肿瘤放疗的发展与挑战

山东省肿瘤医院放疗科

于金明 袁双虎

作者简介1

于金明，男，研究员，中国工程院院士，山东省医学科学院名誉院长、山东省肿瘤医院院长兼放疗科主任，中华医学会放射肿瘤治疗学分会前任主任委员和中国抗癌协会放疗专业委员会候任主任委员，中央保健会诊专家和中央联系的高级专家。工作在肿瘤放疗临床、科研和教学第一线28年。在突破制约放疗疗效的两大瓶颈——靶区精确勾画和射线精确施照方面作出了突出贡献，是我国精确放疗的奠基人之一。他主持和参与国家863、国家自然科学基金等项目20项。以第一或通讯作者在国内外杂志发表论文170篇，其中SCI收录62篇，总影响因子203，在国际肿瘤放疗和影像学领域排名最高的杂志（Int J Radiat Oncol Biol Phys和J Nucl Med）发表10篇，被新英格兰医学杂志和柳叶刀等国外期刊引用450次。获国家和省部级科技奖12项，其中作为第一完成人获国家科技进步二等奖2项、省科技进步一等奖3项。2010年荣获山东省科学技术最高奖。

作者简介2

袁双虎，男，留美肿瘤学博士后，山东省肿瘤医院放疗科副主任医师，硕士生导师，国家科技进步二等奖、美国放射肿瘤学会科学奖获得者，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，美国放射肿瘤学杂志、美国核医学杂志、中华肿瘤杂志、中国肺癌杂志特约审稿专家。师从于我国著名放射肿瘤学家于金明院士，并在美国密西根大学放疗科接受博士后培训2年余。恪守“生命相托、重如泰山”的医学誓言，医术精益求精，视患者为亲人，应用立体定向、生物适形调强放疗等国际先进的放疗技术，结合化疗、靶向治疗等治疗常见肿瘤，部分研究成果修改了美国NCCN的治疗指南。自1996年开始肿瘤临床工作，先后在北京肿瘤医院、天津肿瘤医院、江西医学院一附院、山东省肿瘤医院、美国密西根大学附属医院接受培训，融汇贯通多种肿瘤治疗最新技术，擅长于肿瘤精确放疗技术，并和化疗、靶向治疗、生物治疗有机结合，根据患者病情和身体状况做出理性推荐，为每位患者量身定制个体化的综合治疗方案，在追求最佳疗效的同时，注重损伤防护，提高患者的生活质量。

人类对自然界和自身的认识是一个从未知到已知再到未知的螺旋式发展过程，放射肿瘤学的发展也是如此。放射肿瘤学是通过电离辐射作用，对良、恶性肿瘤和其他一些疾病进行治疗的临床专科学科。肿瘤放射治疗的目标是尽可能的控制或杀灭肿瘤而降低正常组织的并发症概率，提高患者的长期生存率和生活质量。自1895年德国物理学家伦琴发现具有穿透力的X射线，1902年 X线用于治疗皮肤癌，放射肿瘤学已经建立和发展了一百余年，放疗理论、设备、技术和疗效等已经有了很大的突破，但也面临着众多挑战，很多未知的领域等待我们去探索、去思考。

一、放疗在肿瘤治疗中的地位和作用

55%的恶性肿瘤可以治愈的，其中手术治愈占49%，放疗治愈占40%，化疗治愈占11%。有约70%的肿瘤患者在病程中需要放疗，放疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。但是，放疗的作用被轻视是普遍存在的现象。外科医生在肿瘤治疗中处于强势地位，医生和患者都过度相信手术是肿瘤治愈得关键。一旦不能手术或手术失败，医生和患者多转向肿瘤内科治疗，过度过大了全身治疗的指征，表现为过度的化疗和过度的分子靶向治疗。作为一种非常有效的局部治疗手段，放疗可以提高存活、改善生活质量，并降低治疗总费用，但并未被普通患者和义务人员广泛接受。

要改变这种认识误区，不仅仅需要放疗科医生的努力，还需要医学教育工作者、媒体和大众的共同努力。例如，在医学院校普遍设立放射肿瘤学的课程，让医务工作者对放疗的作用有一个科学的认识；通过媒体介绍放疗的新技术和确切疗效，减少大众对放疗的恐惧和错误认识。

二、射线精确施照的进步

近年来，放疗设备和精确照射技术取得了长足的发展。放疗设备已经由深部X线机发展到具有多档高能X线和电子线的全能直线加速器，并配备非常精细的准直器、多叶光栅和成像装置，在实时影像引导和电脑控制下，进行非常精准的照射，可以有效减少对正常组织的照射，把高剂量区域限定在肿瘤区域，真正做到低毒高效。代表性的照射技术有：

1. 立体定向放射手术和立体定向放射治疗

1951年瑞典神经外科医师Leksell首先提出立体定向放射手术（SRS）概念，它是采用立体定向聚焦在病灶，实施单次大剂量照射。通过三维空间聚焦把射线集中到靶区形成靶区高剂量，而周围正常组织受到剂量很小，在靶区域正常组织间的剂量衰减很陡，就像刀切的一样，所以俗称为“刀”。用“γ”做SRS的俗称“γ刀”，用X线进行治疗的俗称为“X刀”。 立体定向放射治疗（SRT）则是采用分次照射，但一般分次次数比常规放疗要少，单次照射剂量比常规放疗要大。SRS主要用于治疗颅内小的（＜３cm）肿瘤，边界较清楚的病变：良性肿瘤如垂体瘤，听神经瘤，脑膜瘤，颅咽管瘤等：恶性肿瘤如转移瘤，胶质瘤等。我院和公司联合在国内率先研制了全身超级“γ刀”，也可用于体部肿瘤的治疗如肝癌、肝转移癌、肺癌、肺转移癌等。体部立体定向放疗（SBRT）在很多早期小肿瘤取得成功，以早期肺癌为例，多项国外研究均报告可以取得和手术媲美的局部控制率（＞90%）和长期生存率。我院联合中美十余家大型肿瘤中心，正在推进一项比较SBRT和手术治疗早期肺癌的随机分组三期临床试验，将严格按照美国放疗协作组（RTOG）的质控标准开展，预期结果可能会颠覆传统的早期肺癌治疗理念。

2. 三维适形和调强放疗

三维适形放疗(3DCRT)是指在照射方向上，射野的形状与病变（靶区）的形状一致，从而保护危及器官，它主要用于治疗头部及体部体积较大（直径＞３cm）, 形状不规则的肿瘤。适形放疗是一种提高治疗增益的较为有效的物理措施。适形治疗为一种治疗技术，使得高剂量区分布的形状在三维方向上与病变（靶区）的形状一致。这称之为经典（或狭义）适形放疗（CRT）；如同时满足靶区内及表面的剂量处处相等，要求每一个射野内的输出剂量率能按要求的方式进行调整，这称之为调强（或广义）适形放疗（IMRT）。调强放疗（IMRT）是在三维适形放疗基础上发展起来的一种先进的体外三维立体照射技术，它不仅能使照射野的形状在ＢＥＶ方向上与肿瘤的形状一致，而且还可对照射野内各点的输出剂量进行调制（调强），从而使其产生的剂量分布在三维方向上与靶区高度适形，因此适用于各种形状（例如与危及器官比邻的马鞍形肿瘤）的肿瘤治疗。一般来说SRS／SRT只适应于头部，体部的球形小肿瘤的治疗，而３DCRT和IMRT的适用范围较广，能治疗各部位较大肿瘤，IMRT甚至能治疗形状怪异，很不规则的肿瘤。

3. 图像引导放射治疗（IGRT）

三维适形放疗和调强放疗系通过高度适形照射减少正常组织受照体积,改进剂量分布,以达到较高的治疗增益比。但是,放疗过程中的一些不确定性因素影响肿瘤实际照射剂量的分布,造成肿瘤脱靶和(或)危及器官损伤增加。不确定性因素包括肿瘤和周围正常器官组织的位移、摆位误差、计划传输或计算错误等。为解决这些问题,将放射治疗机与成像设备结合在一起,在治疗时采集有关的图像信息,确定治疗靶区和重要结构的位置、运动,并在必要时进行位置和剂量分布的校正, 这称为图像引导放射治疗(IGRT) 。IGRT可以有效减少放疗间靶区位移误差和摆位误差,监测和校正放疗时肿瘤和正常组织运动引起的误差,实时监测肿瘤或其标志物，使我们预先设计的精确放疗计划得以实现。目前主流的图像引导技术是以在线锥形束CT三维成像与计划CT配准实现的。其他，如赛博刀(Cyber-knife)，是使用治疗室内两个交角安装的kV级X线成像系统, 等中心投照到患者治疗部位, 根据探测到的内置金属标志的位置变化来实现影像引导功能。

三、靶区精确勾画的进步

精准的确定放射治疗的靶区是成功放疗的基本前提，也是制约放疗疗效提高的主要瓶颈之一。现代影像技术提高了确定肿瘤区（GTV）的准确性。近二十年来，CT和MRI通过提供分辨率很高的解剖图像信息确定肿瘤区及周围结构，应用在放射肿瘤学的很多方面，成功将其引入三维适形、调强放疗时代。但是，有时解剖信息本身在区分肿瘤和周围组织时存在困难，它不能完全揭示肿瘤的病理生理特征。传统解剖影像多通过病变大小、形状来判断良恶性。但是同样大小的肿瘤可有不同的生物学行为。功能影像可以部分剔除这些不确定性，无创性的完整显示肿瘤的生物学行为特征，提高诊断、分期、分型的正确性。研究最多的功能影像技术是FDG-PET，已经用于头颈部肿瘤、食管癌、肺癌、结直肠癌、淋巴瘤和黑色素瘤、乳腺癌、甲状腺癌等的诊断和分期。Gambhir 等荟萃分析了14264例患者，发现FDG-PET在肿瘤学中的应用中，平均的敏感性和特异性范围分别是84％～87%和88％～93％。而且，FDG-PET提供的信息导致26％～48％的肿瘤患者改变了治疗计划。大量的前瞻性研究显示FDG-PET能较常规影像方法更准确的评价纵隔淋巴结转移。

近年来，对亚临床灶及肿瘤可能侵犯的范围及其照射与否也有更深入的研究。以非小细胞肺癌为例，传统的观点，肺癌放疗时不仅仅包括原发灶和受累淋巴结，还会预防性照射肺门、纵膈淋巴结、甚至同侧锁骨上淋巴结，造成放射损伤较大，而肿瘤区不能给予较高剂量。我们为此开展了一项随机分组的三期临床试验，比较传统预防照射淋巴结的方法和仅行原发灶、受累淋巴结的累及野治疗方法。200例患者入组，结果显示，累及野照射组获得了更高的局部控制率（51% vs. 36%）、5年生存率（25% vs.18%），而放射性肺炎的发生率明显降低（17% vs.29%）。研究结果颠覆了传统的肺癌设野原则，NCCN据此推荐累及野照射为非小细胞肺癌的标准设野原则。

四、放射肿瘤学面临的挑战与思考

解剖影像空间分辨率与物理精度几乎已经达到极限，奢华的射线施照设备也已提供了高精确施照的条件，但恶性肿瘤放疗疗效仍难以令人满意。肿瘤的治疗进入一个平台期，患者生存期的延长与全社会投入的巨大人力、物力、财力往往不成正比。目前放疗领域面临的着诸多挑战和问题，值得我们深入思考。

1. 靶区勾画

靶区确定是放疗治愈与放射损伤的双刃剑。在确定靶区的技术基础中，X线、超声、CT和MRI等解剖影像为分辨率很高的静态图像；病理影像是回顾性的及个体化的金标准，只能离体分析和研究靶区局部的变化；SPECT、fMRI、MRS、PET/CT等功能分子影像可反映活体功能动态但分辨率较低；因此最佳模式是联合多影像技术引导靶区勾画。
功能分子影像在放疗中的应用主要体现在以下几个方面：肿瘤诊断和分期价值；指导照射靶区的勾画；评价放化疗的疗效；指导放疗加量和缩野。但是，以上四点的可靠性依次降低。我们需要的是患者个体化的靶区或边界，而不是群体化的靶区或边界。靶区或边界应当要包括物理靶区或边界，也要包括生物靶区或边界。功能分子影像目前也存在一些问题，如医疗费用太高、空间分辨率低、难以重复检查、缺乏临床应用的金标准等。生物靶区并非用以替代基于CT的解剖靶区，而只是作为相互补充，实现基于生物信息的放射治疗。

2．放疗最佳剂量

另外一个挑战是关于个体肿瘤的最佳放疗剂量及分割问题。密西根大学Kong FM的研究表明非小细胞肺癌60Gy以上照射，每提高1Gy，5年局部控制率提高1%，死亡风险降低3%；因此提倡在不出现严重并发症的情况下，尽可能的提高放疗剂量。对早期肺癌，国外多项临床试验应用体部立体定向放疗技术（SBRT）, 给予大分割的高剂量照射（生物等效剂量在100Gy以上），取得了90%以上的局部控制率。但是，在胶质母细胞瘤，提高放疗剂量后患者并未获得生存获益。食管癌的最佳放疗剂量也值得探讨。山东省肿瘤医院对局部晚期食管癌患者给予同步放化疗45~50 Gy后，行根治性手术，并于放化疗前后分别行PET/CT检查。初步研究结果显示，NCCN指南推荐的50.4 Gy 剂量可能偏低，此时仅有20%的病例获得病理完全缓解；放疗中缩野技术也需进一步商榷。因此，不同肿瘤类型、不同个体的最佳放疗剂量可能是不同的，如何在最大肿瘤控制和最小放射损伤之间寻找黄金分割点，探讨个体化的肿瘤最佳放疗剂量和分割，值得我们进一步深入研究。

3．建立中国人自己的放疗规范

目前美国NCCN治疗指南在中国的应用越来越广泛，肿瘤的治疗向规范化、标准化迈进。基于询证医学的NCCN指南较之以前个人经验性的治疗，是一个巨大的进步。但是，美国的肿瘤治疗标准是否可全盘接受？事实上，我国很多肿瘤的发病特点与西方国家存在很大差异。以食管癌为例，中国的发病率占所有恶性肿瘤的16%（第4位），而美国少见，发病率仅占1%；我国每年新发患者数为16.72万，而美国为1.23万；我国食管癌好发部位多见于中上段，而美国以远端食管多见；我国的致病原因多与烟酒嗜好、饮食习惯有关，美国则以Barret食管反流常见；我国90%以上为鳞癌，而美国大约80%为腺癌。因此，美国NCCN治疗指南可用于参考，但不可全部照搬，中国食管癌的治疗要跳出NCCN的“思维定式”，来探讨中国模式的切实可行的方案。其他恶性肿瘤也存在类似的问题，我们应该基于中国人群特点、疾病特征和基本国情，制定出中国版的肿瘤治疗指南。

4．从标准化治疗到个体化治疗的转变

标准化治疗的原则是由询证医学证据得出的，以适合大多数为最高准则。但是，总有部分情况是在规范之外的。当这部分患者采用标准化治疗时，是不能最大获益的，甚至是有害的。生物学研究揭示，肿瘤及人体存在很大的异质性，表现在病理/细胞/分子水平的异质性、多原发肿瘤的存在、放/化疗获得性抵抗性、病理及分子检测的取材误差问题、正常组织功能的个体差异等。因此，个体化治疗才是让每个患者获益的理想治疗。

分子靶向研究已经开启了抗肿瘤的新时代。研究发现，肿瘤等复杂疾病的分子调控，涉及到的不再是个别的基因或蛋白质、单一的信号通路，而是由众多元件组成参与的多维动态的调控网络。因此，我们要强化多学科联合的临床肿瘤学研究。

我们认为，分子影像和分子病理是肿瘤个体化治疗的基石，其中分子病理学是肿瘤内科学的卫星定位导航系统，分子影像是放射肿瘤学的卫星定位导航系统, （ Molecular pathology is the GPS of medical oncology；Molecular imaging is the GPS of Radiation oncology）。分子病理和分子影像引导个体化治疗是提高肿瘤疗效的关键。个体化手术治疗，通过制定个体化方案可以减少无效手术。其中，乳腺癌的哨位淋巴结活检（SNB）技术是个体化手术成功的典范。个体化全身治疗，通过制定个体化方案减少捆绑用药，包括获取个体化的治疗的最佳方案和个体化的用药剂量及时间。而个体化放疗要求个体化靶区勾画与剂量施照。分子影像引导的个体化放疗，可以甄别出对于放疗有效的亚群病人、甄别出病人个体化放疗最佳剂量并勾画出不同生物学行为的亚靶区。这样，个体化放疗有望最大限度提高疗效并减低损伤。

放射肿瘤学的百年发展历史虽然道路曲折，但是总是在不断取得进步，前途光明。我们经历了经验放疗和标准化放疗，取得了一定进步，但个体化放疗的探索任重道远，尚需努力。