光动力和经皮氩氦系统冷消融联合治疗非小细胞性阻塞性肺癌

摘要：目的：研究联合应用光动力疗法和经皮氩氦系统冷消融，对不能切除性非小细胞性阻塞性肺癌的治疗价值。方法：41例非小细胞性阻塞性肺癌患者，或者因为肿瘤局部进展（按TNM分期为Ⅲb期），或者因为肺功能差（严重阻塞性肺病），被认为是不能切除性的。先予光动力疗法。静脉注射光敏剂Photofrin 2mg/kg（或血卟啉5mg/kg，华鼎药业），48和72小时分别在支气管镜下输入630nm红色激光照射；再在B超或CT引导下通过氩氦系统进行经皮冷消融。按症状、肿瘤大小和生存期判断疗效。结果：41 例经此种联合疗法治疗后，90.2 %的患者主观症状有不同程度改善，症状积分治疗后明显降低,呼吸困难的改善最为明显；支气管镜复查，发现全部患者支气管内肿瘤均得到不同程度消融，其中41.5%完全消失；CT复查发现肺内肿瘤CR 34.1%,PR 41.4%;X线片上，原有肺塌陷的病例中29.6%的塌陷完全消失，70.4%的肺塌陷减轻；半年和1年生存率分别达44和71%。无论光动力抑或经皮氩氦系统冷消融，均未发生严重并发症。结论：联合应用光动力疗法和氩氦系统经皮冷消融，能分别消除支气管内、外的病变，两者相辅相成，因而可提高不能切除性非小细胞性阻塞性肺癌的治疗效果。

发生于气管或主支气管非小细胞性阻塞性肺癌，手术切除的机会极小，大部分在短期内发生肺不张、感染、阻塞性肺炎等并发症，而导致病残和死亡。本院联合应用光动力疗法和经皮氩氦系统冷消融，治疗不能切除性非小细胞性阻塞性肺癌41例，取得良好近期效果。报道如下。

1 病例和方法
1.1病例
41例均为2002年6月2004年4月入院的患者，男性31例，女性10例，年龄36－91岁，中位年龄57岁。诊断主要依赖CT和/或MRI上表现；有26例的诊断得到组织学证实，该26例中，腺癌7例，鳞癌14例，未分化癌5例。几乎所有病人治疗均以气短作为主要症状，12例活动后气促。40例有咳嗽，其中12例睡眠受到影响，7例有喘鸣，9例咯血。27例病人X线片显示至少一肺叶塌陷。这些患者的肿瘤或者因为局部进展（按TNM分期为Ⅲb期），或者因为肺功能差（严重阻塞性肺病），被认为是不能切除性的。在全部患者未发现有肺外转移。
1.2 治疗方法
入院后一般先予光动力疗法。静脉注射光敏剂Photofrin 2mg/kg（或血卟啉5mg/kg，华鼎药业），48小时后在支气管镜下导入光导纤维，输入630nm红色激光（激光仪PDT-630，德国产），72小时后重复，必要时96小时再重复。
氩氦系统冷消融系在B超或CT引导下进行。在CT 或超声定位后，经皮穿入冷冻导管，使其顶端插入肿瘤中心区。根据肿瘤大小可同时插入2－3根导管。如果肿瘤小于2cm，插入一根2.5mm粗导管即可，如果肿瘤达5cm或更大，则可插入3-4根导管。开动氩气，约20秒后导管顶端温度降至－160℃，持续10－15分钟后，停止输入氩气，改输氦气，温度即升至20℃,4－5分钟后再改输氩气，再氦气，如此2个轮回，结束治疗。
1.3 疗效判断
临床评价：从治疗前1周起，逐日进行症状积分：呼吸困难从0—3(按Medical Research Council dyspnoea index)，0：能急速地爬小山或上楼梯；1：不能急速但能维持正常步度爬山或上楼梯，持续6分钟以上；2：不能维持正常步伐行走6分钟以上，需中途停顿；3：休息时或穿衣脱衣等轻微活动时即气促。咯血：0—4度，0：无咯血，1：痰中带血；2：过去2周内咳血凝块，持续4天或4天以下；3：持续5天或5天以上的咳血块；4：大量咯血，需输血。咳嗽0—2度：0：无咳嗽，1：咳嗽，不干扰睡眠；2：咳嗽，影响睡眠。问病人被询问他的症状与治疗前相比，是好转同样抑或加重。喘鸣：存在抑或不存在，系指用力吸气时听到喘鸣声，并听到呼吸声粗大。
每个月作一次CT或/和MRI，按症状、肿瘤大小和生存期（Kaplan Meier法）判断疗效。
治疗前后症状改变分析采用Student’s t 试验。

2 结果
2.1 症状改变
联合治疗后，37例(90.2 %)主观症状有不同程度改善，症状积分治疗后明显降低（表1）。呼吸困难的改善最为明显。5例喘鸣完全消失，2例喘鸣减轻。6例咯血完全停止，3例咯血积分减少。有24例在第二次光照后，咯出坏死组织。
表1 症状改善
治疗前 治疗后 p
呼吸困难(0—3) 1.8±1.0 1.1±0.9 <0.05
咯 血(0—4) 2.1±0.8 0.5±0.1 <0.01
咳 嗽(0—2) 1.0±0.4 0.4±0.2 <0.05
喘鸣存在 23/41 13/41 <0.05 [next]

2.2 肿瘤大小改变
1个月后支气管镜复查，全部病例的支气管内肿瘤得到不同程度消融，其中完全消失者17例(41.5%)，大部分消失者15例(36.6%)。在治疗后1－3个月CT复查，发现肺内肿瘤消失者14例（34.1%），缩小50%以上（PR）者17例（41.4%），缩小25%－50%（NC）者（CR）8例（19.5%），进展者（PD）2例（4.9%）。
X线片上，8例肺塌陷完全消失，19例肺塌陷减轻。
2.3 生存时间
在2-21个月的随访期，36例仍生存，其中已生存12个月以上者11例，6个月25例；有5例在治疗后7－18个月内死亡，死亡原因：肺部感染2例，肺功能衰竭2例，脑转移1例。计算生存率1年44%，半年71%。
2.4 不良反应
光动力治疗后，有7例（17%）在光照后48－72小时发生咳嗽加剧，伴气喘，有1例出现呼吸急促，紧急作支气管镜检查，发现系肿瘤坏死组织阻塞支气管，将坏死组织钳取后，症状很快消失。有3例治疗后1周出现皮肤发红。系由于过早户外活动，接受了日照射所致，经对症处理后好转。
氩氦系统冷消融治疗后，有5例出现同侧气胸，压缩肺30%－80%。经抽气和闭锁引流后全部恢复。
无一例在治疗后发生大咯血或咯血加重，也无一例治疗后需作气管插管或辅助呼吸。

3 讨论
非小细胞性阻塞性肺癌的预后甚差，平均生存时间4个月左右。应用放疗局部控制率仅35%。一系列的方法用来消除支气管内肿瘤，如激光烧灼、支气管内放疗，但前者易引起出血，甚至致命性大出血，后者不能产生肯定效果，而且，更重要的是，这些方法仅能治疗支气管内病变，不能消除支气管外肺内病变。

应用光动力疗法的目的在于消除支气管内肿瘤。光动力是一种“器械和药物”相结合的疗法。血卟啉类光敏剂静脉注射后，分布于全身，但进入癌肿的光敏剂排泄慢，以致在48－72小时时在癌细胞与正常细胞之间形成巨大浓度梯度。在特殊波长（630nm）红激光照射下，光敏剂被激活，作为催化剂，将氧气（O2）变成氧离子（O3－）。此种氧离子有毒性作用，能破坏癌细胞及供应癌组织的血管，引起癌细胞凋亡、坏死。

光动力疗法可消除肉眼下能看到的或不能看到的肿瘤，由于激光照射深度一般仅0.5-1.0cm，而支气管最大径仅0.9cm，所以最适合治疗支气管内肿瘤。McCaughan报告175例支气管内肿瘤应用PDT治疗结果。Ⅰ期病例治疗后5年估计生存率达93%；进展型支气管肺癌，治疗一个月后，55%的病例肿瘤缩小，49%的病例肺膨胀不全得到改善。Moghissi等复习24篇有关光动力治疗肺癌的文献，共636例为严重阻塞性支气管内癌，经光动力治疗后，几乎全部病例得到症状改善。Jones等报告10例进展性III/Ⅳ期非小细胞性肺癌患者，接受光动力治疗后，全部气道阻塞减轻，支气管镜下支气管管径增大。原有咯血病例咯血停止，中位生存期为光动力治疗后5.5个月。

应用氩氦系统冷消融旨在消除支气管外肺内肿瘤。光动力疗法对支气管外肿瘤无作用。冷消融治疗肝癌、前列腺癌等实质性肿瘤已有较成熟的经验，对支气管肺癌的治疗目前仅限于支气管镜下应用。Vergnon 等应用支气管镜下冷冻，治疗38例不能切除性非小细胞性肺癌，26例（%）肿瘤缩小50%以上，该26例患者再接受放疗后，有17例支气管内肿瘤完全消失。Maiwand等在9年内对521例进展性阻塞性气管支气管肿瘤患者进行了支气管下冷冻治疗，取得了改善症状，提高生活质量的效果，2年生存率15.9%。另在15例患者作剖胸直接冷冻，术后中位生存期11.6个月（6.8－68.2）。经皮治疗支气管外肺癌已有初步经验。Dupuy等报告在CT引导下作经皮射频消融，治疗4例肺癌，取得良好效果。Marchand等用类似方法治疗1例转移性肺癌，术后肿瘤形成空洞，1年后仍维持疗效。经皮冷消融治疗肺癌，尚少报道。但在其他实质性肿瘤治疗的经验，提示可将这种局部靶点冷消融技术，用于治疗肺癌，而且由于冷冻范围可较大，不会伤及大的血管，对肺癌的治疗可能更有效和安全。本组病例全部安全地接受了经皮冷冻，虽有5例并发气胸，但均很快被控制。

联合应用光动力和氩氦系统经皮冷消融，能分别消除支气管内、外的病变，两者相辅相成，显然可提高疗效。本组41 例非小细胞性阻塞性肺癌，经此种联合疗法治疗后，90.2 %的患者主观症状有不同程度改善，症状积分治疗后明显降低,呼吸困难的改善最为明显；支气管镜复查，发现全部患者支气管内肿瘤均得到不同程度消融，其中41.5%完全消失；CT复查发现肺内肿瘤CR 34.1%,PR 41.4%;X线片上，原有肺塌陷的病例中29.6%的塌陷完全消失，70.4%的肺塌陷减轻；半年和1年生存率分别达44和71%。无论光动力抑或经皮氩氦系统冷消融，均未发生严重并发症。这一结果超过了文献报道的类似病例应用传统治疗的结果。值得重视的是，本组病例大部分年龄较大，有明显症状，包括咯血、喘鸣、呼吸困难，所有病例均接受过仔细评价被认为不能手术治疗，而且大部分病例均曾接受过放、化疗而失效，如在此背景上进行评价，则对本组病例的治疗结果应是相当满意的。