阴道冲洗液尿素肌酐诊断胎膜早破的价值

胎膜早破(premature rupture of membranes, PROM)的定义是临产前胎膜破裂。确诊十分重要，因为它与母胎感染、脐带脱垂、早产明显相关^[1]。当发现宫颈口内有羊水流出时能很容易地作出PROM的诊断，但有时破裂口较小、临床症状不明显时则很难作出诊断。硝嗪试纸、镜下找到NaCl形成的羊齿状结晶、羊膜腔内注入染料、阴道冲洗液生化物质（如：AFP、hCG、PRL、纤连蛋白）的检测也用于诊断PROM，但这些方法或较昂贵，或较费时，而且敏感性及特异性均较低，有的还有侵袭性^[2-4]，为此需寻求更价廉物美的方法。尿素和肌酐是反映肾功能的2个常用指标，已广泛应用于临床，检测方法简便、迅速。鉴于胎尿是妊娠中晚期羊水的最重要来源，我们设想通过检测阴道冲洗液尿素和肌酐值可能有助于诊断PROM，报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象

2006年8月～2007年10月，有56例孕妇（孕29～41周）因主诉阴道流液而入住苏州大学附属一院产科，其中只有40名病例入选，其余13名因有自发性或阴道窥器检查后阴道出血、或有正规宫缩、有其他妊娠相关性疾病、多胎妊娠、或存在有可能影响胎尿生成的情况、或正使用药物治疗、或不符合下列阴道检查的结果而被淘汰。所有病人入院时均在消毒下行阴道检查，上推胎先露后见到宫颈口有羊水流出，并形成阴道后穹隆积液，同时后穹隆积液能使硝嗪试纸变蓝色者才入选“胎膜早破组”（PROM组）。

与此同时，在同期产前检查的孕妇中，随机选取40名无任何不适主诉、无妊娠相关性疾病、胎膜完整的孕妇作为对照组（Control组），并取得她们的知情同意。

1.2方法

1.2.1 阴道冲洗液的采集 入院时均在外阴及阴道消毒下用阴道窥器暴露阴道后穹隆，并用注射器将5ml的灭菌生理盐水注入阴道后穹隆，再用同一注射器吸出3ml，立即送实验室应用强生公司的Vistros 250自动生化仪及相应配套试剂用干化学法检测尿素及肌酐。

1.3 统计学处理 借助于SPSS 10.0，二组间计量资料的比较用独立样本t检验。应用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic，ROC)分析曲线下面积(area under a R0C curve，AUC)，确定尿素和肌酐的最佳cutoff值。P<0.05认为有统计学意义。

2 结果

二组的临床特征见表1，示二组的年龄、产次、取样时孕周均无统计学差异。同时显示：PROM组、Control组的阴道液尿素水平分别为5.40 ±5.3 mmol/L和 0.39±0.37 mmol/L，差异有统计学意义(p<0.001)。PROM组、Control组的阴道液肌酐水平分别为101.99±26.34 umol/L和22.90±11.38umol/L，差异有统计学意义(p<0.001)，提示PROM组与Control组的阴道液尿素、肌酐值有显著差别，这二项指标可作为PROM的标记物。

表1 二组临床特征及阴道冲洗液尿素、肌酐水平（均数±标准差）

指标	PROM组 (n=40 )	Control组 (n=40)	t	p
孕妇年龄（岁）	26.6±3.5	26.9 ±2.9	0.350	0.309
产次	0.2 ±0.4	0.2 ±0.5	0.493	0.386
取样时孕周（周）	33.9 ±2.7	33.7±2.8	0.279	0.662
阴道液尿素(mmol/L)	5.40 ±5.3	0.39±0.37	32.93	0.000
阴道液肌酐(umol/L)	101.99±26.34	22.90±11.38	17.432	0.000

阴道冲洗液尿素、肌酐判断PROM 的检验效果见图1、图2，各自的AUC及cutoff值见表2、表3。由表2可见：ROC曲线示尿素的AUC >肌酐的AUC，提示尿素检测的价值优于肌酐。表3可见,尿素、肌酐的最佳cutoff值分别为2.70 mmol/L和43.76 umol/L时,各自的敏感性均为100%，特异性分别为100%和97.5%。

表2 阴道冲洗液尿素、肌酐判断PROM 的AUC

指标	AUC	标准误	P
尿素	1	0.000	0.000
肌酐	0.999	0.002	0.000

表3 阴道冲洗液尿素、肌酐判断PROM的cutoff值

指标	cutoff值	敏感性	特异性
阴道液尿素(mmol/L)	2.70	100%	100%
阴道液肌酐(umol/L)	43.76	100%	97.5%

图1 阴道冲洗液尿素检测PROM的ROC曲线

图2 阴道冲洗液肌酐检测PROM的ROC曲线

3 讨论

胎膜早破是产科的常见并发症，发生率2％－25％^[3]，占所有分娩产妇的5%～l5%。正确诊断PROM十分重要，因为漏诊后不能及时采取有效的产科措施而易导致母婴感染、绒毛膜羊膜炎、早产；相反，误诊会导致不必要的治疗干预，如住院观察及引产率、早产率的上升。

临床上90%的胎膜早破可通过阴道流液的病史和阴道窥器检查时有宫颈口流液或阴道后穹隆出现羊水池而作出诊断。10%的可疑PROM单纯依靠病史并不能确诊^[1]，需借助于阴道液pH测定、阴道分泌物涂片镜下找羊齿状结晶或其他检查来辅助诊断。硝嗪试纸检测阴道液pH虽然有操作简单、快速、无创伤、经济等优点，但特异性不高，如阴道液被血液、碱性尿液、精液及细菌性阴道病所致的大量白带污染时，阴道pH可上升，硝嗪试纸可出现假阳性（假阴性率达17.4%）^[1]，破膜时间超过48小时时，假阴性率达9.4%^[3]。从阴道后穹隆或阴道侧壁取样在显微镜下查羊齿状结晶，虽可避免宫颈粘液的污染，但假阳性率和假阴性率也达5.8%和12.9%^[1]。超声引导下羊膜腔内注射靛青红^[5] (indigo carmine,1ml溶于9ml灭菌生理盐水中)，通过观察阴道内有无蓝色液体流出虽然可以明确有无PROM，但该法有创伤性，而且需B超引导。羊膜镜检查虽可确诊有无PROM，但该法亦为侵入性检查，易致感染。近来发现有些生化标志在羊水中有较高的浓度，可能有助于PROM的辅助诊断^[3]，如检测阴道液的AFP、PRL、HCG、双胺氧化酶、胎儿纤连蛋白、α-胎儿蛋白(fetoprotein)、胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)等，但这些方法的假阳性率和假阴性率均较高，敏感性及特异性不强，而且操作较复杂，费用也较高，故而难以广泛应用于临床。

Oliveira等^[6]报道，孕13～20周羊水的平均肌酐及尿素浓度分别为0.6mg/dl、23.03mg/dl，与母体血清浓度相近；孕27～34周羊水的平均肌酐及尿酸浓度上升，达1.28mg/dl、29.41mg/dl；孕36～42周羊水的平均肌酐及尿酸浓度上升更高，分别达1.83mg/dl、31.52mg/dl。孕20周后羊水肌酐浓度逐渐上升，可高达母体血清浓度的2～4倍^[7]。近年来国外已有临床研究，用阴道液肌酐值来诊断PROM。Li Hy等^[8]发现检测肌酐较检测hCG及AFP更便宜、更容易，并且较hCG更准确。Gurbuz等^[4]报道阴道液肌酐浓度0.12mg/dl诊断PROM的敏感率、特异性、阳性预测率、阴性预测率均为100%，并认为阴道液肌酐检测是最便宜、最迅速的诊断PROM方法，敏感性及特异性均较其他方法为高。本研究发现阴道液肌酐浓度选43.76 umol/L为cutoff值时AUC达0.999，预测PROM的敏感性为100%，特异性为97.5%。本研究同时将阴道液尿素检测用于PROM的临床，发现阴道液尿素浓度选2.70 mmol/L为cutoff值时，AUC达1.000，预测PROM的敏感性及特异性均为100%，特异性较肌酐更好。

总之，妊娠中晚期不论是阴道液肌酐值，还是阴道液尿素值，均是诊断PROM的可行的、简单的、迅速的方法。这一方法的简单性使得其临床应用更有吸引力，有可能成为PROM诊断的金标准，这一方法的应用使得临床诊断可疑的病例进一步确诊会更加容易。

参考文献

1. Kim YH, Park YW, Kwon HS, et al. Vaginal fluid beta-human chorionic gonadotropin level in the diagnosis of premature rupture of membranes. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84(8):802-805.

2. Kishida T, Yamada H, Negishi H, et al. Diagnosis of preterm premature rupture of the membranes using a newly developed AFP monoclonal antibody test kit. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995;58(1):67-72.

3. Esim E, Turan C, Unal O, et al. Diagnosis of premature rupture of membranes by identification of beta-HCG in vaginal washing fluid. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;107(1):37-40.

4. Gurbuz A, Karateke A, Kabaca C. Vaginal fluid creatinine in premature rupture of membranes. Int J Gynaecol Obstet 2004;85(3):270-271.

5. Mercer BM. Preterm premature rupture of the membranes: diagnosis and management. Clin Perinatol 2004;31(4):765-782, vi.

6. Oliveira FR, Barros EG, Magalhaes JA. Biochemical profile of amniotic fluid for the assessment of fetal and renal development. Braz J Med Biol Res 2002;35(2):215-222.

7. Tyden O, Eriksson U, Agren H. Estimation of fetal maturity by amniotic Xuid cytology, creatinine, lecithin/sphingomyelin ratio and phosphatidylglycerol. Gynecol Obstet Invest 1983;16:317-326.

8. Li HY, Chang TS. Vaginal Xuid creatinine, human chorionic gonadotropin and alpha-fetoprotein levels for detecting premature rupture of membranes. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 2000;63:686-690.