深度长文：长期使用抗精神病药弊大于利？

原创2016-03-01医脉通医脉通精神科

作者：Ronald W. Pies, MD

近年来，针对抗精神病药维持治疗的争议持续存在：

▲一方面，多数治疗过功能严重受损患者的精神科医生为了避免症状复发，对于长期抗精神病药治疗的有效性和必要性毫不怀疑；

▲另一方面，一些近期研究似乎对上述观点产生了冲击，一些精神病学评论家死死抓住这些研究，反对长期使用抗精神病药，甚至宣称从长远来看，抗精神病药会恶化精神分裂症患者的精神状态和临床表现。

本文并不是一篇针对几十年来抗精神病药治疗文献的庞大综述；相反，是对近期一些研究和文献中存在争议的解释的评论。我认为，解释这些复杂的研究需要深入了解医学研究设计：精神药理学因素和众多的混淆因素都会对治疗结果产生影响。

不幸的是，一些缺乏医疗训练的精神病学评论家依然盲目地判定，精神科医师开出的长期抗精神病药处方对他们的病人构成了损害。

对于长期抗精神病药治疗，我们应当具体问题具体分析，而不是一概而论。检验金标准、随机化研究、安慰剂对照研究比我们想象中更少，对于现有的研究结果，总是存在多种解释。

尽管如此，我的主要论点是——我相信多数随机化的、长期的精神分裂症研究将支持以下论点：抗精神病药治疗对于防止疾病复发是有作用的。一些数据表明，与停药组相比，维持抗精神病药治疗组表现出更好的“生活质量”；并没有令人信服的证据表明，与停药相比，维持治疗会导致精神分裂症或相关疾病的恶化，抑或会导致更糟糕的临床结果。

Lex Wunderink医生的近期数据表示，长期AP治疗或许弊大于利。实际上，Wunderink和同事在对于首发精神病患者（FEP）的7年随访中，比较了减少剂量/停药（DR）组及维持治疗（MT）组的复发率。在6个月的症状缓解后，患者被随机分配到DR组和MT组接受18个月的治疗。试验结束后，由临床医生安排后续治疗方案。

试验的主要结果为康复率，康复定义为符合症状和功能缓解的标准。正如许多精神病医生预测，18个月的分组治疗后，减少剂量/停药（DR）组患者的复发率显著高于维持治疗（MT）组。但是，在7年随访中，意外得出了DR组治愈率显著高于MT组的结果（40.4% vs. 17.6%）。这一发现似乎表明，长期AP维持治疗可能有损于首发精神分裂症患者。

但是正如精神分裂症专家Joseph M. Pierre医生指出，这一结论并不严谨：

▲ 首先，试验中DR组多数患者尽管使用的是低剂量，但仍然在接受AP治疗；

▲其次，正如Pierre医生解释，“…虽然最初的治疗组分配是随机的，但试验后二组的剂量调整取决于精神科医生根据临床反应做出的临时的判断。”

也就是说，这不是真正的随机研究。与其说是AP治疗恶化了病症，更有可能的是：当患者看到医生降低剂量时，会感觉是之前的治疗起了效果；相反，当患者看到医生维持高剂量治疗时，会觉得是因为之前的疗效不佳。

如Pierre医生所说，“…这项研究没有设置对照组来比较维持用药和停药之间的差异，如同已设置的高剂量组与低剂量组的对照。”Wunderink医生的研究结果至多可能表明，对于首发精神病患者来说，“少即是多”；换言之，相较于维持高剂量，降低AP剂量对患者来说更可能促成更高的恢复率和社会功能改善。研究并不能证实，长期AP维持与较差治愈率之间有明确的因果关系。

此外，在最近一项开放标签、非随机化、前瞻性的对首发精神病患者停止AP用药的研究中，西班牙研究者发现：停药与精神病复发显著相关。3年后复发患者的症状更加严重，功能状态更低。3年随访时停药组患者的复发率达到67.4%（31/46），维持治疗组复发率为31.8%（7/22）。

复发发生后，恢复用药可巩固疗效以降低再次复发率。无疑，缺乏随机设计，样本量相对较小，而且分析者对用药状况非盲构成了此项研究主要的局限性——但是研究结果依然不支持维持AP治疗会恶化单一精神病发作最终结局的论点。

需要注意的是，首发精神病患者中只有一部分初次发病即为精神分裂症，而通常精神分裂症病程较长，表现为慢性。而有许多相当短暂的精神病症从不复发，使得长期AP治疗并无必要。那么，关于AP治疗和精神分裂症患者复发率之间的关系，近期的文献又告诉了我们什么呢？

长期AP用药的反对者们经常引用Martin Harrow医生和同事们的研究。在长达20年里，Harrow和同事们跟踪了139例精神分裂症患者的抗精神病药用药情况，令人惊讶的是，Hrrow发现与维持用药的患者相比，停止用药的患者病症更轻，治愈率明显更高。

具体而言，70%以上的持续进行AP处方治疗的精神分裂症患者在之后20余年的随访中，6次评估中至少有4次依然存有精神病症状。

纵向来看，与用药患者相比，未用抗精神病药的精神分裂症患者的精神病性活动显著更少（p＜0.05）。这使得Harrow和其他人提出了“康复悖论（recovery paradox）”，即抗精神病药短期内有效，但长期用药将失去疗效。

更确切地说，研究作者总结为：“…抗精神病药治疗并未消除或降低精神分裂症患者精神病症的发作频率，也未降低此后发作的严重程度，虽然在纯自然或观察性研究中，很难对于治疗效果得出明确的结论。”

最后一句至关重要。正如Pierre曾指出的：Harrow研究中的患者——和Wunderink研究中的患者一样，都是非随机的。患者自身都可以决定是否要继续药物治疗。这意味着有较轻症状的患者可能“自我选择”停止用药；而那些有较重症状的患者，可能被认为会有更坏的结果——而选择继续用药。

所以说Harrow的研究并未证明长期AP治疗会在本质上恶化临床结局。正如Pierre医生指出的，更有可能的是，患者症状的类型和严重程度，决定了他们和他们的医生是否选择继续用药。因此，在分析Harrow的研究时，有些AP治疗反对者可能误解了其中的因果关系。

另一被长期AP治疗反对者引用的文献是2015年一篇来自Sohler及同事的综述。作者针对1947-2010年间18个英语国家发表的报告进行了数据分析。作者比较了在至少2年随访中，接受AP治疗和未接受AP治疗患者的结果。这一研究旨在验证以下假说：“…长期暴露于AP治疗下的精神分裂症患者，比未暴露于AP治疗的精神分裂症患者有更差的结局”

由于在数据分析中“无可避免的研究设计缺陷”，作者得出的结论是：已发表的数据“无法充分验证这一假说。”并且补充，“…这些数据同时也无法充分验证，长期AP治疗能达到比平均水平更佳的结局。”这对有AP处方权的临床医生无疑是个令人失望的发现，然而，这项研究至少无法证明对于精神分裂症患者，长期AP治疗会有损于他们的预后。作者明确陈述：“我们的研究不支持长期AP治疗会引起损害这一假说。”

事实上，来自其他来源的数据表明，长期AP治疗明显提高了精神分裂症的疗效。比如说，Stefan Leucht教授及同事做了以下实验，分别对精神分裂症或分裂样精神病患者给予抗精神病药治疗或给予安慰剂，对复发率进行了研究。研究人员观察了从1959年到2011年，涉及6493名参与者的65个随机对照试验（RCTs）。他们得出的结论是：“…在精神分裂症维持治疗中，抗精神病药的疗效是明确的。

抗精神病药在预防7-12个月复发中明显比安慰剂有效。”平均而言，27%的用药患者会复发，而安慰剂组为64%。而且，与安慰剂组的25%相比，治疗组患者只有10%再次入院。另外持续用药的参与者的生活质量也更高。当然，作者指出：“这一‘益处’必须与抗精神病药的副作用相权衡，包括镇静、体重增加及运动障碍。”

最近，中国的研究人员进行了一项为期14年的前瞻性研究，对比了在510例精神分裂症患者中，从未接受抗精神病药治疗者和接受用药治疗者的结果。与Leucht的结果一致，中国研究者发现治疗组患者的部分或完全缓解率显著高于未经治疗组——57.3% vs. 29.8%。此外，作者总结，“…与治疗组患者相比，未治疗组患者可能长期结局更糟糕（比如高死亡率及无家可归）。”当然，这也不是一项随机性研究，但是它同样不支持长期AP治疗会有损精神分裂症预后的观点。

批评者们有时指出，精神分裂症患者表面上的复发并不能代表原发疾病的真正复发。相反，他们声称这只是当抗精神病药突然停止时，由于多巴胺能神经元的超敏反应，而导致的一个简单的“停药反应”。但是当我们回看精神病的复发时间时，发现通常复发都发生在停药的数月之后。

这与我们所知的大多数药物停药症状不一致，通常它们都发生在突然停药后的数周内。因此，“停药反应/超敏反应”目前看来，对于精神病复发依然只能算是一个理论上的假说。

同时，一些研究还讨论了抗精神病药会引起某些脑区结构改变的可能性，让批评者们对于这些药物造成的“脑损伤”发出了警告。事实上，一些磁共振成像数据显示，在精神分裂症患者中，和非药物治疗组和正常对照组相比，AP治疗与大脑皮质灰质减少之间存在关联。考虑到磁共振成像解释的不确定性，这些结果还是有效的。但是，其临床意义尚不明确。

因为，即使从未接受AP治疗，精神分裂症本身就与许多脑异常相关，如脑细胞逐渐减少。例如，在一项研究中，在未经抗精神病药治疗的精神分裂症患者里，表现出了明显的额叶、扣带回、颞叶及其他脑区的灰质体积减小。

此外，Lesh和同事们发现，尽管短期抗精神病药治疗与前额叶皮质变薄有关联，但治疗同时也提高了患者在连续操作测验（AX-CPT）中的得分。作者得出结论认为，研究结果需谨慎对待，“…对于神经解剖学改变的解释，与潜在的对脑功能的不利影响是有关联的。”

在我看来，需要更多的研究来解决这个复杂的问题，在运用抗精神病药治疗时，在考虑药物益处的同时，也应充分考虑药物的神经系统风险（包括运动障碍）。无论何时，在考虑长期使用AP治疗时，与患者和/或他们的监护人就知情同意进行详细的讨论都是非常必要的。

近期关于长期抗精神病药治疗的研究的结果是不一致或并不明确的；但是个人认为，占优势的证据表明，长期使用AP治疗对精神分裂症患者是有益的。毫无疑问，文献和临床经验均指出，对于许多慢性精神分裂症患者来说，停止AP治疗是有风险的。

也就是说，精神病学评论者呼吁人们关注对AP的误用和滥用，这在一定的环境和人口范围内是正确的。事实上，这些药物几乎可以肯定在被过度使用——在未被证实有效的情况下——用于了普通的焦虑症及失眠症患者、用于了青少年的冲动行为、老年人的激越和疗养院中的人们。

最后，关于长期AP使用的讨论必须在医疗护理的更高层面中来展开，医生们要长期摸索并维持“风险与收益”的平衡。众所周知的许多医学救治手段都同时存在明显的风险——从癌症化疗到心脏病手术都是如此。但是，我们也必须考虑到，一些并不存在或并不充分的治疗风险，还有疾病本身固有的复发率和死亡率。

在这方面，最近的一项关于精神分裂症患者整体死亡率的研究表明，与未暴露于AP治疗组相比，中等剂量和高剂量AP治疗组的总体死亡率更低。这是一个非常有激励性的发现。然而：毁灭性的痛苦和慢性精神分裂症对患者的长期困扰，已足以让长期抗精神病药治疗成为明智之选。

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