分化型甲状腺癌治疗

分化型甲状腺癌外科治疗

外科疾病的治疗已不仅仅是手术治疗，我们必须对疾病的发生、发展、转归都有足够的认识，甲状腺肿瘤的治疗同样如此。所以，本文提供了关于分化型甲状腺癌的概念、诊断进展以及不被重视的术后随访和处理等内容，希望能引起大家的重视，我把这部分的内容也归于外科治疗的一部分，以利于为患者制定更加合理的、规范的综合个体化治疗。供参考！

一、分化型甲状腺癌概述：

分化型甲状腺癌(Differentiated thyroid cancer,DTC)包括乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC。病理可细分为单纯乳头状癌、乳头-滤泡混合性癌、乳头状腺癌滤泡样变和有包膜的变异等类型)和滤泡状癌(tollicular thyroid cancer,FTC。病理可分为微小浸润有包膜的滤泡状腺癌、中度血管浸润性滤泡状腺癌等)，许特尔（Hurthle）细胞癌也归类于DTC。高分化侵袭性甲状腺癌(well-differentiated invading thyroid carcinoma，WITC)也是高分化甲状腺癌的一种类型，临床已不少见，此种类型的甲状腺癌常侵犯带状肌、喉返神经、颈段气管、食管、喉咽及血管等。随着年龄的增长，此类肿瘤的恶性度越来越高。

乳头状腺癌约占甲状腺癌总数的70%，此型分化好，生长缓慢，恶性程度低，显微镜下肿瘤呈乳头状，由圆形上皮细胞组成；滤泡状腺癌约占15%，此型发展较快，属中度恶性，且有侵犯血管倾向，显微镜下滤泡状腺癌很难与正常甲状腺组织区分，包膜及血管受侵可与滤泡状腺瘤鉴别。尽管近年基因分子生物学研究有了较大进展，但甲状腺癌的病因仍不明确。已在甲状腺乳头状腺癌患者染色体10q11-q12和1q32-q41上发现了2个占优势活动的融合癌基因RET/D10S170融合基因是乳头状癌特有的，19%乳头状癌中已观察到RET癌基因的作用，其他癌基因的过度表达，如c-myc、c-fos、c-ras以及B2/neu也已见诸乳头状腺癌的报道。滤泡状腺癌的发生可包含多个阶段，其中已活化的ras基因突变在由正常滤泡上皮细胞向滤泡腺瘤转变中发挥作用。然后3p上的抑癌基因失活又促进滤泡腺瘤向滤泡腺癌转变。

甲状腺癌组织内有两类抗原，一类为甲状腺分化抗原如甲状腺球蛋白(TGB)、甲状腺过氧化物酶(TPO)、促甲状腺受体(TSHR)等；另一类为特异性抗原如甲状腺复制因子(TTF)。上皮膜抗原(EMA)及bcl-2、p53基因突变产物等，且细胞因子如TNF-A、IFN、IL-1、IL-6、IL-8等均可促进甲状腺癌的发生与发展。

DTC病人病程发展缓慢,虽然局部淋巴结转移率高，但手术后大多数患者能长期存活，难以组织多中心、前瞻性随机临床试验。

二、甲状腺外科的归属问题：

近年来,关于甲状腺手术造成喉返神经、甲状旁腺损伤的报道并不少见，甲状腺癌的外科治疗在不同地区及不同医院由于分科历史等原因使甲状腺肿瘤的收治十分混乱，有的医院由耳鼻咽喉或头颈科收治，大多数甲状腺手术仍由普外科医师施行。辽宁省肿瘤医院头颈外科李树春在2004年中华耳鼻咽喉科杂志“关于甲状腺癌手术治疗的一些问题”一文中指出：“这种损伤多数是因为术者对喉返神经的解剖关系不太熟悉。……在肿瘤医院头颈外科由于解剖不熟悉而误伤喉返神经的病例极少。对于头颈局部解剖比较熟悉的耳鼻咽喉医生来说，只要对甲状腺的解剖和生理稍事研究和训练，就可以胜任甲状腺的手术。对于普通外科医生，由于不熟悉颈部解剖，不熟悉甲状腺癌的治疗，手术不当或手术后颈部组织创伤很难避免。……普通外科可以放弃颈部手术，集中精力搞好本专业（目前已发展有乳腺外科、肝胆外科……等）……”。虽然这一观点过于偏激但多少也反应了甲状腺外科的现状，即专业化程度低，医生的水平参差不齐，诊疗不规范。因此，普外科医生应加强学习与训练，进行有效的协作与努力，在每一个环节上都要努力改进与提高，只有这样，才能提高我国甲状腺癌治疗的总体水平。随着甲状腺外科专业化队伍的建设，这一目标一定能实现。

三、甲状腺结节的诊断：

美国甲状腺学会(ATA)制定了《关于甲状腺结节和分化型甲状腺癌的诊疗指南》,发现患者有甲状腺结节后,应收集其完整病史并对甲状腺及邻近的颈部淋巴结做详细检查。超声检查可将其与周围的甲状腺组织区分开, 骨髓移植接受头颈部或全身放射线照射史、一级亲属甲状腺癌家族史、肿块快速生长和声嘶等病史均预示结节为恶性；声带麻痹、结节同侧颈部淋巴结肿大并与周围组织相对固定等也提示结节可能为恶性。

《指南》认为通常仅需对直径>1cm的结节进行评估, 因为这些结节可能恶变。当超声检查结果可疑,或患者有头颈部放射线照射史, 或有甲状腺癌阳性家族史时,也应对直径<1cm的结节进行评估。对直径>1cm的应检查血清促甲状腺激素( TSH) 水平。如TSH低下, 则应行放射线核素甲状腺扫描,以确定结节是否有功能性，功能性结节极少为恶性, 因此无需对这类结节做细胞学评估。如血清TSH未被抑制, 应行诊断性甲状腺超声检查,以明确是否确实存在与可触及病变相吻合的结节, 结节的囊性部分是否> 50% , 结节是否位于甲状腺后侧等问题。后两种情况会降低细针抽吸活检( FNA) 的精确度。即使TSH升高, 也建议行FNA, 因为正常甲状腺组织与桥本甲状腺炎累及组织中结节的恶变率相似。血清甲状腺球蛋白水平在多数甲状腺疾病时均会升高, 这项指标对甲状腺癌既不敏感, 也无特异性。血清降钙素是一项有意义的指标, 常规检测血清降钙素可早期检出甲状腺旁细胞增生和甲状腺髓样癌, 在未经刺激的情况下, 血清降钙素> 100 pg/ml, 则提示可能存在甲状腺髓样癌。

FNA是评估甲状腺结节最精确且最有效的方法，所以新指南强烈推荐作为甲状腺结节的主要评估方法。FNA 病理诊断需病理医生有较丰富的经验,目前在我国FNA 开展尚不普遍,应尽早积极开展,以尽早诊断甲状腺癌,又可减少不必要的手术探查。FNA结果为恶性应直接手术，对于细胞少FNA活检无法确诊时，如结节为实质性，也应手术治疗。新指南不推荐使用分子标记物来对不确定病变进行诊断。无法确诊时需在超声引导下再行活组织检查。反复活组织检查始终无法根据细胞学检查结果确诊的囊性结节很可能在手术时被确诊为恶性。甲状腺多发性结节的恶性危险性与孤立结节相同。应行超声检查确定多发性结节的形态, 如仅对“优势”结节或最大结节做针吸活组织检查, 则可能漏诊甲状腺癌。如超声显示结节有微钙化、低回声或结节间有丰富的血供, 则提示该结节可能为恶性。对FNA诊断为良性甲状腺结节患者需进行随访,因为FNA的假阴性率可达5%。恶性结节会增大, 增大的速度可能很慢。结节生长本身不是恶性病变的指征, 但这是再行活组织检查的适应证。

新指南在甲状腺结节的诊断与治疗中增加了超声检查，并肯定了在结节性质判断及随访中的作用。

四、分化型甲状腺癌的外科治疗

1、 甲状腺的切除范围

根据美国和英国的手术指南,只要有以下情况之一就应行甲状腺全切术: 肿瘤侵出甲状腺外膜、远处转移、多癌灶、有颈淋巴结转移、年龄< 15 或> 45 岁(美国指南) 和肿瘤> 1 cm(英国指南) 等,这些指征反映出西方国家在甲状腺全切除术上的积极态度。

有20% ～50%的分化型甲状腺癌(特别是乳头状癌) 患者颈部淋巴结受累。术后超声检查20%～31%的患者颈部可检出可疑淋巴结, 对肿瘤进行精确分期对判断预后和指导治疗均至关重要, 存在转移灶并不意味着不能切除分化型甲状腺癌的原发灶。转移灶对¹³¹ I放疗敏感, 因此, 即便存在转移灶, 也应在初期治疗时切除甲状腺原发肿瘤灶及其可能被累及的组织。

美国甲状腺学会（ATA）2006年新的指南中就甲状腺癌甲状腺切除范围作了以下规定：甲状腺癌的手术选择包括甲状腺叶切除术、近全甲状腺切除术(切除大部分可见的甲状腺组织, 仅保留少量附着在喉返神经进入环甲肌周围的组织) 和甲状腺全切术(切除所有可见的甲状腺组织) 。保留病变侧后部甲状腺组织(>1 g)的次全切除术不适于治疗甲状腺癌。

如存在下列情况, 建议行甲状腺近全或全切除术: (1)肿瘤直径> 1 cm；(2) 肿瘤对侧存在甲状腺结节；(3) 有局部或远端转移；(4) 患者有头颈部放疗史；(5) 患者一级亲属有分化型甲状腺癌病史。年龄较大( > 45岁) 的患者复发率较高, 建议采用上述术式。因无法确诊而切除甲状腺叶或行非诊断性活检后被确诊为恶性病变时, 应行甲状腺全切术。对甲状腺多发癌患者应行甲状腺全切术, 以确保彻底切除病灶,并为¹³¹I放疗做好准备。

关于甲状腺癌甲状腺切除范围，目前国内学者比较一置的观点是：根据高危、低危选用不同范围的手术。关键是患者年龄、肿瘤大小以及是否侵犯甲状腺包膜。对低危患者采用一侧腺叶切除+峡部切除，高危患者可选用甲状腺近全切除或甲状腺全切除术。小于一侧腺叶切除的术式应放弃。

不论采用那种术式，甲状腺腺叶切除是最基本的，如何进行规范手术同时有效防止各种副损伤，首先需要熟悉颈部解剖，同时应掌握解剖技巧。因为WITC广泛切除有较好的效果，故切勿放弃治疗，应采取积极的态度彻底切除原发肿瘤，侵犯的器官按情况采取部分或全切除，尽量切除肉眼所见的肿瘤，术后进行体外放射治疗（>60Gy）。

2、颈部淋巴结处理

行甲状腺颈淋巴清扫，首先应该了解颈淋巴结分区。1991年美国耳鼻喉头颈外科协会建议颈部淋巴结分为6区：第Ⅰ区,颏下区和颌下区淋巴结；第Ⅱ区，颈内静脉淋巴结上组及二腹肌下，相当于颅底至舌骨水平，前界为胸骨舌骨肌侧缘，后界为胸锁乳突肌后缘，为该肌覆盖；第Ⅲ区，颈内静脉淋巴结中组，从舌骨水平至肩胛舌骨肌下腹与颈内静脉交叉处；第Ⅳ区，颈内静脉淋巴结下组，从肩胛舌骨肌下腹到锁骨上；第Ⅴ区，颈后三角区，后界为斜方肌，前界为胸锁乳突肌后缘，下界为锁骨；第Ⅵ区，内脏周围淋巴结，包括环甲膜淋巴结，气管、甲状腺周围淋巴结，咽后淋巴结等。

甲状腺颈淋巴清扫分为4类：1、经典颈淋巴清扫：即清除淋巴组织、脂肪结缔组织和肌肉、颈内静脉、胸锁乳突肌和副神经。其损伤大，现在很少应用，仅用于局部晚期甲状腺癌侵犯周围组织者。2、功能性颈淋巴清扫：保留胸锁乳突肌、颈内静脉和副神经的前提下,清扫颈淋巴组织、脂肪结缔组织。术后患者颈部外形好。3、选择性颈淋巴清扫：根据原发病变及颈部淋巴分区进行区域淋巴清扫。4、中央区淋巴清扫：范围在甲状软骨以下，胸骨切迹以上，颈总动脉内侧区域内的所有淋巴脂肪组织。许多学者认为：对低危患者，若临床检查及术中未能触及肿大淋巴结者，仅作中央区清扫，尤其是气管、食管沟间脂肪淋巴组织必须清扫，因该区域若再次手术时很容易损伤喉返神经。对高危患者，若临床检查及术中触及肿大淋巴结，可切取活检，活检阳性者可作功能性颈清扫。

目前多采用改良颈清扫术，它和传统颈清扫术一样也是一种全颈清扫术，但越来越多的学者认识到，对于甲状腺癌，没有必要对所有患者都行全颈清扫,而是可以采用“选择性颈清扫”(selective neck dissection ,SND) 。SND 是1991 年提出的，2001 年进行了再次修订。它将甲状腺癌的淋巴结分为6 个区 ,将其中的1个或1 个以上区域清扫就称为SND。记录时在SND 后面用括号将清扫的区组标明即可 。采用SND 的原因是人们认识到: ①分化型甲状腺癌是一个恶性度低的疾病,在一些低危患者没有必要进行全颈清扫。②分化型甲状腺癌的淋巴结转移有一定规律,其转移顺序常是先到中央区,其次是侧方区,再次是副神经区和颏下区等。美、英和日本指南都一致强调中央区淋巴结清扫的重要性。因此，进行SND 时，重点是中央区，其次是颈内静脉区清扫。因此，SND 成为除全颈清扫以外甲状腺癌淋巴结清扫的另一种规范术式。

五、分化型甲状腺癌的长期随访

1、分化型甲状腺癌的分期及预后评估

美国癌症联合委员会(AJCC) 、国际抗癌联合会(UICC)对甲状腺癌进行TNM分期(见表1)。

表1 分化型甲状腺癌的TNM分期系统

定义
T1	肿瘤直径≤2 cm
T2	原发肿瘤直径为2～4 cm
T3	原发肿瘤直径> 4 cm, 肿瘤局限在甲状腺内或有少量延伸至甲状腺外
T4a	肿瘤蔓延至甲状腺包膜以外, 并侵犯皮下软组织、喉、气管、食管或喉返神经
T4b	肿瘤侵犯椎前筋膜、包裹颈动脉或纵隔血管
TX	原发肿瘤大小未知, 但未延伸至甲状腺外
N0	无淋巴结转移
N1a	肿瘤转移至Ⅵ区〔气管前、气管旁和喉前(Delphian) 淋巴结〕
N1b	肿瘤转移至单侧、双侧、对侧颈部或上纵隔淋巴结
NX	术中未评估淋巴结
M0	无远处转移灶
M1	有远处转移灶
MX	未评估远处转移灶

分期	患者年龄< 45岁	患者年龄≥45岁
Ⅰ期	任何T、N和M0	T1 , N0 , M0
Ⅱ期	任何T、N和M1	T2 , N0 , M0
Ⅲ期		T3 , N0 , M0 ; T1 , N1a , M0 ; T2 ,N1a , M0 ; T3 , N1a , M0
ⅣA期		T4a , N0 , M0 ; T4a , N1a , M0 ; T1 ,N1b , M0 ; T2 , N1b , M0 T3 , N1b ,M0 ; T4a , N1b , M0
ⅣB期		T4b , 任何N, M0
ⅣC期		任何T, 任何N, M1

2、长期随访及后期处理

目标即是对可能复发的患者进行密切监测, 以便尽早发现复发病灶。随访的内容依患者病变持续存在或复发危险性的大小各不相同。应按复发危险程度评估患者预后并确定治疗方案。

低危患者: 在初次手术治疗并清除残留病灶后没有局部或远处转移灶, 所有肉眼可见的肿瘤已被切除, 肿瘤未侵入局部组织且没有高侵犯性的病理表现或侵袭血管。如果使用¹³¹ I，在初次手术后进行全身放射碘扫描(RxWBS) 时, 甲状腺床外无¹³¹I摄取。

中危患者:在初次手术时,肉眼可见肿瘤侵入甲状腺旁软组织，或肿瘤有侵犯性的病理表现或侵入血管。

高危患者:在初次手术时，肉眼可见肿瘤侵入周边组织,肿瘤切除不完整、有远处转移,或在甲状腺残余病灶清除术后行¹³¹ I扫描时可见甲状腺床外有碘摄取。

在接受了甲状腺全切或近全切除术的患者中，同时具备下列所有条件者即为无病状态: 存在肿瘤的临床证据, 不存在肿瘤的影像学证据(在术后全身扫描时、新近的诊断性扫描和颈部超声检查时, 甲状腺床以外均无碘摄取)，在缺乏干扰性抗体的情况下, 用TSH抑制和刺激期间均无法检测到甲状腺球蛋白(Tg)。检测血清Tg水平是一种监测残留或转移病灶的重要方法,对甲状腺癌具有高度的敏感度和特异性，特别是在行甲状腺全切术并去除残余病变后。停用甲状腺激素或用重组型人促甲状腺激素( rhTSH) 进行刺激后，该检测的敏感度最高。在用甲状腺激素抑制TSH分泌期间检测Tg无法检出少量的残留肿瘤。

当治疗后没有或仅有少量正常甲状腺组织残留时, 诊断性RxWBS是最有用的随访方法。在放射性碘治疗后, RxWBS的敏感性有所降低, 因此, 临床没有残存肿瘤灶、甲状腺素抑制期间不能检出Tg且颈部超声检查阴性的低危患者无需行RxWBS。颈部超声检查是检测分化型甲状腺癌患者颈部转移的高敏感方法。有时甚至在TSH刺激下尚未检测到血清Tg时, 颈部超声已可检出转移灶。

关于甲状腺素抑制治疗的疗效存有争议。有研究表明，甲状腺激素抑制治疗可降低甲状腺癌患者长期随访期间大型临床不良事件的发生率, 但用左旋甲状腺素(LT4)抑制甲状腺的最佳程度尚不明了。与TSH水平较高(≥1 mU /L )时相比,持续抑制TSH(≤0.05 mU /L)可使患者的无复发生存时间延长。TSH的抑制程度是肿瘤复发的独立预测因素。而另一项大型研究表明,疾病分期、患者年龄和¹³¹ I治疗的情况均为疾病预后的独立预测因素,但不包括TSH抑制程度。

对临床已经治愈的高危患者应考虑将TSH长期保持（在0.1-0.5μm/L 5-10年）；对临床已治愈的低危患者TSH保持在正常偏低的范围（0.3-2μm/L）即可，国内有些学者甚至认为TSH保持在正常偏低的范围（0.3-2μm/L）不必进行甲状腺刺激治疗。对疾病长期存在者在没有特殊禁忌的情况下应将TSH保持在0.01μm/L以下。甲状腺激素治疗有增加心房纤颤发生的可能，对于更年期的女性可增加骨质疏松的发生，于这些患者应密切随访，并适时整甲状腺激素剂量。

如在随访期间发现肿瘤转移灶, ¹³¹ I治疗通常无济于事。对侵入上呼吸道和上消化道的肿瘤,建议选用手术治疗加辅助治疗〔¹³¹ I和(或)体外照射放疗(EBRT) 〕。患者的转归决定于是否能完整地切除肿瘤灶并保留患者相关生理功能以及是否能从被浅表侵袭的气管或食管上剥离肿瘤。当肿瘤侵入气管的深层组织(如直接侵入管腔)时,需行气管切除术或咽部食管切除术。对无法治愈的患者应行创伤较小的治疗，这样的患者使用气管支架或行气管切开术可改善其生活质量。对有窒息或咯血症状的患者，在根治手术或姑息治疗前行激光治疗。

尽管¹³¹I治疗对许多患者有显著疗效, 但尚未确定其最佳治疗剂量。¹³¹I治疗的方法有3种: 1) 经验性固定剂量治疗；2) 通过血液和身体的放射线耐受量及特定量肿瘤的放射线耐受量上限确定治疗剂量； 3) 对有远处转移或其他特殊情况(如肾功能衰竭)，或确实需要rhTSH刺激的患者，则应采用剂量滴定法。在治疗甲状腺癌的过程中，放射性碘的使用越来越广泛，医师们必须更好地理解使用放射性碘的长期危险，如该疗法对唾液腺的影响、对患可治愈甲状腺癌的男性和女性的生殖系统的长期影响以及治疗后继发腮腺肿瘤、胃肠道肿瘤、膀胱肿瘤和结肠癌等疾病的危险。

使用rhTSH不仅不能抑制转移灶, 反而可能加速肿瘤转移灶的生长。在不损害碘摄取功能的情况下，锂会抑制甲状腺释放碘，因此，可促使¹³¹ I在正常甲状腺组织和肿瘤细胞中残留。有研究发现，锂会使肿瘤转移灶中聚集的¹³¹I放射剂量平均增加2倍, 肿瘤释放碘的速度较快。

如果在未经刺激的情况下检出了Tg，或在被刺激的情况下Tg > 2 ng/ml, 则应行颈部及胸部成像检查, 如颈部超声和胸部薄层(5～7 mm)螺旋CT, 查找肿瘤转移灶。尽管静脉注射碘剂有助于分辨肿瘤的转移灶, 但如果计划在检查后数月内实施放射性碘治疗, 则应避免用碘进行加强扫描。如果扫描结果呈阴性, 则手术治疗可能使疾病治愈, 但术后也应考虑行经验性放射性碘治疗(100～200 mCi) 。

多柔比星(每3周使用60～75 mg/m² )对40%以上的晚期碘抵抗的分化型甲状腺癌患者有效(多数为部分有效或可稳定病情)，但作用的持续时间不确定。