横纹肌肉瘤的诊疗进展

什么是横纹肌肉瘤？

人体内有两种肌肉细胞：平滑肌细胞和骨骼肌细胞。平滑肌控制着非自主运动，骨骼肌控制自主运动。横纹肌肉瘤（RMS）是一种来源于正常骨骼肌细胞的恶性肿瘤（癌）。但人们对于正常骨骼肌细胞为何出现癌变知之甚少。由于骨骼肌细胞可见于人体各个部位，因此横纹肌肉瘤亦可发生于人体几乎任何部位。

横纹肌肉瘤最早由Weber于1854年描述。但通常认为其定义由Stout于92年之后的1946年发表。

• Weber, CO. Anatomische Untersuchung Einer Hypertrophieschen Zunge nebst Bemekugen uber die Nubildung querquestreifter Muskelfsern, Virchow Arch. Pathol Anat. 7:115, 1854.

• Stout AP: Rhabdomyosarcoma of the skeletal muscles, Ann Surg 1946; 123: 447-472.

横纹肌肉瘤非常少见，每年全美21以下儿童仅350例。15岁以下儿童中，发病几率为4/1000,000。男孩略多于女孩，5岁以下幼童更多见。

成人横纹肌肉瘤非常罕见，在过去20-30年间在美国和欧洲主要癌症中心只有5项"大宗"文献报道（参考文献1-5），共400余例成人横纹肌肉瘤（包括部分"儿童"）。尽管成人患者更多见为"多形型"组织学亚型，其治疗原则与儿童横纹肌肉瘤类似，在当今多学科治疗下其预后也无内在差异。

成人病例：成人横纹肌肉瘤治疗原则与儿童相似，上述5项文献报道来自:

1、 米兰国家癌症研究所，意大利，25年间190例18岁及以上患者，（参考文献1）

2、 纽约纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心，纽约，17年间84例16岁及以上患者，（参考文献2）

3、 M.D.Anderson癌中心，休斯顿，28年间82例17岁及以上患者，（参考文献3）

4、 Dana-Farber肿瘤研究所，波士顿，23年间39例16岁及以上患者，（参考文献4）

5、 武装部队病理研究所，华盛顿，30年间38例21岁及以上患者均为多形型横纹肌肉瘤，（参考文献5）

上述研究指出了成人横纹肌肉瘤的几处关键点：1，它们对化疗的反应与儿童横纹肌肉瘤一样，可高达85%；2，成人横纹肌肉瘤更多为预后较差的类型如腺泡状和多形型，而非胚胎型；3，I，II，III及IV期患者的比例与儿童横纹肌肉瘤类似；4，经适当的治疗，即使预后较差的病理类型更多见，成人横纹肌肉瘤仍可获得与儿童接近的生存。

尽管横纹肌肉瘤可发生与任何部位，其最好发部位为头颈部（占所有病例的接近40%），男性和女性的泌尿生殖道（约占25%）以及肢体（约占20%）。

约40%新诊断的横纹肌肉瘤来自于头颈部，包括脑膜旁（占所有病例的16%，几近头颈部的一半），眼眶及眼睑（占所有病例的10%），以及其他非眼眶，非脑膜旁的部位（占所有的10%）。约25%病例原发于泌尿生殖系统，包括睾丸旁结构，女性泌尿生殖道（阴唇，阴道，宫颈，子宫），膀胱及前列腺。约20%来自于肢体。其余发病部位包括胸壁，腹膜后等。发生于眼眶和非脑膜旁的头颈部肿瘤（如面颊和耳廓）以及男性（睾丸旁）和女性（阴道，阴唇，宫颈或子宫）生殖道的肿瘤其预后优于其他部位肿瘤。

大部分患横纹肌肉瘤的儿童并无明显的致病因素。即使经过仔细的了解家族史及体格检查，只有大约1/5到1/10的儿童会存在确定的遗传学致病因素：其中大部分表现为Li-Fraumeni 综合症（参考文献6），神经纤维瘤病（参考文献7），Bechwith-Wiedemann综合症（参考文献8）和Costello综合症（参考文献9）。

尽管绝大部分的横纹肌肉瘤为散发，约10-33%的患者被认为具有遗传学致病因素（参考文献10）。横纹肌肉瘤的发生与一系列家族性"癌综合症"如Li-Fraumeni（LFS）综合症相关，后者包括家族聚集性横纹肌肉瘤及其他儿童软组织肉瘤，伴有其成年亲属中肾上腺皮质癌及较早发病的乳腺癌。LFS的发生与抑癌基因P53种系突变有关（参考文献11）。在一项对33例散发的横纹肌肉瘤的研究中发现，13例确诊时3岁以下儿童中有3例伴有P53基因的种系突变，而3岁以上的20例中无一例存在（参考文献12）。有些横纹肌肉瘤的发生与Bechwith-Wiedemann综合症有关，这是一种婴儿过度生长综合症，由胰岛素样生长因子II所在的11p15染色体异常所导致。Costello综合症是一种常染色体显性遗传异常，表现为新生儿生长迟缓，典型的粗糙面容，皮肤松散及发育延迟，患有该综合症的儿童罹患实性肿瘤尤其是横纹肌肉瘤的风险增加。在已报道的约100例Costello综合症儿童中，有10例发生横纹肌肉瘤。

横纹肌肉瘤症状

横纹肌肉瘤根据发生的部位可以表现出多种多样的临床症状，位于眼眶部位的儿童横纹肌肉瘤（约占总数的10%）可出现眼部的凸出或肿胀（突眼）。尽管有时额窦感染的患儿也可出现该症状，但肿瘤患儿往往不伴有额窦感染的其他症状（如疼痛，发热和眼睛变紫等）。

病例1

患者为7岁男孩，左眼肿胀疼痛1周，无发热及脓性鼻漏。按眶周蜂窝织炎行静脉抗菌素治疗。局部MRI（如下图）显示左眶内上方约4cm的软组织肿物，眼球受压向前外侧移位。于肿物内侧行小切口活检，病理证实为横纹肌肉瘤。经胸部CT检查，骨扫描及骨髓活检未见远处转移。该患者分期为I期III组，并通过VA方案化疗和局部45Gy的放疗治愈

当肿瘤位于脑膜旁（主要为鼻窦，中耳，咽后）等区域时，患儿常有数周至数月鼻塞，有时伴有流涕，甚至偶可于鼻腔内或咽喉后方见到肿块。与鼻窦炎或咽炎不同的是，肿瘤通常不累及颈部淋巴结。即使累及也不伴疼痛。当颅底受侵时，由于颅神经受侵或受压，患者可能表现为头痛或颅神经疼痛。

病例2

患者为14岁女孩，右眼凸出及右颈部肿块2周且进展迅速。MRI显示一多房性近7cm软组织肿块位于鼻窦腔中心，并通过筛窦板延伸至前颅窝。额叶中未见水肿，因而可能并无脑实质的受累。但在右咽后侧方区域及颈部右前方可见多发肿大淋巴结。查体可见明显的右侧突眼及眼肌麻痹，但视觉仍有保留。右鼻腔内可见肿块，颈部可扪及质硬淋巴结。对颈部淋巴结的细针吸活检提示为小圆细胞，可疑为横纹肌。鼻腔内肿物活检可见滤泡状横纹肌肉瘤特征性的滤泡结构。免疫染色示desmin，vimentin和myogenin强阳性。RT-PCR证实存在t（2；13）PAX3-FKHR染色体易位。脑脊液细胞学检查阴性。胸部CT，骨扫描，PET扫描机骨髓活检均未见远处转移。患者诊断为脑膜旁（可能是筛窦）滤泡状横纹肌肉瘤，3期，III组伴颅内侵犯。两周期化疗后，经MRI及PET随诊检查所有初始可见肿瘤均消失。但即使给予后续化疗及对原发病灶及颈部淋巴结的全量放疗（50.4Gy），在起始治疗的6个月时在放疗区域仍出现了致命的软脑膜复发及快速进展。

当横纹肌肉瘤发生于儿童的泌尿生殖道时，常表现为无痛性阴囊肿块（睾丸旁肿瘤），阴道内葡萄样肿块（"葡萄样"横纹肌肉瘤），或血尿（膀胱肿瘤），尿频，尿痛及尿等待。偶有发生于前列腺的横纹肌肉瘤（与更常见的前列腺癌不同），肿瘤往往生长巨大时才得以诊断。这些肿瘤常在盆腔或腹部可见肿块，伴随症状可有尿频和尿急，压迫肠管时可有便秘，恶心和呕吐。

病例3

18岁大学生，出现勃起障碍，急性腹痛，右侧季肋区疼痛，尿频，尿等待及尿细。口服抗菌素症状无明显改善。CT平扫示盆腔内前列腺附近的10×6.5×7.3cm肿块，与膀胱前壁及直肠后壁分界不清。右侧输尿管受压致右肾水肿，同时伴双侧髂外及左侧髂内淋巴结肿大。MRI上表现基本相同（见下图）。经直肠针吸活检见肿物由致密小圆细胞组成，免疫组化示desmin，vimentin，actin及myogenin强染，RT-PCR检测到t（2；13）PAX3-FKHR易位。临时放置经皮肾管以缓解右肾水肿。胸部CT，骨扫描及骨髓活检未见远处转移。患者被诊断为前列腺3期，III组滤泡状横纹肌肉瘤，予多药联合化疗后，患者获得肿瘤完全缓解，勃起功能恢复正常。继续给予化疗及盆腔全量放疗（50.4Gy），并发症包括出血性膀胱炎及放射性肠炎。患者经8个月治疗后，休息不到3个月又回到了学校。诊断后18月时肿瘤持续完全消退。

发生于上臂及小腿的横纹肌肉瘤往往最具侵袭性。这些肿瘤可在数周内自蚊虫叮咬的小包或小丘疹生长至棒球或葡萄串大小。通常肿物质硬，但除非压迫附近神经，一般不伴疼痛。易于出现附近淋巴结转移。腋下淋巴结肿大在手部或上臂的儿童横纹肌肉瘤并不少见，同样腹股沟淋巴结肿大在足部或小腿横纹肌肉瘤中亦不少见。

病例4

7岁男孩洗澡时发现左侧小腿质硬，无痛性肿块。查体发现小腿岩石般质硬肿物，伴明显的腘窝及腹股沟淋巴结肿大。MRI显示小腿巨大软组织肿物伴明显出血（如图），近端延伸至腘窝。胸部，腹部及盆腔CT扫描示腹股沟及盆腔内淋巴结肿大，主动脉旁可疑淋巴结转移，PET扫描上述淋巴结均高代谢，符合转移。对小腿肿物及腹股沟淋巴结切检诊断为"经典"滤泡状横纹肌肉瘤。RT-PCR证实存在t（2；13）PAX-FKHR易位。除了淋巴结转移外，未及肺，骨及骨髓转移。患者诊断为4期，IV组肢体滤泡状横纹肌肉瘤，伴区域（腘窝及腹股沟）及远处（盆腔及主动脉旁）淋巴结转移。开始化疗后1周内，小腿肿瘤消退50%以上，高代谢淋巴结亦有所消退。患者继续按MSKCC单中心治疗高危患者的方案进行治疗。

偶可见患者在确诊时伴有无法解释的发热症状，可伴或不伴食欲减退。疲劳及易于被擦伤的表现相对少见，但当肿瘤累及骨髓时可出现。

预后因素

作为一种疾病，横纹肌肉瘤在不同的情况下生物学行为会有重大差别，这些情况包括肿瘤部位，镜下所见，肿瘤大小，有无转移，初始手术后肿瘤残留的多少以及患者的年龄，这些因素被称为"预后因素"。它们描述的是治愈的"统计学可能性"，但对个体而言，无论预后因素是有利或不利，均不能预测治愈的可能。

下表汇总了如何组合肿瘤部位，大小，区域淋巴结状态，远处转移，就诊时年龄，组织学等用来进行横纹肌肉瘤患者的风险分层治疗。"风险"一列中将患者分为四种风险组（低A，低B，中度和高度），按照第五次国际横纹肌肉瘤研究组方案（IRS-V）进行适当的治疗。具体的研究协议号是括号内字母"D"及其后4位数字。

D9602是一项"低危"双臂研究，患者按照A组（长春新碱和放线菌素[VA]2种药物联合化疗,伴或不伴放疗）或B组（长春新碱，放线菌素加环磷酰胺[VAC],几乎所有患者接受放疗）接受共约11个月的化疗；D9803是一项"中危"研究，患者随机接受A方案（VAC共14个周期）化疗或B方案（8周期VAC后改成6周期长春新碱+拓扑替康+环磷酰胺）化疗，再加放疗；D9802是一项"高危"研究，是由St. Jude儿童研究中心（参考文献12）提出包括伊立替康"每周5天，连用2周"方案的"II期窗口"研究，患者接受伊立替康单药或联合长春新碱，随后予以8周期VAC方案，伊立替康有效患者再加4周期长春新碱+伊立替康，在伊立替康无效患者直接予以12周期的VAC，再辅以放疗。各项IRS-V研究在2004年底之前完成招募，后续研究计划在2005-2006年开始。

横纹肌肉瘤风险组的定义

有利=眼眶/眼睑，头颈部（除外脑膜旁），泌尿生殖道（非膀胱及前列腺）
不利=膀胱，前列腺，肢体，脑膜旁，其他（躯干，腹膜后等）
a=肿瘤大小≤5cm直径
b=肿瘤大小>5cm直径
EMB= 胚胎型，葡萄状或梭形横纹肌肉瘤或伴胚胎型形态的外胚层间叶瘤；
ALV= 滤泡状或未分化肉瘤，或伴滤泡状形态的外胚层间叶瘤；
N0= 临床未见区域淋巴结受累
N1= 临床可见区域淋巴结受累
NX= 淋巴结状况未知

综合分期，分组，部位，大小，年龄，组织学类型及有无区域淋巴结及远处转移，患者风险分组共分为4组。

临床肿瘤医师使用更短的词汇来描述这些因素。如儿童横纹肌肉瘤，用来描述这些因素的术语分为两类，其一为分期，其二为临床分组（或仅用"分组"）。横纹肌肉瘤依据下列3个因素进行分期：

1. 肿瘤发生的部位

2. 肿瘤的大小

3. 肿瘤是否发生区域或远处转移

横纹肌肉瘤分组的依据是初始手术后肿瘤残留的多少。共分为4期（1,2,3,4期）和4组（I，II，III，IV组）每位患者都会根据这些因素的不同组合进行分期和分组。

下表列出了横纹肌肉瘤患者根据不同部位的TNM分期系统和外科-病理临床分组系统。这些简易的系统也是儿童横纹肌肉瘤复杂的治疗的一方面。只要不存在可见的远处转移，所有发生在"有利"部位的肿瘤均为1期（见下表）。所有已出现远处转移的肿瘤均为4期。发生在不利部位的肿瘤可能为2期（肿瘤较小，且无区域淋巴结转移）或3期（肿瘤较大，或存在区域淋巴结转移）。大部分儿童横纹肌肉瘤为2期或3期。由于TNM分期系统基于影像学异常而不需要病理证实，因此分期可能不够准确。比如，根据CT扫描显示的肺内结节，患者可能怀疑转移，从而为临床4期，但转移灶切除术后可能病灶内并无肿瘤存在。

结合肿瘤部位（有利或不利），大小，区域淋巴结及远处转移的有无，患者分为4期。该系统是根据查体及影像学评估肿瘤范围的结果而产生的临床分期系统。T1=肿瘤局限于原发部位；T2=肿瘤延伸/固定于周围组织/结构；其它缩写与表2中"风险分层" 表相同。

所有在初始手术时完整切除的肿瘤为I组，具有可见远处转移的为IV组。初始手术后仍可见肿瘤者（扫描或查体）为III组，II组指所有可见肿瘤被切除，但局部仍有"微小"肿瘤细胞残留，伴或不伴区域淋巴结转移（包括被切除后）。半数横纹肌肉瘤患儿为III组。

这是在最初的三项IRS研究中应用对病人进行分类的"分期"系统，该系统依据初始手术切除的范围决定分组。因此，当地外科医生的手术技术及破坏性可能会影响分组的结果，而且并未考虑到在例如眼眶或女性泌尿生殖道等"有利"部位可能会应用非侵袭性手术。

转移模式

横纹肌肉瘤可以发生局部，区域及远处转移。

1. 局部转移指肿瘤浸润或侵犯原发部位邻近的组织。

2. 区域转移指肿瘤迁移至原发部位引流区的淋巴结，儿童的肢体横纹肌肉瘤及较大儿童（10岁及以上）睾丸旁肿瘤具有最高的区域淋巴结转移率。

3. 远处转移指肿瘤进入血液循环转移至身体其他部位，最常见的远处转移部位为肺，骨和骨髓。

横纹肌肉瘤转移至脑或其它器官如肝或脾等非常少见。当肿瘤转移至"远处"部位形成可见病灶时才能称为"转移"。大约1/5的横纹肌肉瘤儿童伴有转移。

为评价原发病灶及发现可能的转移，需要进行一系列的检查。首先是完整的病史了解及查体。而通常对原发病灶最佳的检查方法为MRI，这往往能提供对放疗或手术有利的病灶的3-D影像。常规需要对胸部进行CT扫描以除外"肺转移"。根据原发病灶的部位，有时需要对腹部及盆腔进行CT扫描以了解有无淋巴结转移。骨扫描是一项核医学检查，目的在于扫描全身骨以发现可能存在的骨转移。另一项应用日益增多的核医学检查是PET扫描（正电子断层扫描），它的独特性在于能全身显影，包括骨及软组织，并能用以鉴别在CT或MRI上难以定性的病灶，以及用来评价疗效。由于横纹肌肉瘤可以转移至骨髓，因此患者需要进行骨髓穿刺活检，一般在髂骨取针吸活检。该检查往往与麻醉下活检或中央静脉插管（CVC）等步骤同步进行。发生于脑膜旁的横纹肌肉瘤患者应进行腰穿（脑脊液穿刺）以获得脑脊液，并进行进一步的检查以除外脑实质的受累。

大约20%的新发横纹肌肉瘤患者伴有一处或多处"远处"转移。其中相当一部分为腺泡状横纹肌肉瘤。在IRS-IV研究中，127例转移性横纹肌肉瘤患者中有46%为腺泡状亚型，而同一研究中未转移的900例横纹肌肉瘤中该比例为22%（参考文献14）。60%的转移限于一处，最常见的转移部位为肺（39%），其次为骨髓（32%），淋巴结（30%）和骨（27%）。尽管在所有已知或可疑为新发的横纹肌肉瘤患者中常规行骨髓穿刺，但在其它部位无转移的患者中单纯出现骨髓受累的患者仅见于900例中的12例。因此，仅有不到2%的患者在其它部位无转移的情况下可能通过骨髓穿刺活检发现骨髓转移。

横纹肌肉瘤治疗的一般原则

所有横纹肌肉瘤患者均行化疗。根据肿瘤大小和原发灶的部位，以及肿瘤能否切除的情况，大部分儿童会接受放疗和手术的联合治疗。

横纹肌肉瘤手术

横纹肌肉瘤的确诊必须由实验室通过对标本的检测而得来。获取标本的步骤称为活检，这通常为小手术，大部分患者无需再医院过夜。肿瘤标本可通过下列途径获得：

1. 经皮针吸活检：该方法通过经皮将细针穿入肿瘤从而获得针内的一小块肿瘤组织。有时可在B超或CT引导下进行。一般不需要麻醉，但对于某些特殊部位或年幼患儿可能需要使用静脉镇静药。与后述几种方法对比，除了某些特殊部位之外，该法可能更安全。针吸活检可使约90%患者得到准确诊断。

2. 切开活检：该步骤几乎全在麻醉下进行，于皮肤做小切口并通过该切口将小块肿瘤组织切除。该方法可提供足够的组织进行病理检查，准确率接近100%。

3. 切除活检：该步骤几乎全在麻醉下进行，于皮肤做切口后，将整个肿瘤完全切除，该法较前二者手术更大。该方法适用于患儿肿瘤术前已经过充分的影像学检查，术者认为肿瘤能被完整切除而且手术不会造成功能障碍（如小腿肿瘤无需截肢或牺牲行走功能而完整切除），会造成美观上的缺陷（如鼻窦肿瘤可被完整切除而不产生面部巨大瘢痕或面部畸形）。

区域淋巴结发生转移时影像学检查往往难以发现，因此在两种情况下必须行外科手术切除区域淋巴结进行活检从而进行评价。其一为儿童肢体横纹肌肉瘤，其二为十岁及以上男孩的睾丸旁肿瘤。对于前者，下肢的肿瘤应行膝后或腹股沟淋巴结外科切除活检，上肢的则行肘部或腋下的淋巴结切除活检（参考文献15）。淋巴造影在确定前哨淋巴结上的作用仍有待研究。PET扫描可帮助鉴别传统CT或MRI上不明显的可疑病灶。

对于男孩的睾丸旁横纹肌肉瘤，比较理想的是在原发肿瘤切除（与腹股沟疝相同的腹股沟切口，肿瘤与睾丸一起从阴囊向外牵引并切除）的同时，对同侧腹膜后淋巴结进行外科评价。当然如今越来越多的这种外科评价应用了腹腔镜技术，这能明显缩短术后恢复时间，使患者能尽早开始化疗（参考文献16）。

应牢记对儿童横纹肌肉瘤来说单纯手术是不足以治愈的。而且手术的作用也视肿瘤的部位而定。对肢体或骨盆的肿瘤来说，初始手术完整切除可能增加治愈率，但对于眼眶或阴道的肿瘤，较高的治愈率完全不依赖于手术完整切除，对这些部位来说，完整切除甚至可能不适合。大多数家庭在孩子可能患有横纹肌肉瘤时都希望肿瘤能尽早被完全切除掉，但外科手术并非越早越好，同时若怀疑横纹肌肉瘤，在活检之前一定要先对肿瘤做影像学检查，否则一旦要做放疗，可能在此之前会不可逆的失去正确计划的机会。同样，应保证对活检产物的检查由有经验的病理医师进行，那样可以确保标本处理无误并且能正确的按时完成检查（参考文献17）。

横纹肌肉瘤病理

活检标本在实验室进行显微镜检查。横纹肌肉瘤的诊断要点是可见到骨骼肌的排列-不仅是镜下的形象也包括化学染色（"免疫染色"）。横纹肌肉瘤有两种基本形态-胚胎型和腺泡型。胚胎型（梭形细胞型或葡萄状型）更常见，约2/3儿童为该类型。横纹肌肉瘤更多见于年幼儿童，尤其是发生于头颈部（包括脑膜旁区域）和泌尿生殖系统（包括膀胱和前列腺）者，肿瘤细胞较长且细胞数量较少。

约20-25%的儿童横纹肌肉瘤为相对少见的腺泡型（或实性腺泡型）。但在青少年中发病率高得多，更好发于肢体。这型肿瘤细胞更小，更圆，细胞更致密，因其外形类似于肺泡而得以如此命名。通常认为腺泡型肿瘤较胚胎型，尤其是位于有利部位的胚胎型肿瘤更具"侵袭性"，更"危险"。

大约5-10%的儿童横纹肌肉瘤类型不确定，因为被称为"未分化"肉瘤或"横纹肌肉瘤，未特指"。

当肿瘤取活检后，病理医师（在实验室对标本进行检验者）若怀疑为横纹肌肉瘤，她通常会进行所谓的"免疫染色"进行证实。这些染色是对肿瘤细胞不同结构进行染色的化学反应。横纹肌肉瘤通常会对一系列染色表现出"阳性"，如desmin和myogenin等。而myogenin阳性即可直接诊断横纹肌肉瘤。

有时会对横纹肌肉瘤进行最高水平的检测即"分子诊断检测"。尽管目前对于骨骼肌细胞如何癌变知之不多，但一旦细胞癌变，其发生的遗传学变化已逐渐被人们了解。在几乎所有胚胎型横纹肌肉瘤中，可以发现肿瘤细胞（仅见于肿瘤细胞-因此这不是一种遗传病）存在基因异常，从而导致促进正常肌肉细胞生长的基因过量。

胚胎型横纹肌肉瘤具有典型的11号染色体短臂的IGF-II基因的过表达，这是由于母亲的等位基因缺失从而复制父亲的等位基因所导致。该基因的两倍表达会导致IGH-II的"过量"效应即持续的增生信号，从而使癌前（或已经转化的）肌肉细胞进入无限制的生长模式，并且阻止细胞在环境致死因素作用下死亡。该过程被称为"杂合性缺失"。

该过程的结果是定位于11号染色体的"促生长基因"胰岛素样生长因子II（IGF-II）的过量。正常情况下该基因仅一个拷贝是"活化的"，而另一个是"沉默的"（该基因附近DNA结构的化学修饰即甲基化是该基因"开启"及附近生长抑制基因H19"关闭"的原因）。大多数胚胎型横纹肌肉瘤或者两个等位基因均活化，或者母亲的基因丢失而父亲的等位基因得到复制且两个拷贝均活化。这是稳定"增长"信号产生的原因，这些信号让细胞得以持续生长并且阻止细胞在正常环境下死亡。

许多儿童恶性肿瘤都存在特异性的基因转位，此时一个正常基因的一部分与另一个正常基因的一部分离开原来位置并互换。约90%腺泡状横纹肌肉瘤其PAX基因的一部分（最多见为2号染色体的PAX3基因，其次为1号染色体的PAX7基因）与FKHR基因（位于13号染色体）的一部分发生融合，从而形成新的"杂交"基因（PAX-FKHR），新基因可以活化在正常情况下"非活化"的促生长基因，同时关闭正常情况下活化的生长抑制基因。由于该"杂交"基因仅见于腺泡状横纹肌肉瘤，因而可以用于诊断，同时也可能能用于将来作为免疫抗癌治疗的靶点。这种异常通常能通过检测肿瘤细胞染色体的一些特殊方法得以发现。

近90%的腺泡状横纹肌肉瘤存在特征性的"PAX"基因（主要是位于2号染色体的PAX3基因，其次为位于1号染色体的PAX7基因）和"FKHR"基因（位于13号染色体）的"转位"。

在儿童恶性肿瘤中基因转位的"事件"非常常见，这是指正常基因的一部分离开原来的位置与另一个正常基因的一部分连接。在横纹肌肉瘤中，DNA结合区中"配对盒"（PB）与"同源结构域"（HD）融合的PAX3基因与FKHR基因的"转录活化域"结合，从而形成新的"杂交"基因并在横纹肌肉瘤细胞癌变过程中发挥两方面的作用。其一为"关闭"正常情况下为"活化"的并起到细胞生长"制动"作用的基因，其二为"开启"正常情况下"非活化"，能刺激生长、存活及转移的基因。这种基因异常从未见于胚胎型横纹肌肉瘤，因此如果基于光镜结果难以确定横纹肌肉瘤的类型，那么PAX-FKHR转位的存在就能证实滤泡型横纹肌肉瘤的诊断。这种异常通常通过RT-PCR（逆转录多聚酶链反应）能检测到，但该检测只在少数大型癌中心或儿童医院的特殊实验室能进行。

横纹肌肉瘤的两种组织学类型，胚胎型和腺泡型，都具有特征性的但又截然不同的遗传学改变，这种改变都可能在肿瘤的发生中起一定作用。腺泡状横纹肌肉瘤存在特征性的2号染色体长臂与13号染色体长臂的基因转位，简写为t(2;13)(q35;q14)，参考文献18-19。这种转位已经被分子克隆，并发现其累及与PAX3基因（或少数情况下为染色体1p36的PAX7基因）并列的基因，并调控早期神经肌肉发育和FKHR基因，后者又称为FOXO1a，是转录因子家族的成员（参考文献20-21）。有人假设这种转录因子融合的结果是参与表型转化的一个或一组基因转录的异常活化。尽管这种肿瘤特异性转位的后果未能尽知，但通过cDNA微阵列分析发现在纤维母细胞中PAX-FKHR的融合可特异性的开启一系列肌源性因子的表达（参考文献22）。此外，PAX-3-FKHR被发现可上调c-MET的表达，后者是参与转化的一种酪氨酸激酶受体（参考文献23）。不远的将来利用多聚酶链反应对腺泡状横纹肌肉瘤进行遗传学的精确诊断将得到越来越多的应用。最近新发现在约20%的腺泡状横纹肌肉瘤中发现13q31的扩增，提示在该部位的一个或多个基因可能参与该肿瘤的致病（参考文献24）。

另一个主要组织学亚型，胚胎型横纹肌肉瘤，具有11p15染色体位点（参考文献25-26）的杂合性缺失（LOH）。这种LOH表现为母亲的遗传信息丢失而父亲的得以复制（参考文献27）。由于该位点是IGFII基因所在的位置，因而备受关注。该基因编码一种在横纹肌肉瘤发生过程中起一定作用的生长因子（见稍后的讨论）。IGHII仅在父亲的等位基因上表现出转录活性（参考文献28-29），因此在这种肿瘤中，等位基因均来自父亲所导致的LOH可能引起IGHII的过表达。当然，也可能11p15的LOH会导致某个未被认识的抑癌基因失活，或者在胚胎型横纹肌肉瘤11p15的LOH中，IGHII的活化和抑癌基因的失活均存在（参考文献30）。

多个研究者最近通过比较基因组杂交分析在横纹肌肉瘤及细胞系中有了一些新的发现，并发现3个明显的特征。其一，腺泡状横纹肌肉瘤和未分化胚胎型横纹肌肉瘤均存在基因组扩增，提示这两种亚型可能有相同的遗传学变化（参考文献31）。其二，多个研究显示IGFI受体所在位点15q25-26存在显著的扩增（参考文献24,31），这种特异性的扩增也已经PCR和FISH的证实（参考文献31）。由于IGF基因参与横纹肌肉瘤的发生，因此这一点非常重要。最后，有两项研究显示约33%的横纹肌肉瘤存在9q22的缺失，这个部位存在PTH位点，在Gorlin综合征小鼠模型中该肿瘤抑制基因参与横纹肌肉瘤的发生（参考文献31-32）。

一旦影像学检查完成，做完活检并证实了横纹肌肉瘤的诊断之后，患者即可根据分期（部位，大小，淋巴结受累），分组（术后肿瘤残留的范围），就诊时年龄，组织学亚型（胚胎型或腺泡型）以及有无远处转移进行"风险分组"。这四种分组可以提供关于疾病的可治愈性及治疗的强度的重要信息。

1. 标准风险，分组A：这组患者相对较少，经非强化的两药联合化疗，伴或不伴放疗，其存活率可高达85%以上。这组包括位于眼眶的肿瘤（只要未出现转移），"有利"部位的肿瘤（1期）经完整手术切除（I组）或大体完全切除仅镜下残留者（II组），以及不利部位较小的肿瘤（2期）经完全切除者（I组）。

2. 标准风险，分组B：这组患者略多，存活率超过80%，但需三药联合强化治疗并通常需要放疗（仅1种情况例外，见下文）。这组患者包括所有未转移、非眼眶的有利部位的肿瘤（1期）经初始手术后仍有残留者（III组）；也包括非转移、较小的不利部位的肿瘤不伴区域淋巴结转移（2期），原发肿瘤已经完全切除者（II组）；以及不利部位的肿瘤瘤体较大，或发生区域淋巴结转移（3期）但已经被完全切除者（I组或II组）。大约15-20%的新发横纹肌肉瘤患者为"标准风险"，腺泡状横纹肌肉瘤则无一是标准风险。

3. 中度风险：这部分患者占新发横纹肌肉瘤的大部分，包括未能完全切除（III组）的不利部位的肿瘤（2期或3期）；10岁以下儿童胚胎型横纹肌肉瘤已转移者（4期，IV组）；以及所有无转移的腺泡型横纹肌肉瘤。尽管这些患者分组不同，但经过三药（或更多）联合化疗及放疗其存活通常高于50%，对某些亚群来说更高达75%。

4. 高度风险：这些患者占所有新发横纹肌肉瘤的10-15%。这些患儿的预后很差，即使经过高强度化疗，放疗以及手术治疗，其生存率不超过20-25%。这组患者包括所有转移的腺泡型横纹肌肉瘤以及其他两组中度风险者：1岁以下婴儿胚胎型横纹肌肉瘤已转移者，其5年存活率低于20%（参考文献33）；以及儿童肢体横纹肌肉瘤出现区域淋巴结转移者，大部分为腺泡型，其5年存活率约30%（参考文献15）。

横纹肌肉瘤治疗

横纹肌肉瘤的治疗是多学科的联合治疗。需要有经验的放射科医生来解读影像学资料，有经验的病理科医生来对"蓝染的小圆细胞肿瘤"进行评价和检测，有经验的外科医生来评价手术治疗对横纹肌肉瘤治疗的价值。还需要了解国家（或该机构）对这种罕见肿瘤的治疗指南的放射治疗医生和儿科肿瘤医师参与。理想情况下，治疗应在能常规召集上述学科的机构来进行，这样所有的治疗提供者能看到所有影像学检查，活检结果以及对治疗的评价，从而提供最佳的服务。

由于这些患者都比较年轻，治疗小组还应该包括麻醉医师，他们可以在扫描和治疗（包括有时长达5-6周的放疗）期间镇静患者，同时包括护理人员，他们了解治疗的独特需求及儿童肿瘤的并发症。最后还应包括社区，牧师及儿童生活服务人员，以帮助那些家庭（和孩子），因为他们的世界已被这句话打破："你的孩子得了癌症。"

儿童横纹肌肉瘤治疗的焦点就是获得"局部控制"和"全身控制"。局部控制是指"原发肿瘤"的永久消灭。这通常通过在化疗之外，局部的外科手术切除或放疗（或二者兼之）获得。全身控制指对不可见的"微小转移"和可见的"转移"的控制，通常通过化疗（有时需要辅助手术和放疗）达到。治疗失败的风险根据"风险分组"而不同，对大多数无转移的患儿来说（标准风险至中度风险），最大的风险是原发肿瘤很难得到永久控制。这些病人中半数以上是"局部区域"（原发肿瘤部位及其周围）的治疗失败。而局部治疗的失败显著增加远处转移的风险。这可能是肿瘤早期获得了放化疗抵抗。对大多数转移的患儿来说（即高风险），最大的风险是即使原发灶得以控制，但转移灶控制失败。由于大多数患儿发生转移后生存期很短（不到20%患者可能治愈），因此初诊后合理的治疗非常关键。

大多数横纹肌肉瘤儿童的治疗均由协作组实施，加入单中心或联合中心的临床试验，或者遵循一定的指南。从1972年开始，国际横纹肌肉瘤研究组（IRSG）已完成四项大的、序贯的前瞻性临床试验，治疗了超过4000例横纹肌肉瘤患者。对未转移的患者最近的IRS-IV试验提出了两个主要的"研究"（随机）问题：

1. 异环磷酰胺替代环磷酰胺（VAI），或依托泊甙替代放线菌素后（VIE），与标准VAC方案相比，是否能改善III组患者的预后？

2. 高剂量分次放疗（5940cGy，每日2次，每次110cGy）与传统放疗（5040cGy每日一次，每次180cGy）相比是否能改善局部控制？

对已经转移的患者，最近结束的试验对"传统"VAC化疗之外的三种两药组合的方案（分别是异环磷酰胺加阿霉素，长春新碱加马法兰，异环磷酰胺加依托泊甙）进行了疗效评价。

这些研究的结果在最近几年陆续发表（参考文献14,34-38）。对无转移的患儿来说，VIE，VAI和VAC三组间预后并无明显差异（参考文献35）。在此基础上，VAC方案仍被IRSG推荐为治疗儿童横纹肌肉瘤的"金标准"。与之前的IRS-III比较，仅一小部分胚胎型横纹肌肉瘤患儿预后得到改善，这些患者肿瘤位于"有利"部位但不可切除（III组）或"不利"部位肿瘤已完全切除（2期或3期）（参考文献34）。总的3年无失败生存率（FFS）为77%。腺泡型横纹肌肉瘤患者预后较差（3年FFS为66%，而胚胎型为83%）。与传统分次放疗相比，高剂量分次放疗并不能改善局部控制（或对总生存具有任何影响）（参考文献36），总的局部控制率为87%。局部治疗失败（局部复发）最常见于肿瘤位于膀胱/前列腺（19%）及脑膜旁（16%）者。

对已经发生转移的患者来说，3种组合方案均具有较高的疗效，反应率约60-80%（参考文献37-38），但预后仍很差。所有患者总生存率低于30%，在VAC方案基础上加上IE方案的患者预后最佳（参考文献38）。增加马法兰可能降低患者对后续化疗的耐受性。尽管转移性横纹肌肉瘤患者预后很差，大剂量化疗及自体骨髓解救并不能让患者获益（参考文献39）。

化疗

为获得最大可能的治愈，所有患者均需要化疗。在美国，大多数患儿治疗均遵循国际临床试验"国际横纹肌肉瘤研究"的方案（现为国际儿童肿瘤学会的软组织肉瘤委员会）。在过去30年间，有四项国际横纹肌肉瘤研究已完成对超过4000例横纹肌肉瘤的治疗。第五项研究在今年会完成招募。入选的中毒或高度风险横纹肌肉瘤患者，会应用经单中心或小规模临床试验"试点"的方案。

横纹肌肉瘤的化疗通常由静脉给药，在治疗前一般会放置"长期"的静脉留置针。大部分患者的治疗会持续6-12个月（个别会更长，有时由于严重的副作用，计划10个月完成的治疗会延长至15个月）。化疗通常为持续2-5天（有时10天）的"冲击"，3-4周为一"疗程"。但有时也会按周给药。化疗副作用包括"药物特异性的"（仅见于该种或该二种药）和"常规的"（见于大多数药）。下列药物为美国及欧洲常用的治疗横纹肌肉瘤的药物：

• 长春新碱

• 放线菌素

• 环磷酰胺

• 拓扑替康

• 伊立替康

• 依托泊甙

• 异环磷酰胺

• 多柔比星

• 卡铂

治疗横纹肌肉瘤的化疗药物常见的副作用包括脱发，恶心，呕吐，食欲不振，疲劳，口疮以及血象下降。这是由化疗药物对快速分裂生长的细胞的杀伤作用引起。机体内除了肿瘤细胞生长最快以外，毛囊细胞，"粘膜细胞"（位于口腔及肠道）及血细胞也是快速生长的细胞。幸好这些细胞较肿瘤细胞有更多的储备，因此这些副作用通常也是暂时的。

血象下降是化疗的最严重的副作用之一，通常也是影响化疗进行的最重要的因素。血细胞主要有3种：红细胞，白细胞和血小板。典型的血象下降会出现在化疗"周期"的第7-8天，降低后可能会持续5-10天。红细胞负责从肺部携氧至全身，当红细胞减少时即为贫血，此时患者会感觉疲劳。白细胞是机体抗感染的细胞，当白细胞减少时即为白细胞减少症，此时患者对存在于自身的正常细菌可能失去抵抗力从而发生严重的感染。当白细胞中最重要的抗感染细胞低下时即为中性粒细胞减少症。血小板促进血液凝集，血小板减少时会增加自发出血或外伤出血的危险。红细胞减少时，通过输血可以改善疲劳；血小板减少时，可通过输血小板来降低出血的风险。多数横纹肌肉瘤儿童，即使为标准风险A组仅接受相对剂量较小的长春新碱和放线菌素二药联合化疗，在治疗过程中都可能需要输血或血小板支持。不能通过输血来治疗的是抗感染的白细胞。但通过给药（G-CSF，非格司亭，Neupogen®）有助于白细胞快速回复至安全水平。

药物性肝炎虽然并不常见，但发生时比较严重，尤其在年幼儿童中可能致命。因此往往需要加强监护并在化疗后马上检查肝功能。

尽管并不常见，但化疗所导致的"肝病"可能是危及生命的并发症。其症状包括高胆红素血症，腹水，凝血障碍及多普勒超声下的门静脉反流。3岁以下儿童患病风险增加。因此按年龄调整化疗剂量可能能减少肝病的风险，对年幼儿童尤其如此（参考文献40）。

几乎所有横纹肌肉瘤患儿军使用长春新碱，该药特有的副作用为手足疼痛或下颌、腹部的疼痛，也可以引起神经损伤（周围神经病变）导致手足无力（通常可逆）。至今尚无有效"保护性"药物来防止这种神经损伤，但已证实其他药物（非横纹肌肉瘤的经典治疗药物），特别是顺铂和紫杉醇导致的神经损伤，可以分别通过使用维生素E和谷氨酰胺来缓解。

长春新碱导致的周围神经病变仍然是应用上的一个麻烦。尽管没有前瞻性研究证实，但根据临床经验，8岁以上的儿童对长春新碱强化治疗的耐受性不如年幼患者。另两种常用的化疗药物，顺铂和紫杉醇，也能引起周围神经病变。两项研究证实使用顺铂的同时使用谷氨酰胺（参考文献41），以及使用紫杉醇的时候同时使用维生素E（参考文献42），均可以减轻周围神经病变的严重程度。这两种药物也被应用于临床治疗长春新碱相关的周围神经病变，临床经验提示安全性和耐受性良好，在某种程度上也能起到一定作用。

伊立替康是一种新药，在治疗转移性横纹肌肉瘤或复发性（治疗后复发或初始治疗从未完全消失者）横纹肌肉瘤中具有较好疗效。其特殊用法是每3周一次，连同10天。不常见的并发症包括严重的恶心呕吐，血象低下及脱发等，但有时可引起非常严重的腹泻。

伊立替康（CPT-11）在临床前试验中对横纹肌肉瘤异种荷瘤小鼠具有很高的抗肿瘤活性（参考文献13）。在治疗复发性横纹肌肉瘤儿童的临床试验中也表现出了惊人的效果（参考文献13,43）。目前进行的IRS-V研究中对转移性横纹肌肉瘤患者（D9802）及复发性横纹肌肉瘤患者（ARST0121）应用该药。在MSKCC中心进行的预实验也应用伊立替康对具有中度或高度风险的患者进行治疗，在此伊立替康既是"传统的"细胞毒药物及可能的放疗增敏药物，也是"维持治疗"中使用的具有潜在抗血管作用的药物。尽管在传统的毒性作用如脱发，恶心呕吐及血象下降等方面具有更好的耐受性，但该药可能导致腹泻，有时严重的腹泻甚至需要静脉补液。已发表的指南中含有对该并发症的处理（参考文献44）。

环磷酰胺（通常与长春新碱和放线菌素，或长春新碱和阿霉素联合给药）和异环磷酰胺（通常与依托泊甙联合）可能引起膀胱损伤导致血尿。这两种药物使用时应给予"保护性"药物即"美司钠"，它可以有效减少这种特殊副作用的发生。

阿霉素具有心脏毒性，在总量较大（累积）时尤其应注意。但在横纹肌肉瘤及其它肿瘤中，"保护性"药物"右雷佐生"应用越来越多，它可以有效减少这种严重并发症的发生。

即使阿霉素具有很高的抗肿瘤活性，但其心脏毒性可能致命且能持续经年，这也是最近的横纹肌肉瘤联合临床试验中去除阿霉素的原因之一。已有资料显示右雷佐生的使用可明显降低阿霉素治疗所导致的心脏毒性，而对其抗肿瘤效果并无影响（参考文献46）。

放疗

所有腺泡型横纹肌肉瘤—包括化疗前肿瘤已完全去除者—以及几乎所有II组（镜下残留）和III组（大体残留）胚胎型横纹肌肉瘤均需要接受放疗以提高治愈率。患生殖道（阴道，阴唇，宫颈和子宫）胚胎型横纹肌肉瘤的女孩往往提倡保守手术治疗，在先行12周无放疗的化疗后再连续活检。放疗一般在化疗4-5个周期后（大约12周后）进行，但在某些情况下（通常限于儿童脑膜旁横纹肌肉瘤侵犯颅底延伸至颅内）放疗可与化疗同时进行（或在其内马上进行）。

根据肿瘤的部位，大小及组别，放疗一般分20至28次进行。理想的放疗计划应基于活检及化疗前的肿瘤3-D影像。放疗医师的技术在横纹肌肉瘤治疗中至关重要，因为这是一种少见肿瘤，而且大部分横纹肌肉瘤患儿依据其治疗都需要特定的方案。肿瘤放疗医师一方面应能准确的阅读影像资料从而制定适合的"治疗野"，这应包括所有原发肿瘤及其周围正常组织的"边缘"，另一方面应遵循特定方案的时间流程，了解周围正常结构的"正常组织耐受性"以及在年幼儿童生长组织中放射的长期并发症。

一些治疗儿童横纹肌肉瘤的欧洲协作组尝试减少使用或不使用放疗，主要针对年龄非常小的儿童和肿瘤经一段时间化疗已完全消失或在化疗前已经手术完全切除的儿童。尽管部分儿童能获得治愈，但复发风险显著升高，而且可能影响治愈率。随后，除了患生殖道胚胎型横纹肌肉瘤的女孩之外，在所有III组和II组横纹肌肉瘤以及所有I组滤泡型横纹肌肉瘤治疗中均推荐放疗。放疗对4期（或IV组）儿童的转移灶作用不明确，但在儿童肺转移经化疗治疗病灶消失后，给予低剂量（通常治疗8次）全肺放疗（WLI）可能能改善预后。

在IRS-IV试验中高剂量分次放疗和传统放疗（XRT）之间并无明显差异，参考文献36。大多数III组患者经全量传统放疗可以获得较好的局部控制，但就诊时淋巴结受累的患者局部治疗失败风险增加2倍（参考文献47）。在II组患者中也观察到同样的结果，即镜下残留及区域淋巴结受累（IIc组）患者具有较高的局部复发风险，参考文献48。所有腺泡型横纹肌肉瘤，即使经完全切除，也应接受局部放疗（参考文献49）。在欧洲有研究者曾尝试在II组（参考文献50）或III组（参考文献51）中避免或减少局部放疗的使用，其结果是局部复发率显著升高。肿瘤放疗医生熟悉儿童横纹肌肉瘤治疗指南是至关重要的（参考文献52），应用3-D影像进行适形或调强放疗（可进行准确定位放疗）在"高危"局限性横纹肌肉瘤患者中可获得良好的局部控制率，尤其是较大的脑膜旁肿瘤伴颅内侵犯者（参考文献53-54）。II组和III组患者中，仅生殖道胚胎型横纹肌肉瘤而肿瘤未切除的女孩不需要放疗来提高局部控制率。这些患者合理的治疗包括有限范围的手术，术后约12周的化疗，然后连续活检，如果在24-30周后仍存在肿瘤（该部位存在分化的横纹肌母细胞通常不认为是肿瘤活跃的依据），进行根治手术或放疗，参考文献55。

延迟（再次复查）手术

有些儿童经化疗后肿瘤缩小，此时可能进行"延迟"手术或再次复查时手术。这种治疗的目的是消灭可能需要放疗（不常见）的病灶，或在术后减小放疗的剂量（常见），或为了是术后放疗的效果最大化（尤其是就诊时肿瘤巨大者）。偶可见患者肿瘤放疗后在影像学上的表现提示肿瘤并未被放疗有效的杀死。在这种情况下，往往需要外科手术将放疗后残留的肿瘤去除以避免局部复发。

手术在横纹肌肉瘤患者治疗中的价值取决于肿瘤部位。即使不利部位的肿瘤，如果能完全切除，或肉眼大体完整切除甚至剥除，其预后都能得到改善（参考文献56-58）。鉴于关于手术切除的临床试验很难成功实施，因此很难说改善的预后是直接来自手术本身，还是因为肿瘤的可切除性与其它已知预后相关因素有关，如原认为"完全"的初始手术切除在进一步治疗前再次复发时发现局部肿瘤大体残留，又如肿瘤较小，或非浸润性肿瘤，无淋巴结受累，以及对化疗反应良好者。外科总的原则是，就诊时手术应考虑最大的功能保留和美观要求，尤其是不利部位的肿瘤。就诊时不能手术者，应考虑再次复查时再手术，尤其在复查时考虑肿瘤能完整切除者，以及切除后可减少放疗剂量或放疗后残留活跃增生细胞数量时（参考文献59）。尽管"非损毁性"手术在过去20年间一直是手术的指导原则，尤其是肿瘤位于膀胱/前列腺者，但最近的报告显示保留脏器并不是正常脏器功能所必需的（参考文献60）。

新治疗

大部分复发性横纹肌患者肿瘤复发后的生存仍然令人悲观。95%的复发发生在3年内。除了小部分"有利风险"的患者（约占复发患者的20%）5年生存率能达到50%以外，半数复发患者会死于复发后1年内，90%将在复发后5年内死亡（参考文献61）。

这些患者毋庸置疑需要新的治疗方法。

随着对横纹肌肉瘤发生关键步骤的了解日益加深（参考文献62-64），出现了新的基于肿瘤生物学的治疗。其中针对干扰生长因子及其受体相互作用关键步骤的靶向治疗，或针对其下游的靶向治疗显示出了一定疗效。在横纹肌肉瘤生长过程中，自分泌IGF-II通路发挥了重要作用（参考文献65），阻断该通路具有潜在的生物学治疗价值。异种荷瘤小鼠的横纹肌肉瘤可通过针对IGF-I受体的单克隆抗体得以抑制其生长，该受体可结合IGF-II并介导其有丝分裂信号（参考文献66）。新的特异性针对IGF-I受体的单克隆抗体已显示能抑制横纹肌肉瘤细胞系内IGF-I刺激的细胞增殖（参考文献67）。高度特异性的针对IGF-I受体酪氨酸激酶的小分子酪氨酸激酶抑制剂已被合成并显示出对异种种植瘤有抑制作用，无论是单药还是与化疗药物联用时均如此（参考文献68）。

细胞内的蛋白可以被主要组织相容性复合物（MHC）I类分子递呈并以肽的形式表达至细胞表面，这提示肿瘤特异性基因变异的产物可能成为细胞毒T细胞的靶点（参考文献69-70），比如有人观察到突变的p53基因的肽产物可被细胞毒T细胞特异性的认识（参考文献71-72）。同样，特异性的转位融合蛋白也可能成为细胞毒T细胞（CTL）的靶点。对滤泡型横纹肌肉瘤来说，其特异性的t(2;13)(q35;q14)转位产生的PAX-FKHR融合基因可能成为CTL的治疗靶点。临床前小鼠研究显示骨髓来源的树突状细胞（DCs）经肿瘤相关抗原（TAA）冲击后可产生针对横纹肌肉瘤的自然杀伤细胞（NK）和CD8+细胞毒T淋巴细胞（CTLs）（参考文献73）。利用PAX-FKHR特异肽冲击的DC疫苗仍在进行预实验。这种治疗的成功取决于肿瘤细胞递呈融合基因肽及其与表面MHC分子结合的能力，如果成功，那么在治疗中肿瘤细胞逃避细胞免疫的问题就能通过多种途径得以解决（参考文献74-75）。

随着对横纹肌肉瘤生物学行为的认识加深，新的针对肿瘤细胞的这些"死穴"的治疗方法也不断的出现。因为横纹肌肉瘤依赖于IGF-II，新药已得以研发用来阻止I型IGH受体与IGF-II结合，或者阻止结合后下游的生物学效应。这些新药尽管临床仍不可用，但已显示出作为"单药"或与化疗联合的一定的效果。

最后，由于滤泡型横纹肌肉瘤存在独特的肿瘤细胞特异性的"转位"基因，利用能识别和杀伤这种异常基因的免疫治疗成为可能。评价滤泡型横纹肌肉瘤患者针对自身肿瘤产生免疫的临床预实验正在进行。同时，另一项评价滤泡型横纹肌肉瘤患者利用遗传匹配的兄弟姐妹的异基因干细胞移植来进行抗肿瘤治疗的临床预实验也在进行中。

横纹肌肉瘤治疗的后期影响

对横纹肌肉瘤患者基于不同风险的治疗的目的在于最大可能的治愈，同时使短期、中期及长期的并发症最小。治疗相关的后期影响可能发生在治疗结束后数月至数年。个别化疗药物的独特毒性作用可能在早期并不显现，而是在治疗结束后多年出现，或随时间延长逐渐加重。放疗的损失，以及手术的晚期合并症都可能在多年以后才出现，尤其是出于生长发育的儿童。治疗的后期并发症包括：

1. 不育（尤其与使用烷基化药物如环磷酰胺和异环磷酰胺）：男孩化疗后出现不育的风险较女孩高得多（参考文献76）。如果可行的话，即使患儿处于青春期发育的关键时刻，亦应考虑行精子冷冻保存的可能（参考文献77）。尽管实验室技术在进步，但尚无卵巢组织或卵子冷冻的方法用以保留女孩的生育功能（参考文献78），幸运的是女性不育的风险要低得多。但女孩行盆腔放疗或男孩行阴囊放疗时，均可以考虑行性腺移位以避开放疗蛇野，这有助于保留激素和/或生育功能。

2. 膀胱功能障碍：尽管"非损毁性"保守手术及全量放疗已成为儿童膀胱/前列腺横纹肌肉瘤保留膀胱治疗的首选，但约半数"保留"膀胱患儿会出现下列膀胱功能障碍症状之一或多个症状，包括尿滴沥，尿失禁和夜尿（参考文献60）。

3. 头颈部的放疗损伤：头颈部肿瘤放疗的使用往往难以避免，由于该部位肿瘤周围可以"牺牲"的"非必要"组织太少，因此完全切除时往往切缘不满意。放疗并发症包括对眼球的放疗即使剂量低至1000cGy仍可导致白内障（参考文献79）；放疗后面部骨骼永久性的停止生长和周围组织纤维化（瘢痕形成）致双侧面部不对称；慢性鼻窦感染；垂体损伤致生长停滞（参考文献80）；以及复合性和多发的牙齿畸形（参考文献81）。目前尚未明确更为精准的新的放疗方法如调强放疗（IMRT）是否可减少头颈部放疗的晚期并发症（参考文献53）。

4. 继发性肿瘤：对于所有恶性肿瘤，不仅仅是横纹肌肉瘤来说，可能最致命的治疗后期并发症就是继发性肿瘤。化疗和放疗都可以导致继发性肿瘤的发生。化疗相关的继发性肿瘤最多见为白血病（通常为畸形粒细胞白血病，AML），且可能与烷基化药物（环磷酰胺和异环磷酰胺），拓扑异构酶II抑制剂（依托泊甙和阿霉素）的使用有关。所幸继发性白血病的发病几率很低（一般在1%-2%之间）。放疗也可能导致继发性恶性肿瘤，主要为其他类型的肉瘤（包括骨和软组织）。按照目前使用的治疗儿童横纹肌肉瘤的放疗剂量，治疗后20年发生继发性肉瘤的几率约5%（参考文献82）。继发性白血病典型发病为治疗后4年内，而继发性肉瘤不同，主要在治疗结束5年后出现（参考文献82）。目前有研究正在试图找出与这种肿瘤发病相关的"遗传学高危因素"。

在IRS-I和IRS-II两项共1770位患者中有22例发生了继发性恶性肿瘤，其中11例为放疗相关骨的肉瘤，5例为急性非淋巴母细胞性白血病，中位发病时间为治疗后7年（参考文献83）。3例患者具有神经纤维瘤病，另7例存在Li-Fraumeni综合征。这些提示在横纹肌肉瘤治疗所引起的继发性恶性肿瘤发生过程中，遗传学易感性起到一定作用。较早的IRS-III的结果描述了5例早期出现的急性粒细胞白血病、1例骨肉瘤以及1例骨髓增生异常综合征（参考文献84）。IRS-IV的早期结果报道在13位患者中出现了14例继发性恶性肿瘤，中位发病时间为诊断后3.2年（参考文献85）。最近更新的IRS资料报道了自1972年制1997年间4367例患者中有67例继发性恶性肿瘤，其中有2例出现第三种肿瘤（参考文献86）。仅7例具有遗传学的改变。因此估计20年的累积继发性肿瘤发病率约3.5%。早期人们认为依托泊甙治疗后可能引起AML/MDS几率升高的结论并不确定，同时，癌症家族史并不能增加患者发生继发性恶性肿瘤的几率（参考文献87）。