谈谈免疫性血小板减少证的治疗

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP），过去也被称为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenia purpura），由于近年来科学的进步，对这种疾病已经能够分析其病因主要是以体液免疫和/或细胞免疫介导的血小板过度破坏和巨核细胞成熟障碍导致的获得性出血性疾病，且很多轻症病人也不见得有出血表现，而仅仅是体检发现血小板减少，所以改名为原发免疫性血小板减少症。两个名字的英文字头没有变化，都是ITP。这种疾病以出血为表现，给患者带来很大的心理压力和生活不便，而其治疗有面临3大难题：1.药物的副作用比较大，可供选择的方案超多，不知道治疗时如何抉择；2.疾病容易复发，迁延难愈；3.对于难治性病例，治疗费用很大，不知道该怎样降低治疗费用。今天我们就来回答和探索这些问题的答案。这篇文章的内容比一般的科普文章深入，适合那些想要深入了解自己疾病的患者，没有耐心的患者可以绕路或者直接咨询我获得某个问题的直接的答案。 第一个问题：治疗方案非常多，怎么选择？ ITP的治疗实际上分为三个层次，第一层是初治的病人，这里面还分成两个层次，轻症和重症，轻症指的是出血症状不严重或仅有轻微的皮肤出血点的患者，血小板在5千以上，化验单上面写的是：PLT：5.0×109/L，这时患者的出血风险是非常小的，如果没有高血压、糖尿病、血管畸形等高危因素，那么致命性颅内出血的概率在1%以下，而重症患者是血小板低于5千，出血表现严重，或者有重要部位出血，比如咯血（可能导致窒息）或颅内出血（可能导致死亡或遗留后遗症）。初治的病人，如果出血症状不严重，我们还要再分2个层次，学医是不是有点复杂，分啊分的没完没了，这两个层次分别是血小板大于3万（30.0×109/L），和血小板在5千到3万之间。对于大于3万的患者，我们推荐的方案是纯中药辨证论治，根据患者的证型再次分类，常见的出血证型包括血热妄行、阴虚火旺、脾不统血、瘀血阻络这4个。我有一个病人，是个甘肃天水的41岁的女病人，因为血小板减少久治不愈来我们医院就诊，仔细看了一下这个病人，这个患者皮肤有散在分布的出血点，往往是睡了一觉第二天早上出来的，出血点刚开始颜色鲜红，后来慢慢吸收变淡，舌体很瘦小，舌质很红，舌苔微微泛黄。病人说自己经常口渴，晚上睡觉前手脚心很热，睡觉后出盗汗，这个病人曾经在当地用过激素治疗，血小板波动在2万6到7万1，后来因为患者用激素后睡不好觉，烦躁，口干口渴，就自己停了激素，血小板到我们这里时还有2万6。从中医角度讲，这个患者是典型的阴虚火旺，根据辨病，属于紫肤，就是皮肤紫癜，我们说“犀地十归茜紫肤”，说的是对于皮肤紫癜，我们分成4个证型，对于阴虚火旺的类型，我们选茜根散，这个病人阴虚火旺比较突出，有两方面原因，一个是她本来就是阴虚体质，舌体很瘦，另外一个因素就是使用了糖皮质激素（比方说泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙），摸着她的脉很明显脉很细，而且寸口脉也就是挠动脉最接近腕横纹那部分很突出，提示上焦心、肺两经有火，于是给了犀角地黄汤和茜根散的合方。治疗了一个月以后患者手脚心热、盗汗、口渴的症状就基本消失了，出血症状也随之消失，月经不规律，但也不是特别多，血小板也维持在5万-6万，而且停用了激素没有再反复。我们一定要明白ITP治疗的目的不是血小板恢复正常，而是摆脱临床出血风险，所以血小板能够维持在5万以上，而且不需要用药物维持就可以停止治疗了。这个病人我们随访了有1年4个月，后来由于很远就当地拿药治疗，总共治疗了1年4个月，血小板稳定在6万左右，停药以后没有再联系我们，估计病情稳定。而对于那些血小板在5千到3万的患者，我们推荐的治疗是标准的糖皮质激素治疗，肾上腺皮质糖激素是初诊ITP患者的一线治疗，初治病人一般选用常规剂量的泼尼松，一般是0.5-1毫克/公斤体重，也就是说，50公斤的病人一般要5-10片泼尼松，服法很有讲究，早上6-8点服药，对患者的肾上腺垂体轴影响最小，换成人话就是早上6-8点吃药副作用最小。这些副作用主要包括向心性肥胖，比如满月脸、水牛背，这是女性患者最不能接受的，还有影响血钙、血糖、血脂、血压，容易感染，不适症状比如潮热、盗汗，这种治疗好坏参半，好的方面是多数病人有效，因为我说过，ITP治疗的目的不是血小板正常，而是摆脱出血风险，而这种治疗的有效率是75%左右，四分之三的患者有效。另一个好处是便宜，一瓶泼尼松多少钱，也就几块钱，非常便宜，还有一个好处就是方便，口服即可，无需住院，门诊治疗就行，什么都不耽误。不好的地方一方面在于前面说的激素的副作用，另一方面在于容易复发，非常容易复发，停药稍微快一点，复发；服药期间免疫抑制结果感冒了，复发；甚至只是熬了个夜班，劳累了，哪怕还是正规用药呢，还是可能会复发。对于复发或者进展但是血小板还在安全范围的患者，我们的建议是一方面用激素治疗，正规维持和减药可以减少复发的概率，另一方面用中药辨证辅助维持治疗，中药治疗调节患者的体质，改善患者的免疫状态，我们都有一个体会，就是如果你休息好了，如果你注意饮食的选择，你就很少会受到荨麻疹这类免疫性疾病的骚扰，中药就是起这方面的作用，有时候这方面的作用很强大。对于血小板少于5千的患者，也就是有些危险的重症ITP初治患者，我们的选择有丙球冲击治疗、血小板输注、大剂量地塞米松这几种选择。最新的临床试验表明1或2个周期的大剂量地塞米松治疗成人新诊断的ITP具有起效迅速，早期有效率高的优点，长期有效率与传统泼尼松治疗相当。而且患者耐受性优于传统泼尼松治疗，患者能够在保证长期有效率的前提下规避长期的激素负荷及相关不良反应风险。因此，大剂量地塞米松有望成为ITP一线治疗的首选方案。怎么用呢，住院，一般成人的剂量是40毫克，第一天到第四天，不但对初治的病人有效，对那些病程大于1年的持续性ITP患者也有很高的有效概率，我们临床用的经验就是，初治的患者，用这个方案，3天血小板就能平均上升5万左右，脱离危险，2周后可以在用一次，四周后可以再用一次，总共3次，多数病人结合中药调理，可以长期维持血小板安全状态。对于持续性ITP患者，这个方案是否有效是可以进行预判的，如果患者既往对于激素有效，这个方案很大概率也有效，而且副作用和耐受起来相对容易，但如果患者既往就对激素无效，说明患者血小板破坏的原因可能主要是细胞免疫，那么激素有效的可能性就要小，或者患者既往如果由于身体原因，激素不能使用，例如严重糖尿病和无法控制的高血压，或者合并严重的感染，比如深部真菌感染，那么我们就要考虑别的办法，比方说丙球，但丙球也不是100%有效，因为丙球作用的机理是封闭抗体的F3受体，减少抗体对血小板的破坏，但是如果病人的血小板破坏是通过补体导致的，那么丙球就是完全无效的。很少有患者对丙球和激素都无效。所以这两招可以应付大多数情况。至于输注血小板，说实话，如果没有丙球和激素做保护，输注的血小板在几个小时以内就会被患者体内的免疫因素破坏殆尽，所以输注血小板仅仅是在严重出血时的一时之选。熬过这一刻，我们还要换用其他的办法。 其他办法有： 1.TPO受体激动剂 TPO受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TRA）主要通过模拟TPO与巨核细胞及造血祖细胞上TPO受体相结合，增加血小板生成。目前临床上有两种，即罗米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（el-trombopag）。这俩药经美国FDA快速通道获准上市，经过多项临床试验显示二者反应率能达80%左右，且不良反应轻微，可长期应用。罗米司亭及艾曲波帕的总反应率、持续时间、不良反应率、出血事件发生率相近。但二者在TPO受体上作用位点不同，目前尚未观察到交叉耐药性，因此对一种药物无效或不能耐受者，可换用另一种药物继续治疗。这两种药物的问题主要是作用不持久，停药以后几乎都会复发，目前我们还在进行中药辅助的探索，由于时间还短，我们还没有把握像激素那样可以用中药作为辅助维持的疗效。另一个问题是这两个药物都很贵，而且在偏远地区还无法买到，患者用起来还存在一定的困难。推荐指数为3颗星。 2．抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗） 利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的抗CD20单抗，这是一个里程碑药物，能特异性结合B淋巴细胞，引起Fc受体介导的B细胞溶解，抑制抗体产生，最早是用来治疗CD20阳性的林巴黎的，但是由于抗体减少，从而可以减少血小板破坏，基于此Khellaf等最早对ITP患者应用利妥昔单抗治疗，初始反应（血小板计数大于50×109/L）率约60%，2年长期反应率约40%。我们的用法是小剂量（100mg每周1次，共4次）。目前利妥昔单抗治疗ITP的最适剂量仍无定论，需进一步试验验证。这个药物的问题在于第一，价格比较贵，而且治疗ITP不给报销，人家本来就是治疗淋巴瘤的啊，第二，它是个化疗药物，那么用来治疗良性疾病是否会引起第二肿瘤的发生谁也无法完全排除这种可能性，第三，这个药物过敏反应比较多，比较重，不适合初治病人，一般都是那种临床的老大难ITP，病人和医生都被弄得灰头土脸，恨病吃药的那种心理才会选择这种疗法。推荐指数2颗星。 3. 脾切除 脾脏是ITP患者血小板破坏的主要场所，也是血小板抗体产生的主要器官，因此脾切除术很早就应用于ITP的治疗。部分治疗无效及术后复发患者可能与肝脏破坏血小板或副脾存在有关，有条件者可在术前应用同位素示踪法评估血小板破坏场所并检查有无副脾。考虑到围手术期风险及感染、血栓栓塞等长期并发症，切脾手术应在内科药物治疗无效情况下谨慎选择。国外切脾手术的概率远远高于国内，这与国人身体发肤，受之父母的观念有关，有的病人就问我，那么大的一个器官切了，真的没有影响么，我说一下我个人观点，肯定有影响，公认的影响是葡萄球菌感染的严重程度轻度增加，深层次的观点目前没有定论。我举一个病例供大家参考，我有一个很严重的ITP患者，血小板计数很低，大概也就几千，具体的数字记不清了，出血很重，主要是每次月经就是一道鬼门关，这个病人还有风心病，心功能不全，结果每次来月经都要半条命，靠丙球和血小板来维持，也用过免疫抑制剂长春新碱，当时有效，血小板一周能升高到7到8万，然后20天左右就掉回到几千，然后是再一次的月经，再一次大出血，再一次的病危通知，后来就动员这个患者进行了脾切除和子宫切除，切除以后当时血小板也没有完全升上来，我们又对患者进行了半年左右的免疫调节治疗和中药调理，患者血小板最终完全恢复正常，但是，后来患者出现下肢皮肤斑疹，血小板正常，我们复查了抗核抗体15项，这个检查在患者多年住院期间曾多次检查，都是阴性的，但是在患者血小板完全恢复3年以后，这个抗体变成了阳性。所以切脾对患者有没有免疫方面的其他影响，目前没有定论，切脾的患者很多，只有这一例患者出现了这种改变，但她的生活质量比之前好的太多了。所以切脾可以作为我们其他治疗无效时的一种选择，在二线治疗里面，它的推荐指数，我给4颗星。 4.新药 新药我只是简单介绍一下，一方面因为这些药物国内还无法拿到，另一方面这些药物还没有在临床长期应用，后续有什么不良反应还很难说。这个疾病又不是恶性的，我们很多时候还是可以通过治疗降低患者生活中的出血风险，让患者好好的活下来，而且这些新药为了收回研发成本，肯定非常之贵，所以这些药物的推荐指数我首先告诉大家，半颗星。所以，大家如果觉得没有意义，本段可以直接跳过。这些新药包括：抗-FcRn抗体Rozanolixizumab（UCB7665），和美罗华类似，它是一种人源化、高亲和力、抗人新生Fc受体（FcRn）的单克隆抗体，其作用为降低自身免疫性和同种免疫性疾病中致病性免疫球蛋白G（IgG）的水平。目前该药在2期临床，有效率和安全性从现有数据看还可以。还有一个药物目前叫 Fostamatinib，我们知道ITP的发病机制之一是自身抗体介导的血小板吞噬，由活化的单核细胞Fc受体介导，通过脾酪氨酸激酶（syk）信号通路，导致血小板清除增加。而fostama-tinib是一种口服的syk抑制剂。这个药物的优点在于它的思路从对抗转为调理，有点往中药靠拢的思路，但是目前看临床的疗效和不良反应不能让人非常满意。3 Avatrombag，这是目前正在开发的用于治疗血小板减少症的口服第2代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。这个药物缩写为AVA，它相当于二代的罗米司亭和艾曲波帕，临床数据目前看优于两者，不良反应也不严重，可能为难治性慢性ITP患者提供新的治疗选择。对于这种新药由于数据还少，我给推荐指数稍高一点，为3颗星，但是目前国内无法拿到。 说了这么多，我们总结一下： 1.ITP治疗的目的不是血小板正常，我经常和一个ITP的老患者开玩笑，我说这个疾病是来救您的，而不是来害您的，您的血小板5万左右，不但不会导致太严重的问题，反而会减少您糖尿病、高血压的危害，所以你根本不需要焦虑。 2.ITP的治疗要进行分层，根据血小板计数和临床出血部位和出血量评估病情严重程度，根据需要进行治疗，既不能放任自流，也不要矫枉过正，过度的治疗，带来的是更多的副作用和更高的经济投入。 3.ITP是一个良性疾病，有的时候比如皮肤出血点和鼻子出血不止会让人很恐怖，但这个疾病有很多很多治疗方法，我这里其实还远远没有写完，比如其他免疫抑制剂，环孢素A、甲氨蝶呤、长春新碱、环磷酰胺等等，由于这里有些药物副作用很大，有些有效率比较低，目前在临床上不很经常使用，但就通过上述的有限那些药物和方法，我们也可以知道，控制这个疾病是有非常多的手段的。即使这个疾病出现反复，也不代表疾病恶化和无法控制，大家不要过度的恐惧和紧张。 4.中药和病人自身的心理调节对治疗疾病有很重要的作用，这个疾病是免疫调控失调导致的，中药可以调节人体免疫是已经得到证实的，而且我们的病人经过中药的辅助调理，停药复发率明显减低，生活质量明显改善，比如应用激素、阴虚火旺的病人，经过调理，出血、盗汗、口感、失眠都明显改善，即使血小板计数还是较低水平，但出血症状会明显减轻。 祝每个ITP病友战胜这种疾病，找回自己的快乐人生，其实，这并不难。

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