光动力治疗肺肿瘤疾病方面的应用

光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）是给予人体某种光感受性物质，又称为光敏剂（如血卟啉衍生物、5-氨基酮戊酸、血卟啉单甲醚、二血卟啉醚、苯并卟啉衍生物单酸、得克萨菲啉镥、单天门冬酰胺二氢卟吩e6、photofrinII、Visudyne、等）这些光敏剂可选择性积聚于病变部位，经与之相应波长的激光照射后，光敏剂即产生游离的原子团、氧自由基，引起病变部位细胞损害，达到治病目的。PDT是肿瘤微创治疗的新模式，不但在支气管癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌、肝癌、胰腺癌等实体恶性肿瘤治疗中取得令人鼓舞的成效，而且作为一项新技术，光动力在治疗非肿瘤性疾病也展现出独特的优势，越来越受到医学界广泛关注。

1. 光动力治疗的过程与机制

PDT无论是治疗肿瘤性疾病还是治疗非肿瘤性疾病，其治疗过程与机制基本相同，所不同的是根据不同疾病的特性须选择不同的光敏剂和不同波长的激光。光动力治疗的基本过程如下：第一步是将光敏剂引入（通常是静脉注射，对其皮肤病则是将其涂于患处）体内并让它在组织间分布。第二步就是当光敏剂在靶体和非靶体中的浓度比达到最大时，用光敏剂所需波长的光照射靶体；通过产生各种高反应活性的物质，使靶体遭受破坏。光动力治疗的作用机理主要包括化学机制和生物机制两部分。其化学机制主要包括I型反应、Π型反应和善未确认的Ш型反应。I型反应机制是光敏剂的三重态与底物发生电子转移或产生自由基离子，它们可进一步与周围的氧反应生成氧化物。II型反应机制是光敏剂的三重态与基态分子氧化发生能量传递产生单重态氧（O2）。而单重态氧是一种高效应活性物质，具有亲电性，能高效氧化生物分子，如氧化不饱和脂肪酸、蛋白质、核酸等。Ш型反应机制是三重态与生物体系中产生的二重态自由基相互作用。这一机制表明有抗氧化基团的光敏剂用于光动力治疗的效果会更好。除此之外，光动力治疗的化学机制中还包括光热效应、光诱导构性变化等。

2. 光动力治疗肿瘤性疾病与非肿瘤性疾病在光敏剂和激光选择方面的比较

2.1 目前用于治疗肿瘤的光敏剂主要是Photofrin,激光波长为630nm。而非肿瘤性疾病由于疾病性质不同，光敏剂和波长的选择趋向于多样性。如非相干光红光(600-700nm)、铜蒸气激光(510-578nm)、氪激光(413nm)光动力治疗鲜红斑痣，其光敏剂主要有血卟啉甲醚（HMMA）、癌光啉（PsD 007）、叶绿素衍生物四号（CPD4）等光敏剂治疗鲜红斑痣， Visudyne(通用名verteporfin，化学结构简称BDP-MA)和氨基酮戊酸(5-aminolaevulanic acid，5-ALA)等光敏剂主要用于大部分非肿瘤性疾病(如老年性眼底黄斑病变、光化学性角化病等)的治疗。

2.2 PDT用于治疗肿瘤性疾病时，一般要求先体内注射光敏剂48～72h后才行激光照射，而治疗非肿瘤性疾病时，则是要求毛细血管网内或病灶内光敏剂浓度高而尚未达其它正常组织时，即在注药后短时间内照激光。

2.3 与肿瘤性疾病相比较，非肿瘤性疾病病变侵及深度较浅（如鲜红斑痣、皮肤病），所以要求激光的激发作用强而穿透度浅，因而可用氩离子激光、铜蒸汽激光或KTP激光而不用630nm激光，后者穿透太深，反应过分，则难免留下疤痕。

2.4 由于非肿瘤性疾病无侵润转移特性，并且为了避免损伤周围正常组织，所以要求激光照射时正好能够达到病变水平就可以,因此功率密度与能量密度必须精确合适,不像治疗肿瘤时宁过之而毋不及。

3. 光动力治疗非肿瘤性疾病

3.1 光动力治疗鲜红斑痣

PDT应用于鲜红斑痣的治疗是在PDT发展过程中时间较早，技术成熟，疗效较为满意的治疗方法。鲜红斑痣是一种难治性皮肤常见的先天性毛细血管畸形,其患病率为0.3%～0.5%，在颜面多发，且有颜色加深和增厚的趋势，严重影响患者身心健康。PDT治疗鲜红斑痣作用的机制是利用光敏剂经血液循环被病变部真皮内畸形血管的内皮细胞所吸收蓄积,当浓度远远高于表皮的时候,经一定波长的激光(或其他光源)激发后发生光化学反应,产生氧自由基、单态氧等具有杀伤细胞作用的物质,导致真皮畸形血管网的内皮细胞发生变形、坏死,及血栓形成,使管腔闭锁,红斑消退,而覆盖其上的表皮不受损伤。在探索PDT治疗鲜红斑痣的过程中，尝试过多种方法，如非相干光红光PDT结合疗法、铜蒸气激光PDT疗法、氪激光PDT疗法，所用光敏剂有血卟啉甲醚、癌光啉（PsD007）、叶绿素衍生物四号（CPD4），根据报道的有效率能达85%以上。但更能令人满意的是，2001年顾英报道1216例用新一代光敏剂血啉甲醚(HMME)对774个鲜红斑痣病灶治疗的情况，结果认为：用新一代光敏剂血卟啉甲醚(HMME)-PDT治疗鲜红斑痣与一般血卟啉衍生物PDT比较，具有不良反应少、安全度大、避光期短、护理容易、重复治疗间隔期短等特点。治疗后病灶异常红色明显消退至完全消退率达94.8%，随访2个月至9年，无一例复发，疗效明显优于其他治疗手段。

3.2 光动力治疗眼科疾病

光动力疗法运用于眼科治疗是目前眼科治疗的新进展，目前正受到医学界普遍重视。PDT用于眼科肿瘤治疗主要集中在眼部的黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。而用PDT治疗眼科非肿瘤性疾病相对较多见。主要有年龄相关性黄斑变性（AMD）脉络膜新生血管（CNV）、顽固性睫状体青光眼根治术。特别是对年龄相关性黄斑变性的治疗机制较为明确，疗效令人满意。年龄相关性黄斑变性系眼底脉络膜血管异常增生，虽为良性病变，但发病率高，对视力影响严重。PDT治疗年龄相关性黄斑变性机制是经静脉给予光敏剂，然后使用能量极低的激光照射病变部位的新生血管，使其破坏，光敏剂受激光照射后，由基态跃升为激发态，当由激发态恢复至基态时，释放出大量能量，作用于分子氧，使其产生单氧，单氧与蛋白质、氨基酸及脂质膜等反应，产生过氧化物、羟基及其他自由基；自由基等直接作用于脉络膜新生血管(CNV)，形成血栓，导致血管闭塞。使用的光敏剂主要有血卟啉衍生物（HPD）、二血卟啉醚（DHE)、苯并卟啉衍生物单酸（BPD，眼科多用于脉络膜新生血管的治疗）、得克萨菲啉镥（LT)、血卟啉单甲醚(HMME)、5-氨基酮戊酸(5-ALA)、单天门冬酰胺二氢卟吩e6( NPe6)、锡乙基初紫红素、竹红菌素衍生物和叶绿素衍生物等，人们对PDT治疗脉络膜新生血管(CNV)进行了大量实验研究，证实了PDT是闭塞CNV的有效方法，BPD和CASPc是闭塞灵长类动物CNV的有效光敏剂。1995年Miller等首次将PDT用于眼科治疗CNV，使CNV闭塞。欧洲和北美的AMD光动力治疗研究组对AMD伴发CNV的609例患者进行了多中心的随机双盲对照临床实验研究，证实BPD对AMD所致CNV的光动力治疗是安全有效的。对治疗后复发者，重复应用PDT并不影响视网膜的功能和结构。PDT的另一应用是顽固性青光眼的睫状体根治术。有报道光敏剂可在实验兔眼的睫状体选择性地潴留，PDT可使睫状体萎缩，失去分泌房水的功能，从而达到降低眼压的作用。其作用机制是PDT可使睫状体血管栓塞，而非炎性反应。锡乙基初紫红素是睫状体根治术效果较好的光敏剂。

3.3 光动力疗法防治动脉粥样硬化

防治动脉粥样硬化则是光动力治疗尝试运用的又一领域。动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)是一种常见病、多发病，虽然经皮冠状动脉血管成形术治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病成功率达90%以上，但术后3～6个月内约有35%～50%的患者可出现再狭窄。常规的治疗方法如低脂饮食及降脂药等对Ａｓ斑块的稳定和消退具有一定疗效，但对经皮冠状动脉血管成形术术后所致的再狭窄却疗效不佳。所以，寻找新的治疗方法是临床工作的重要课题。经过多年研究，目前光动力疗法已被成功地应用于防治动脉粥样硬化。PDT治疗动脉粥样硬化机理:①抑制平滑肌细胞（SMC）的增殖、迁移和分泌功能；②促进血管壁的适应性重构，抑制其挛缩，从而避免管腔狭窄；③保护内皮细胞，维持内皮结构完整。AS斑块对血卟啉衍生物有优先吸收和蓄积作用，与正常动脉的蓄积比率相比，其比率是8：1。初步的实验证明，经过光动力疗法照射动脉粥样硬化病灶区，80%的粥斑可消失。

3.4 光动力疗法治疗细菌性和病毒性疾病

目前控制细菌和病毒感染的方法主要有物理方法和化学方法。但物理只适用于一些器械、器皿、空气等预防性消毒，对已感染病原菌的人体基本不适用。化学方法虽然疗效确切，但其存在的毒性、过敏(变态反应)、二重感染和耐药性等问题大大影响了临床工作。PDT对抗感染效能早在1984年就得以运用，其原理是利用光敏剂选择性地潴留于细菌，主要位于细菌细胞壁和细胞膜上，激光照射时便产生单态氧和其它活性氧(ROS)直接损伤细菌细胞壁及膜系统，影响其新陈代谢，导致细菌死亡。PDT治疗细菌感染大多数停留在临床实验性工作。如Willson用鼠作为模型，观察到PDT能治疗胃肠道螺旋杆菌感染，PDT杀灭螺旋杆菌的能量不能损害其下面的粘膜，并且治疗后螺旋杆菌复发率低。目前运用在临床上的PDT治疗，主要集中在限局性感染方面，如治疗创伤感染及牙龈感染。光动力治疗牙龈感染方法是在牙龈中注射适量的光敏剂，再进行光照，几分钟内就可以把病菌杀死，病人只要简单的嗽口就行了，比传统的割除牙龈病菌方法省时省力。

PDT抗病毒治疗仍然处于临床前研究。Shikowitz制作了荷兰兔乳头瘤病毒模型，然后用HPD进行照射，结果发现肿瘤明显消退。Feyh等用HPD作光敏剂，PDT治疗21例发生在头和颈部肿瘤的喉乳头状瘤病毒复发感染患者，研究显示4年的治愈率达95%。还有人研究发现，PDT能有效地从血液中去除致病病毒，而血中细胞和整个血液不受损伤。目前发现易感病毒包括人免疫缺陷病毒I(HIV-I)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒、猴病毒、腺病毒和牛痘病毒等。

3.5 光动力疗法治疗皮肤性疾病

PDT在治疗皮肤基底细胞癌取得了其它治疗手段无法比拟的效果。同时在皮肤的非肿瘤性疾病的治疗方面也具有可喜疗效。5-ALA是由加拿大DUSA Pharmaceuticals公司开发的新一代的治疗皮肤病的光敏剂，其具有对皮肤亲和性高、蓄积作用强等特点，在它附着的表皮可由组织控制合成原卟啉IX，原卟啉IX的最大吸收波长位于蓝光区，由于光穿透性的限制，5-氨基乙酰丙酸ALA不能用于深层组织疾病的光动力治疗。所以这种光敏剂在光角质症、座疮、脱发的早期临床试验中有令人鼓舞的成效。据报道PDT运用于牛皮癣、湿疹等的治疗方面也有一定价值。

3.6 光动力疗法防治血管成型术后再狭窄

经皮血管成形术（PTA）是目前临床治疗冠心病、血栓闭塞性脉管炎等疾病的重要手段，首次手术成功率达90%以上，但35%-55%的病人在术后6个月内发生血管狭窄，是心血管医生一直困惑的难题。而采用PDT对PTA术后狭窄部位的激光照射很好的解决这个难题。PDT治疗再狭窄的机理可能是：（1）PDT是通过光化学防应破坏细胞膜、线粒体和核酸结构，抑制细胞功能，在被照射的血管，几乎所有管腔面的平滑肌细胞(SMC)均受到抑制。与PTA的机械损伤，破坏血管结构的完整性有很大改进。（2）PDT能控制其作用强度，对再狭窄的形成有双重作用，适度损伤能抑制平滑肌细胞增殖、迁移、并减少中膜平滑肌细胞数量，起到防治再狭窄的作用。（3）PDT的作用具有组织选择性。由于平滑肌细胞对光敏物质的摄取能力明显高于血管内皮细胞，适度的PDT照射能选择性抑制平滑肌细胞功能，而对内皮细胞则有促进再生修复的作用。大量的临床试验证明，采用PDT对PTA术后狭窄部位的激光照射，对防止术后再狭窄有明显疗效。PDT治疗血管狭窄，有许多独特的优点：①光导纤维细，有一定韧性，可进入血管内照射，操作简便、安全；②PDT的照射范围和照射剂量均可精确控制，可有效减少损伤；③无明显的不良反应，且成本低廉。因此，PDT在防治血管再狭窄方面有良好的临床应用前景。

3.7 光动力疗法治疗类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种主要侵及关节、特别是滑膜关节，以慢性、对称性、多关节性为主要临床表现的全身性自身免疫性疾病。目前对于RA的治疗方法疗效均欠佳。PDT对于RA治疗主要包括体外照射法和经皮穿刺局部照射法两种。体外照射法以Ｔ淋巴细胞为作用对象，通过光敏剂对激活的免疫细胞高度亲和，激光照射后经反应可选择性地抑制血循环中或关节局部的免疫细胞活性，尤其是抑制Ｔ淋巴细胞的活性，属于免疫抑制疗法。目前国外还利用PDT进行病变滑膜的切除，其选择性地损害病理性滑膜，而不伤及关节表面的正常组织，有效阻断了RA病程进展。PDT治疗RA是根据RA的病理基础是滑膜细胞增生及淋巴细胞浸润，利用光敏剂特异性潴留于RA中的滑膜细胞和淋巴细胞的特点,充分发挥PDT治疗的优势，作为一种选择性杀伤病变组织而不伤及其他正常组织，其方法简便、创伤小、费用低，具有其他疗法所不具备的优点和发展前景。

3.8 δ光动力疗法治疗男性尿道尖锐湿疣

男性尿道尖锐湿疣（MUCA）是由人类乳头状病毒引起的皮肤性病，好发于男性尿道梨状窝，是引起男性尿道狭窄主要原因。既往临床上多采用激光、电灼、外科手术、局部外用细胞毒或腐蚀性药物等方法直接破坏疣体，治疗后很容易引起尿道粘膜创伤，甚至形成溃疡、继发感染，处理不当可造成尿道狭窄。国内湖北医科大学附属第一医院皮肤科王秀丽等人首次利用ALA-PDT对18例MUCA的患者进行了探索性治疗，结果18例患者经治疗均达到了完全缓解，经1～13个月随访，16例皮损未见复发，仅2例有合并症的患者在治疗4周后复发，但重新ALA PDT治疗仍得到完全缓解，随访8周未见复发。治疗过程中，除短时间内皮损局部水肿外，周围粘膜组织无明显损伤，未见尿道粘膜破溃及感染，更无尿道狭窄；还有报道有1例(报道病例数为7例)尿道尖锐湿疣的患者激光治疗导致尿道狭窄，经ALA-PDT治疗后，狭窄可明显改善。因此，许多皮肤性病专家认为在不久的将来ALA-PDT可望成为治疗MUCA的首选疗法。

4. 前景与展望

PDT是激光技术、光导技术、光信息处理技术、生物光化学技术和现代医学技术有机结合的产物，不但是肿瘤治疗的新手段，而且是非肿瘤性疾病治疗的崭新方法。可以预见，随着更多新一代地光敏剂投放市场和日臻完善的激光治疗仪的运用，随着光动力治疗内在机制的深入研究，光动力治疗的方法会在临床上越来越广泛地运用，必将渗入到医学的每一个领域；成为造福人类有力的工具，“光到病除”的日子将为期不远。