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带状疱疹

带状疱疹后神经痛的治疗

发表时间:2011-06-23 20:26 发表者:郑拥军 人已读

带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)是带状疱疹(herpes zoster,HZ)合并症中发生率最高的合并症,带状疱疹发病6个月后仍部分残留(10%—15%)疼痛。带状疱疹后神经痛患者因为疼痛而失去社会活动能力者不占少数。随着人们年龄增长,带状疱疹发生率的增加,带状疱疹后神经痛的预防及治疗,已成为我国目前面临的重要问题。复旦大学附属华东医院疼痛科郑拥军

 

1.       PNH概述

国际疼痛学会对带状疱疹后神经痛的定义是:带状疱疹后伴有皮肤节段变化的疼痛,对发病时期不作规定。根据带状疱疹发病后时间,对带状疱疹后神经痛的定义是从皮损愈合时起,疼痛残留一年后的疼痛状态。其临床表现为:持续性烧灼痛、阵发性刺激痛、针刺样痛,也有触觉性痛觉异常的主诉。带状疱疹及带状疱疹后神经痛是临床常见的疾病。HZ的发病率在1.4‰—4.8‰之间(1),HZ患者中有约10%并发PHN,而60岁以上的患者发生率高达50%—75%(2),但目前仍有约50%的PHN患者仍未得到合理、有效的治疗(3)。带状疱疹后神经痛的危险因素(4)包括:年龄、女性、皮疹出现前有前驱症状、带状疱疹急性期发生严重的皮疹和疼痛、带状疱疹部位严重感觉障碍、糖尿病、更显著的细胞免疫和体液免疫反应、发烧、较大的传入神经损害、心理上的压抑等。

 

2.  治疗

  2.1  带状疱疹后神经痛的预防措施

   2.1.1 及时有效的抗病毒治疗  抗病毒治疗对加快带状疱疹急性期疱疹的消散、促进皮损愈合、控制炎症和减轻临床症状已取得较满意的疗效,并可降低PHN的发生率。抗病毒药原则应在皮疹出现72h内给药,在HZ的前驱症状或皮疹出现48h内给药效果更好。目前常用的抗病毒药物阿昔洛韦、万乃洛韦、泛昔洛韦均能减少带状疱疹疼痛的持续时间和发生带状疱疹后神经痛的危险性(10,11)。目前推荐大剂量疗法:阿昔洛韦800mg,口服,每天5次,连续7天;或静脉点滴10-15mg/kg,每8h一次;万乃洛韦1000mg,口服,一天3次,连续7天,泛昔洛韦500mg,口服,一天3次,连续7天。万乃洛韦在缓解HZ临床症状优于阿昔洛韦,在控制皮损和预防带状疱疹性眼炎并发症的疗效相似,但用量小于阿昔洛韦。而万乃洛韦和泛昔洛韦在减少HZ疼痛持续时间和减少PHN发生率及其疼痛程度的疗效显著优于阿昔洛韦。

 

   2.1.2 适量应用皮质激素  杨健等(12),随机对照试验表明在带状疱疹早期应用小剂量皮质类固醇能预防或减少带状疱疹后神经痛的发生:机制是它可抑制水痘—带状疱疹病毒抗体的产生,减轻神经组织的炎症损伤,同时小剂量应用皮质类固醇不会引起感染扩散。但Whitley等(13)所做的关于泼尼松治疗带状疱疹的大型临床随机对照试验结果表明单独应用皮质激素并不能有效预防带状疱疹后神经痛。

 

   2.1.3 及早的神经阻滞治疗  神经阻滞可治疗带状疱疹痛并预防PHN的发生,其机理为(14):①亲神经的疱疹病毒是通过逆行轴突方式进入神经系统的,逆行轴突转运本是神经系统细胞交换信息的通用而重要的生理机制,在带状疱疹的发生过程中实际上是亲神经病毒滥用了这种机制,神经阻滞阻止了病毒的逆行转运,急性期可预防PHN的发生。②阻断疼痛的恶性循环。③阻断交感神经,支配脊神经的营养血管扩张,神经营养状况改善。常用方法有:①星状神经节阻滞:头颈、上肢及颜面部有效,方法是应用0.1%-0.25%布比卡因(或0.5%-1%的利多卡因)于第6 颈椎横突部位穿刺,触到横突后注药,剂量视病人而定,一般5-10ml。②硬膜外阻滞:T4以下可以在PHN相应节段行硬膜外阻滞,药物浓度同上,可以持续给药也可以间断给药。Wong等(15)应用吗啡、氯胺酮、布比卡因联合硬膜外腔给药,也收到了满意的治疗效果(吗啡1mg、氯胺酮10mg、0.1%布比卡因6ml)。③椎旁神经根阻滞:在PHN相应的神经支配区神经根给药阻滞,能收到来良好效果。神经阻滞宜尽早采用,一般应持续7-12d,或更长时间,以患者的疼痛减轻和睡眠改善为成功。

 

   2.1.4 三环类抗抑郁药  一项随机对照研究显示:早期应用小剂量阿米替林可缩短带状疱疹疼痛的持续时间并降低带状疱疹后神经痛的长期发生率;抗病毒药与阿米替林同时应用疗效优于抗病毒药加安慰剂(16)。

 

   2.1.5 联合治疗  李丽萍等(17),临床对照试验表明早期应用更昔洛韦、强的松等联合治疗老年人带状疱疹,其皮损愈合及止痛时间均缩短,带状疱疹后神经痛发生率降低。另外!在阿昔洛韦联合激素治疗带状疱疹疗效观察中发现其疗效确切、病程短,同时降低带状疱疹后神经痛的发生率(18)。预防带状疱疹后神经痛上明显优于对照组。

 

   2.1.6疫苗接种  近来一种活的Okastrain疫苗被用于预防水痘和带状疱疹。这种疗法也许对预防带状疱疹后神经痛有较好的效果(19)。预防带状疱疹的发生是一种新的有前途的预防带状疱疹后神经痛的措施,疫苗接种也许会最终减少带状疱疹的发生。

 

2.2       PHN的治疗

     迄今,仍然没有一种起决定性作用、长期治愈PHN的方法。目前对PHN的主要目标是(3):①缓解疼痛;②改善睡眠;③提高生活质量。而且以综合治疗为主。

2.2.1药物治疗  是目前治疗PHN的主要方法,主要包括:抗抑郁药、抗惊厥药、镇痛药、镇静药、NMDA受体拮抗剂、利多卡因等。

 

   2.2.1.1 抗抑郁药  目前,三环类药物为用于PHN的规范化治疗,尤其是用于缓解持续烧灼痛,可能机制是阻断能增强神经传导神经元,具有止痛作用,其还能封闭α-肾上腺素受体和钠离子通道,针对PHN发挥作用。三环类药物主要包括阿米替林、地昔帕明、去甲替林等。阿米替林对带状疱疹最为有效。根据不同的病例其最适剂量也有所不同,青年和老年患者分别从25mg和10mg开始,随时观察是否收到减轻疼痛的效果,如无效可增至出现副作用前的最大剂量。本药还具有良好的睡眠作用,为防止白天出现睡意,每日就寝前用药。阿米替林的副作用有困倦、眩晕感、疲倦、口干、便秘、震颤、直立性低血压。为持续用药,事先应向患者说明这些副作用。随着持续用药困倦、疲倦常可减轻。最近根据阿米替林与去甲替林对比的结果提示,减轻带状疱疹后神经痛的效果二者相同,但后者副作用的发生率较低。其他三环类药物米帕明、地昔帕明、多塞平及骊普替林等也可有效治疗PHN。由于选择性5-HT再摄取抑制药其副作用比三环类药物少,人们已开始使用它们治疗PHN。这类药物包括氯丙咪嗪、氯呱三唑酮、氟氧丙胺、氟甲沙明及舍曲林等。不幸的是,大多数已公布的研究结果都未能证实其治疗作用,也许只有同时抑制5-HT及去甲肾上腺素再摄取的药物才是有效的药物。

 

2.2.1.2抗惊厥药  抗惊厥药已成功用于治疗PHN。它们似乎是治疗PHN针刺样痛的最为有效的药物。其主要是通过各种不同的途径抑制受损的初级感觉神经元及其轴突异位冲动的产生和传入。最常用的药物为卡马西平,其对减轻撕裂样痛、刀刺样痛有效,但对持续痛无效。最近资料表明加巴喷丁作为一种新药,有良好的止痛作用,目前已用于PHN的治疗。它是一种GABA类似物,主要的机理是减少谷氨酸能神经的传导,改善GABA能神经的传导,与电压依赖性钙离子通道相结合,阻止钙离子的内流(20)。也有人认为(21),加巴喷丁的镇痛作用与阻止NMDA受体激活有关,因为谷氨酸能神经亚型AMPA和神经肽触发细胞内Ca2+释放,从而拔掉了NMDA受体上的镁离子塞子,允许Ca2+向细胞内流动,Ca2+作为第二信使,诱导蛋白激酶、磷脂酶C和NO合酶的产生和原癌基因的表达。NMDA受体的激活增加伤害性感受系统的反应性,加巴喷丁作用于突触后背角神经元处的电压依赖性Ca2+通道,防止NMDA受体的激活。它的主要副作用有头晕、嗜睡、共济失调,一般在2-3周后逐渐消失。用法:每次200-600mg,口服,每天三次,最大剂量可递增至3200mg/d。

 

   2.2.1.3 镇痛药  ①麻醉性镇痛药,以吗啡为代表的镇痛药物,可通过激动中枢阿片样受体,选择性地消除或缓解各种疼痛。但此类药物对治疗神经源性疼痛包括PHN疗效明显不及伤害性疼痛。可供选择药物有吗啡(美施康定)、羟考酮(奥施康定)、二氢吗啡酮、美散痛、左吗喃、芬太尼(多瑞吉)、羟基吗啡酮、可待因及复方制剂路盖克等。不良反应有头晕、嗜睡、多汗、缩瞳、口干、恶心呕吐、便秘、胆绞痛等等,剂量过大或久用还易产生呼吸抑制、耐受、欣快及成瘾。临床用药表明,阿片类药物的不良反应发生率及程度与用药途径有关,注射用药易于产生上述不良反应。因此,治疗慢性疼痛包括PHN应选择非侵入性给药途径,如口服、经皮肤吸收、舌下含化、鼻腔及气管喷雾吸入、直肠栓剂等。②非麻醉性镇痛药,包括NSAIDs、曲马多、生物碱类等。NSAIDs类类药物对治疗PHN效果不佳。曲马多是中枢作用阿片类镇痛药,适用于中度至重度疼痛的治疗,其镇痛作用和阿片类(u受体激动剂)及单胺能类的(同时抑制去甲肾上腺素及5-HT的再吸收)作用有关。曲马多可明显减轻神经源性疼痛,而对睡眠异常、体质虚弱、精神障碍及总的功能状态无改善作用。其剂量的增加应该根据下面的进度表逐步进行,75岁以下的病人,至少需要48h内从阶段1(100mg)进入阶段2(200mg),至少需要72h从阶段2进入阶段3(300mg),或者从阶段3进入阶段4(400mg)。超过75岁的病人,从阶段1进入阶段2至少需要72h,从阶段2进入阶段3至少需要120h。

 

2.2.1.4 镇静药  吩噻嗪类及苯二氮卓类药物本身不能有效治疗PHN,但因其有抗焦虑及止吐作用,可与三环类药物及止痛药协同使用。

 

2.2.1.5 NMDA受体拮抗剂  氯胺酮作为一种NMDA受体的非竞争性拮抗剂,镇痛效果是确切的,不但可以全身应用,还可以局部应用,目前已被临床采用。有报道长期口服氯胺酮,用于PHN镇痛达4年之久(23),收到了良好的效果。有人应用氯胺酮在PHN相应的皮肤部位皮下持续注射,收到了很好的效果。具体方式是:通过一个便携式注射泵,以固定的速率注射,注射速率为0.05mg/kg/h时,持续疼痛可减轻,根据病人的疼痛和对氯胺酮的反应情况,可以把注射速率调整在0.075、0.10或0.15mg/kg/h。该方法可以作为病人自控止痛来应用。主要副作用有注射部位发痒和局部皮肤硬结,其他副作用可有恶心、疲劳及头晕,但仍不失为一种可行的方法(24)。

 

2.2.1.6 利多卡因 Baranonski(25)等静脉输注利多卡因治疗PHN,具体用法:0.5mg/kg,2小时内用完,可明显减轻疼痛和痛觉超敏。更大剂量的利多卡因,治疗效果提高不明显,而全身毒性却明显增加。门诊病人可口服美心律,被认为是一种革命性的新药,它和加巴喷丁一起被认为是未来治疗PHN的希望之星。

 

2.2.2 物理治疗 

2.2.2.1 微波治疗:微波具有增加局部血液循环、加速新陈代谢、降低感觉神经兴奋性的作用,从而减轻患者疼痛。此疗法无痛苦,方法简便,患者顺应性强。

 

2.2.2.2 激光治疗:常用氦—氖亚激光治疗,早期应用低能量激光照射可预防PHN的发生.氦—氖亚激光治疗神经痛的机制在于(22):增强机体细胞和体液免疫功能,激活单核巨噬细胞系统,增强白细胞吞噬功能,具有抗炎消肿等作用;使钾离子致痛反应时间延长,使激肽、5-HT等致炎致痛物质活性降低,激活内源性咖啡样抗痛物质,整和中枢神经的痛觉信号起到镇痛作用。

 

2.2.3 局部治疗 

   2.2.3.1 局麻药  利多卡因、丁卡因等加解热镇痛药(如阿司匹林等)制成贴剂,用于患处收到了较好的效果,有报道(26),单用5%利多卡因制成无纺膏,贴于患处皮肤,对于PHN疼痛和痛觉超敏又非常好的效果,一次应用药力可持续12h,无明显全身副作用。血液中利多卡因最高水平为0.1mg/ml,说明全身吸收较少。它的作用机理为阻止钠通道,降低外周伤害性感受器的敏感性和中枢神经系统的兴奋性。副作用为局部灼热感。

 

   2.2.3.2 辣椒素  辣椒素(27)能选择性的兴奋C纤维引起P物质的释放,长期应用,可以使神经末梢中P物质或其他贮存物质耗竭,从而减少或消除刺激从周围神经到高级中枢传递。外用辣椒素局部有短暂的热痛和烧灼感,推荐浓度从0.025%~0.10%不等。

 

2.2.3.3 皮内注射治疗  皮内注射(28)是阻滞交感神经末梢来治疗带状疱疹及带状疱疹神经痛,其阻断交感神经的传出冲动,使血管扩张,解除局部血管痉挛,阻断疼痛的恶性循环,达到迅速镇痛,并保持一段较长时间无痛。皮内注射镇痛液,内含0.5%布比卡因5ml,弥可保500ug,0.9%生理盐水10ml,共16ml,行点状包围法或片状包围法注射。每点注入镇痛液0.2-0.4ml,每日注射1次,连续3天,3次为一个疗程,一般需要4-6次,最少3次,最多10次。

 

2.2.4 神经阻滞治疗 

   2.2.4.1 鞘内注射甲基强的松龙  首先由日本学者Kotani(31)使用:蛛网膜下腔注射醋酸甲基强的松龙60mg和3%利多卡因3ml,每周一次,最多四次,随访二年,发现患者痛觉明显减退,镇痛药的用量也显著减少。虽然有各种理论上的并发症,但对于难治性病例,它为我们提供了一种新的治疗手段。

 

   2.2.4.2交感神经阻滞 目前认为适宜的选择是,胸脊神经分布区水平以上的PHN可选择星状神经节阻滞,胸、腰脊神经分布区的PHN宜选择同阶段的交感神经丛阻滞。胸腰段交感神经阻滞操作比较复杂,应注意避免损伤周围重要结构。

 

2.2.5 离子电透入疗法  离子电透入疗法可能是未来治疗神经病性痛包括难治的PHN颇有前景的方法之一。Ozawa等(29)报道用利多卡因和醋酸强的松龙离子电投入治疗顽固性PHN197例,其中90.9%的患者经过治疗后疼痛明显减轻,生活能自理。

 

2.2.6 长效脊神经阻滞和破坏术 

2.2.6.1 脊神经根阻滞或破坏  是治疗难治性PHN的一种重要手段,方法是采用神经根部注药,使神经根发生变性,从而达到长期阻滞的目的。常用药物国内曾研究抗肿瘤药丝裂霉素能引起神经根可逆性变性,亚甲蓝也因类似作用被应用于临床。另有报道用抗肿瘤药阿霉素,神经鞘内注射,按照部位不同,剂量为10-60ml,浓度为1%-2%,经治疗后21.5个月的随访发现,在12例PHN神经痛病人中,2例效果较好,6例非常好,总的有效率为66.7%,所有病人未出现并发症(30)。

 

2.2.6.2 神经毁损  是治疗PHN最为直接有效的方法。尽管其适应证尚缺乏明确的界定,但是疗效确切。我们认为,经以上治疗无效或阻滞治疗维持时间很短(少于3天)则可以考虑行感觉神经干、神经根或神经节的毁损治疗。出于治疗规范及安全性方面的考虑,一般采用射频温控热凝术行神经毁损。设备为射频消融治疗仪,控制温度75℃,定时30~60秒。穿刺到位后先测定阻抗值,神经组织阻抗值明显低于周围非神经组织,故可微微移动电极位置及方向,降低阻抗值,可确保电极贴近神经干或神经根;还要注意观察刺激反应,确保针尖不在运动神经根处。然后固定电极实施射频治疗,这样才能达到最佳的治疗效果,并避免不必要的损伤。需要注意的问题是,神经节的毁损治疗在穿刺成功,注射试验量局麻药测定感觉平面后需间隔20分钟以上再做射频热凝,以消除所注射药物对疗效可能产生的影响。

 

2.2.7 心理治疗  由于PHN病史较长,疼痛剧烈,生活质量极其低下,因此对心理的影响非常突出,故对PHN患者的心理治疗要给予高度的重视。在加强病理因素治疗的同时,应积极进行心理干预,打断疼痛—抑郁—疼痛加剧—严重抑郁的恶性循环,防止自杀倾向的产生。包括安慰剂疗法和行为-认知疗法。

 

2.2.8 其他治疗  其他可选择应用的方法还有脊髓电刺激疗法、脑部电刺激疗法、手术疗法等。脊髓电刺激治疗是在局麻下经皮穿刺,确定进入硬膜外腔后,将电极安置在病变所累及的节段,给予电刺激。依据产生麻木的躯体范围来调整电极位置,待疼痛区域完全覆盖,再将电极通过导线连接至体外的便携式刺激发生器,术后24小时患者即可出院,然后观察电刺激对疼痛的治疗作用2~3周。适用于其他手段治疗无效的疼痛患者。脑部电刺激方法有导水管及脑室周围灰质、尾状核头部、杏仁体、边缘系统刺激镇痛的文献报道。对久治不愈、非手术治疗无效的顽固性疼痛患者,可考虑手术治疗。手术方式可选择硬脊膜下腔脊髓背根毁损,后根切断术,开放性脊髓前外侧束切断术,立体定向丘脑切开术,扣带回切断术等治疗。对以顽固性灼痛为特点的PHN还可做交感干神经节毁损治疗。但这些手术方法创伤大,相对并发症也较多。

 

3 结论

    总而言之,早期确认PHN非常重要,一旦PHN确诊且超过6个月就成为一种难治性疾病,我们必须订下切合实际而非过高的治疗目标,并争取病人及其家属的理解。要完全消除疼痛非常困难,但是,联合应用不同治疗方法减轻疼痛至病人可以忍受的程度是可行的,也只有这样,才能使病人的生活质量得到改善。

 

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