛患者症状，有学者认为PFO引起偏头痛可能是由于肺循环的某些化学物质（如未代谢的五羟色胺）通过卵圆孔进入体循环，刺激三叉神经或脑血管诱发偏头痛。斜卧呼吸-直立型低氧血症（POS）是一种罕见疾病，患者直立时出现呼吸困难、缺氧等症状，平卧后可缓解,临床上主要见于肺部病变（如肺切除、反复肺栓塞、慢性肺病等）合并PFO的患者，直立时右向左分流（RLS）量增大与患者缺氧症状相关，但直立时缺氧加重的机制尚不明确。总的来说PFO引起疾病可能的机制为：1.作为孔道使静脉系统的血栓、气栓等进入体循环，即反常性栓塞。2.大量RLS导致机体缺氧，或作为孔道传递某些化学物质引起偏头疼(4)。365医学网 转载请注明
三、诊断方法365医学网 转载请注明
当患者出现原因不明的脑卒中、外周动脉栓塞或难以缓解的偏头痛、斜卧呼吸-直立型低氧血症时，应考虑PFO病变的存在并行超声学检查。PFO临床上常用超声心动图进行诊断，包括经胸超声心动图(TTE)、经食管超声心动图(TEE)和经颅多普勒超声声学造影(cTCD)(5)。TEE是诊断PFO的“金标准”和首选方法，TEE可以准确地测量PFO大小及形态学特征从而指导封堵器的选择，并且能够检测其他引起脑卒中的原因，如主动脉粥样硬化、左房悬挂血栓等。高度怀疑有PFO时行TEE检查，可能会减少TTE漏诊率。但是TEE也存在自身缺陷，如从食管插入超声探头时病人痛苦难受，依从性差，声学造影时左侧卧位难以完成标准Valsalva动作，评价右向左分流不准确(6)。常规经胸超声心动图（TTE）发现PFO敏感性较低。一旦怀疑PFO可行经胸超声心动图声学造影（cTTE），即发泡实验，敏感性可达63％～100％(7)。根据PFO的直径大小，通常将PFO分为大PFO(≥4.0mm)、中PFO(2.0～3.9mm)和小PFO(≤1.9mm)3种类型。根据结构特征可将PFO分为简单PFO和复杂PFO(8-10)。简单PFO的特征为：长度短(<8mm)、无房间隔瘤(asa)、无过长的欧氏瓣(ve)或chiari网、无肥厚的继发隔(≤6mm)及不并发房间隔缺损(asd)。不符合上述条件为复杂pfo。发泡试验检查前需先制备激活盐水，静息时静脉注入盐水观察右心微泡显影后左心有无显影及显影时间，然后嘱患者行valsalva动作，呼气时观察左心有无微泡显影，可较准确的评估rls程度。现尚无一套被广泛接受的rls分级方案，通常按静止的单帧图像上左心房内出现的微泡数量将rls分级：0级：左心房内无微泡，无rls；ⅰ级：左心房内1-10个微泡，少量rls；ⅱ级：左心房内11-30个微泡，中量rls；ⅲ级：左心房内可见>30个微泡，或左心房充满微泡，为大量RLS。显影时间在3-5个心动周期(11)。365医学网 转载请注明
四、危险评估365医学网 转载请注明
大量临床证据(12-16)提示PFO越大、RLS越多引起临床严重不良事件的概率也越高，所以临床上应尽量筛选那些高危PFO，即PFO患者合并有ASA、房间隔活动度大、静息或大量RLS及其他危险解剖变异（过长的欧氏瓣(VE)、Chiari网、合并过厚的继发隔等）进行PFO封堵治疗，这样可得到最大临床获益。对于无症状无高危PFO的患者，可考虑药物治疗；对于合并有隐源性卒中、偏头痛的高危PFO患者推荐封堵治疗，无高危PFO的推荐药物治疗。对于那些有DVT、抗栓治疗后仍有复发的患者推荐PFO封堵治疗(17)。365医学网 转载请注明
五、治疗与现状365医学网 转载请注明
PFO的治疗应根据危险因素的高低进行个体化评估、治疗，主要包括药物治疗及介入治疗。过去传统的外科手术修补基本已被PFO经皮封堵所替代。PFO药物治疗主要为抗栓治疗。阿司匹林与华法林孰优孰劣目前尚无明确定论，2002年Homma等人进行的PICSS试验证实PFO合并隐源性脑卒中两年卒中再发率阿司匹林组为13.2％，华法林组为16.5％，无统计学差异，且华法林组出血风险高于阿司匹林组(18)。目前尚无新型口服抗凝药对PFO患者治疗和预防的证据和经验。经皮PFO封堵术是一种安全、经济的介入治疗手段，用特制的封堵器阻断RLS。美国每年大约进行8000例PFO封堵术，完全封堵率在90％左右(19)。围手术期不良反应发生率在1.5-2.3％，但主要包括死亡、出血、心包压塞等(20-22)。治疗与PFO相关的隐源性脑卒中、偏头痛的最佳方法仍有争议(23)。一项收集了48项观察性研究的meta分析纳入了合并有PFO的隐源性卒中或TIA患者10327人，发现单纯药物治疗组神经系统事件发生率为PFO封堵术组的6.3倍(24)。最近三项比较卵圆孔封堵与单纯药物治疗的随机对照试验(16, 25, 26)，仅有使用Amplatzer封堵器的PC、RESPECT试验表现出支持PFO封堵术优于药物治疗的倾向，但未达到统计学差异。对使用Amplatzer PFO封堵器的PC、RESPECT试验进行meta分析，发现PFO封堵术较药物治疗可减少脑卒中复发，且不增加房颤发生风险(27, 28)。365医学网 转载请注明
2014年AHA/ASA关于卒中一级预防指南中指出(29)：由于缺乏相关试验证明，考虑PFO所致首次卒中的不确定性和抗栓治疗或侵入性治疗的潜在风险，抗栓治疗以及封堵治疗不推荐用于PFO患者的卒中一级预防（Ⅲ级推荐，C级证据）。不推荐封堵治疗用于PFO合并偏头痛患者卒中的一级预防（Ⅲ级推荐，B级证据）。2014年AHA/ASA关于卒中二级预防指南中关于PFO推荐指出(30)：对于合并PFO的缺血性卒中或TIA患者，如未使用抗凝治疗，则推荐抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）;对于合并PFO且有静脉栓塞来源的缺血性卒中或TIA患者，应根据卒中特征进行抗凝治疗(Ⅰ级推荐；A级证据)。当存在抗凝治疗禁忌证时，置入下腔静脉滤网是合理的(Ⅲ级推荐；C级证据)；对于合并PFO但无DVT证据的原因不明性缺血性卒中或TIA患者，缺乏大样本随机对照试验支持PFO封堵术有益处(Ⅲ级推荐；A级证据)；PFO合并DVF时，可考虑根据复发性DVT的风险进行介入PFO封堵术(Ⅱb级推荐；C级证据)。365医学网 转载请注明
《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》指出PFO封堵术的适应证①隐源性卒中或TIA合并PFO，有中～大量RLS；或使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发；或有明确DVT；②顽固性或慢性偏头痛合并PFO，有中一大量RLS；③PFO合并静脉血栓或下肢静脉曲张、瓣膜功能不全，有中～大量RLS ；④斜卧呼吸一直立型低氧血症伴PFO，有中～大量RLS；⑤高危PFO：PFO合并 A SA 或间隔活动度过大、大的PFO、PFO合并静息RLS；⑥年龄18～60岁(合并明确cs，年龄可适当放宽)。相对适应证①偏头痛合并PFO，有中量RLS；②PFO伴静脉血栓形成高危因素(长期坐位或卧床等)，有中量RLS；③PFO伴颅外动脉栓塞；④合并PFO的特殊职业(如潜水员、飞行员等)；⑤临床难以解释的缺氧合并PFO。禁忌证①可以找到任何原因的脑栓塞，如心源性脑栓塞、血管炎、动脉硬化；②对抗血小板或抗凝治疗禁忌者，如3个月内有严重出血情况，明显的视网膜病，有颅内出血病史，明显的颅内疾病；③下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻，全身或局部感染，败血症，心腔内血栓形成；④妊娠；⑤合并肺动脉高压或PFO为特殊通道；⑥急性脑卒中2周以内。Nietlispach等人指出PFO封堵术的作用被低估了，现有指南对PFO封堵术的推荐太过保守。他们认为PFO封堵术应该用于PFO合并脑卒中或TIA的所有病人的二级预防，除非患者必须口服抗凝药或有PFO封堵术禁忌症(31)。365医学网 转载请注明
所有拟行PFO封堵术的患者术前48h口服阿司匹林100mg/d，氯吡格雷 75mg/d。术后常规肝素抗凝48h，口服阿司匹林 100mg/d 6个月及氯吡格雷75 mg/d，3个月。有房颤者口服华法林。术后3个月、6个月和1年应复查超声心动图，除了解封堵器位置、有无封堵器血栓及心脏结构外，重点应作cTTE或 cTCD检查，判断是否还存在RLS。365医学网 转载请注明
六、未来的研究方向365医学网 转载请注明
经皮PFO封堵术可能是一种被严重低估的预防PFO患者再发卒中的治疗方法，最近的三个随机对照试验由于试验设计、纳入标准不合理、封堵器种类的差异等各种因素未得出阳性结果，仍需要高质量随机对照试验来验证PFO封堵术的效果。