甲状腺毒症的诊断和治疗

甲状腺毒症是一种因甲状腺激素分泌过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。由于甲状腺毒症的临床表现多种多样，因此，临床医师在每个临床专科都有可能碰到甲状腺毒症患者。在欧洲，甲状腺毒症的年发病率约为 1/2000。

甲状腺毒症的典型临床表现包括体重下降、不耐热和心悸等，但是，患者常常合并各种不典型症状，而且，这些症状在不同年龄段患者中表现不一。

明确甲状腺毒症的病因至关重要，因为这决定着甲状腺毒症患者的治疗方案。一些专家将甲状腺功能亢进症定义限制为甲状腺组织中甲状腺激素合成和分泌过多，并以此区分甲状腺毒症和甲状腺功能亢进症。本文对当前成年甲状腺毒症患者诊断和治疗的循证医学证据进行总结。

甲状腺毒症的病因

Graves 病是甲状腺毒症最常见的病因，约占所有甲状腺毒症患者的 75%。Graves 病常见于年龄 30–50 岁成年女性，但也可出现在不同性别的任何年龄段。有其他自身免疫性疾病病史、甲状腺疾病或其他自身免疫性疾病家族史、以及吸烟患者均为 Graves 病高危人群。

多项病例对照研究显示，Graves 病诊断前一年内，患者各种主要的不良生活事件发生率增加，提示精神应激可能是 Graves 病的触发因素。观察性研究显示，产后 Graves 病新诊断病例和复发病例均增加，提示分娩也是 Graves 病发生的附加危险因素。此外，免疫抑制治疗恢复期患者，例如 HIV 患者在高效抗逆转录病毒治疗期间也是 Graves 病发生的高危人群。

毒性结节性甲状腺肿引起的甲状腺毒症常见于 60 岁以上的老年患者，而且生活在碘缺乏地区的人更易发生毒性结节性甲状腺肿。

甲状腺毒症的病理生理机制

Graves 病是一种由自身抗体介导的自身免疫性疾病，这种自身抗体可刺激促甲状腺激素(TSH)受体，引起甲状腺滤泡细胞增生，甲状腺激素分泌过多，从而导致甲状腺功能亢进和甲状腺弥漫性增生。在此过程中，遗传因素和环境因素(例如吸烟、精神应激和富碘饮食)均在 Graves 病发生发展中发挥重要作用。

多结节性毒性甲状腺肿伴甲亢和毒性甲状腺腺瘤伴甲亢多是由一个或多个结节甲状腺激素过度分泌引起。这些结节组织学上呈良性滤泡状腺瘤表现。

亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎和产后甲状腺炎均可通过炎症破坏甲状腺滤泡，导致储存的甲状腺激素释放入血，最终形成短暂的甲状腺毒症。

妊娠期甲状腺功能亢进症多于妊娠早期发生，常由于胎盘β人绒毛膜促性腺激素(结构上与 TSH 相似)刺激促甲状腺激素受体，导致甲状腺激素分泌增加引起。妊娠期甲状腺功能亢进症常见于妊娠剧吐的孕妇，可能与这些孕妇循环中β人绒毛膜促性腺激素水平较高有关。

多种药物，包括胺碘酮、碘剂、锂剂、干扰素–α、高效抗逆转录病毒治疗、酪氨酸激酶抑制剂和左旋甲状腺素等，也可通道不同途径导致甲状腺毒症。

甲状腺毒症的临床表现

甲状腺毒症典型临床表现有体重下降、不耐热、心悸、双手细震颤、焦虑、以及疲乏无力。但是，老年患者症状多不典型，一项观察性研究对超过 3000 例甲状腺毒症患者进行分析发现，年龄≥61 岁患者中，超过半数患者的典型甲状腺毒症症状少于 3 条。心房颤动是甲状腺毒症一个常见的并发症，多见于老年患者。一项最新的研究流行病学研究发现，年龄超过 65 岁甲状腺毒症患者中，心房颤动的 8 年累积发病率高达 13%。

甲状腺毒症有时也可导致急性肌麻痹和重度低钾血症，被称为甲状腺毒性周期性麻痹。甲状腺毒性周期性麻痹多见于合并甲状腺毒症的亚洲男性患者，常见诱发因素包括剧烈体力活动、高糖饮食、饮酒和感染。

甲状腺危象是甲状腺毒症患者一个罕见并发症，可危及患者生命，表现为心动过速、发热、精神状态改变、心力衰竭和肝功能异常。治疗依从性差、手术、感染、分娩和外伤是甲状腺危象常见诱发因素。

如何判断甲状腺毒症的病因

甲状腺功能亢进症诊断常基于血清游离甲状腺激素水平升高，伴血清 TSH 水平被完全抑制(<0.05mIU/L)。

如果患者游离甲状腺激素水平正常，TSH 水平被抑制，则应检查患者游离三碘甲状腺原氨酸(T3)水平，以排除 T3 型甲亢。T3 型甲亢可被认为是一种轻型甲亢，多见于多结节性毒性甲状腺肿或毒性甲状腺结节患者，但某些轻度 Graves 病患者也可表现为 T3 型甲亢。

如果患者血清 TSH 水平降低或被抑制，游离甲状腺素和游离 T3 水平正常，则被称为亚临床甲状腺功能亢进症。

仔细询问病史，进行体格检查可为判断甲状腺毒症病因提供重要线索。例如，眼病、皮肤病变和杵状指是 Graves 病的标志。但如果患者没有这些临床表现，也可通过检查血清 TSH 受体抗体水平确认 Graves 病诊断。一项最新的 meta 分析显示，免疫分析法测量 TSH 受体抗体水平对 Graves 病诊断具有高敏感性和特异性。

相反，仅有约 75%Graves 病患者甲状腺过氧化物酶抗体阳性。如果患者 TSH 受体抗体阴性，甲状腺放射性碘扫描可以帮助区分不同病因県甲状腺毒症。亚急性甲状腺患者県炎症标志物(例如红细胞沉降率和 C 反应蛋白)通常是升高的。

甲状腺毒症的治疗

Graves 病

Graves 病治疗方法包括硫代酰胺类药物、放射性碘和甲状腺手术。此外，β受体阻滞剂常被用于控制甲亢症状，但哮喘患者应禁用。而对于大多数甲状腺毒症合并心房颤动患者而言，应给予抗凝治疗。一项关于抗甲状腺药物、甲状腺切除术和放射性碘治疗 Graves 病的随机对照试验显示，在患者满意度方面，三种治疗方法没有明显差异。

应指出每种治疗方法都有其优势和缺点，而患者意愿常是治疗方法选择的决定因素。

硫代酰胺类药物

硫代酰胺类药物丙硫氧嘧啶、卡比马唑、及其活性代谢产物甲巯咪唑常被用于治疗 60 岁以上老年甲状腺毒症患者。随机对照试验 meta 分析显示，长期使用硫代酰胺类药物治疗患者，其 Graves 病长期缓解率约为 50%。由于丙硫氧嘧啶治疗有引起严重肝损伤的风险，卡比马唑和甲巯咪唑是最常用県药物。此外，卡比马唑和甲巯咪唑可每日一次服用，而丙硫氧嘧啶需要每 8 小时或 12 小时服用一次，

硫代酰胺类药物通过竞争性与甲状腺过氧化物酶(甲状腺激素合成过程中的关键酶)上活性基团结合，导致碘有机化障碍，从而降低循环甲状腺激素水平。大多数 Graves 病患者使用甲巯咪唑(15–30mg/ 天)或卡比马唑治疗(20–40mg/ 天)4–8 周后甲功可恢复正常。而重度甲亢(游离甲状腺素>70pmol/l)、巨大甲状腺肿和近期有碘造影剂使用史患者可能需要加大硫代酰胺类药物剂量。

患者甲功正常后，可考虑下面两种治疗方案。第一种方案被称为阻断替代疗法，硫代酰胺类药物剂量不变，并加用适当剂量的左旋甲状腺素以维持甲功正常。第二种方案被称为减量法，硫代酰胺类药物每隔一段时间逐渐减量，以允许内源性甲状腺激素合成，并维持在正常范围内。治疗 6 到 18 个月后停药，两种治疗方案的缓解率均可达到 50% 左右。而且，不论是减量法还是阻断替代疗法，治疗 18 个月后再延长治疗周期并不能改善缓解率。

通常认为女性、年龄>40 岁、甲状腺体积较小、无甲状腺外临床表现、轻度高甲状腺素血症、T3 型甲亢、以及 TSH 受体抗体滴度较低的患者，抗甲状腺药物治疗后缓解率较高。

抗甲状腺药物常见不良反应为皮疹，发生率约为 5%。粒细胞缺乏是抗甲状腺药物罕见的不良反应，但可危及患者生命，发生率约为 1/300，患者常表现为咽痛、口腔溃疡和高热。应告知所有接受抗甲状腺药物治疗患者这项不良反应，如果患者出现这些预警症状，应及时做全血细胞计数检查。粒细胞缺乏常发生于抗甲状腺药物治疗前 3 个月，6 个月后非常罕见。

一项观察性研究发现，甲巯咪唑 30mg 起始治疗患者粒细胞缺乏发生率为 0.8%，而甲巯咪唑 15mg 起始治疗患者粒细胞缺乏发生率为 0.2%，提示抗甲状腺药物剂量是粒细胞缺乏的一个重要危险因素。

放射性碘治疗

131I 口服后被甲状腺组织高度摄取和浓集，并释放出β射线和α射线。其中，β射线在组织内的射程约 2mm，引起甲状腺组织 DNA 损伤，导致甲状腺细胞死亡。

131I 治疗后 6 周至 6 个月期间，大多数 Graves 病患者甲状腺功能恢复正常，并在随后易出现甲状腺功能减退。当前，英国指南推荐用于 Graves 病患者的常规 131I 剂量为 370–550MBq，但是，有些患者可能会需要更大的剂量或者多次重复治疗。

放射性碘治疗常用于抗甲状腺药物治疗后复发、或者抗甲状腺药物治疗过程中出现严重不良反应的患者，同时，重度 Graves 病、年龄<40 岁、男性、巨大甲状腺肿、以及那些抗甲状腺药物治疗长期缓解率低的患者也应首先放射性碘治疗。此外，那些可以接受终身甲状腺激素替代治疗的患者也可考虑放射性碘治疗。最新的分析显示，早期使用放射性碘治疗是所有长期治疗方案中最价廉的方案。而且，多项研究结果也显示，放射性碘治疗后，患者所有主要部位癌症风险与普通人群无显著差异。

放射性碘治疗第一个月内，由于甲状腺激素释放入血，患者甲状腺毒症有进一步加重的风险，甚至可能诱发甲状腺危象。为了降低这个风险，推荐巨大甲状腺肿、重度甲亢、缺血性心脏病、心衰和心律失常患者使用硫代酰胺类药物进行预处理，直至这些患者甲功正常再进行放射性碘治疗。

Meta 分析结果表明，为了取得最佳放射性碘治疗效果，放射性碘治疗前甲巯咪唑和卡比马唑应至少停用 1 周以上。但是，对于丙硫氧嘧啶，人们普遍认为放射性碘治疗前应停用丙硫氧嘧啶至少两周以上。放射性碘治疗后为了控制甲状腺毒症，可重新起始抗甲状腺药物治疗。

放射性碘治疗后，患者应定期监测甲状腺功能，以早期发现放射性碘治疗引起的甲状腺功能减退。

妊娠和哺乳是放射性碘治疗的绝对禁忌症，而且，放射性碘治疗后 6 个月内，应建议患者采取避孕措施。此外，在英国，患者接受标准计量放射性碘治疗后，应建议采取多项防护措施，将可能对他人造成的电离辐射伤害降到最低。例如，放射性碘治疗后 3 周内应避免与儿童和孕妇密切接触。

活动性 Graves 眼病是放射性碘治疗的相对禁忌症，放射性碘治疗后甲状腺抗原的释放、以及其随后发生的甲状腺功能减退均与 Graves 眼病恶化密切相关。但是，对非活动性眼病患者而言，放射性碘治疗后眼病进一步加重的风险较低。此外，吸烟患者放射性碘治疗后 Graves 眼病恶化的风险较高，但是可通过短期使用泼尼松龙降低这种风险。

手术治疗

甲状腺全切术可有效治疗 Graves 病。药物治疗后复发的 Graves 病患者、合并活动性 Graves 眼病的患者、甲状腺肿巨大，有压迫症状的患者非常适合进行手术治疗。

甲状腺切除术的长期并发症包括低钙血症(有甲状旁腺功能减退引起)和声带麻痹(手术损伤喉返神经引起)。

术前应将患者甲状腺功能降至正常，但此时不能使用硫代酰胺类抗甲状腺药物，常使用碘化钾、卢戈碘液、或口服胆囊造影剂，大多数患者口服这些药物治疗 5 到 10 天后足以使甲状腺功能降至正常，

多结节性毒性甲状腺肿和毒性甲状腺腺瘤

抗甲状腺药物治疗不能有效诱导多结节性毒性甲状腺肿或毒性甲状腺腺瘤患者甲状腺毒症得到长期缓解，因此，对于大多数多结节性毒性甲状腺肿患者而言，放射性碘治疗是最佳选择。当患者不适宜行放射性碘治疗时，可考虑长期小剂量卡比马唑(或甲巯咪唑)或手术治疗。

甲状腺炎

甲状腺炎引起的甲状腺毒症是暂时性的，患者常会进展至甲减期，然后再自发缓解。因此，对于这些患者而言，抗甲状腺药物治疗无效，应避免使用。治疗常仅限于使用β受体阻滞剂控制症状。但对于亚急性甲状腺炎患者而言，可能需要使用非甾体抗炎药物，偶尔甚至需要使用糖皮质激素，以控制疼痛症状。

药源性甲状腺毒症

胺碘酮引发甲状腺毒症多是由于自身免疫或破坏性甲状腺炎引起。建议内分泌科医师与心内科医师密切合作，为这些患者制定最佳治疗方案。英国最常见的是 2 型胺碘酮致甲状腺毒症，即因甲状腺细胞破坏导致激素释放过多所致，最新的随机对照试验显示，胺碘酮致甲状腺毒症患者最有效的治疗药物是泼尼松龙。而对于 1 型胺碘酮致甲状腺毒症(由甲状腺细胞增生、功能亢进引起)，则需要抗甲状腺药物治疗。

其他可导致甲状腺毒症的药物还包括锂剂、干扰素–α、高效抗逆转录病毒治疗、酪氨酸激酶抑制剂等，其机制无外乎自身免疫或破坏性甲状腺炎。建议专科医师在处方这些药物有疑问时可联系内分泌医师。

特殊情况

妊娠和哺乳

Graves 病是妊娠期甲亢最常见的病因，但需要与妊娠期由β人绒毛膜促性腺激素介导甲亢相鉴别。后者无眼病和巨大甲状腺肿，血清 TSH 受体抗体阴性，妊娠 20 周左右甲亢可自发缓解。

抗甲状腺药物治疗是妊娠期 Graves 病患者最主要的治疗方案。而对于药物调整方案建议使用缓慢减量法，阻断替代疗法容易导致胎儿甲状腺功能减退和甲状腺肿风险增加。

抗甲状腺药物治疗有轻度致畸风险。丹麦一项全国性出生队列研究发现，使用卡比马唑或甲巯咪唑治疗孕妇，其后代先天畸形发生率为 9.1%;使用丙硫氧嘧啶治疗孕妇，其后代先天畸形发生率为 8.0%，而之前被诊断为甲亢，但未治疗孕妇，其后代先天畸形发生率为 5.4%。

不同种类抗甲状腺药物所致先天畸形的类型有差异，皮肤发育不全、后鼻孔闭锁、气管食管瘘和脐疝常见于卡比马唑和甲巯咪唑暴露的胎儿，而面部、颈部、尿路畸形和先天性心脏病多见于丙硫氧嘧啶暴露的胎儿。现行指南建议妊娠早期优先考虑丙硫氧嘧啶。

使用这三种抗甲状腺药物治疗期间均可安全哺乳，但是，由于丙硫氧嘧啶有导致严重肝损伤的风险，现行指南建议哺乳期女性优先选择甲巯咪唑或卡比马唑作为抗甲状腺药物使用。

甲状腺相关眼病

活动性 Graves 眼病患者应避免放射性碘治疗，阻断替代疗法可能是活动性眼病患者的最佳治疗选择。如果患者无法耐受抗甲状腺药物，可考虑甲状腺全切术。同时，Graves 眼病患者还需要特殊治疗，需及早转诊给专科医师。

亚临床甲亢

亚临床甲亢是指患者血清 TSH 水平被抑制，且循环游离甲状腺素和游离 T3 水平在正常范围内。80 岁以上患者中亚临床甲亢的患病率为 2–3%，且约有 0.7% 患者血清 TSH 水平被抑制到 0.1mIU/L 以下。前瞻性研究显示，超过 50% 亚临床甲亢患者，特别是那些 TSH 水平位于 0.1–0.4mIU/L 以内的患者，其 TSH 异常只是暂时的。

多种药物可抑制 TSH 水平，包括阿片类药物、左旋多巴、糖皮质激素、二甲双胍和左旋甲状腺素。此外，TSH 水平持续维持在一个较低的水平也可能提示更严重的系统性疾病，例如慢性感染或隐匿性癌症。

虽然流行病学研究显示，TSH 水平降低与心房颤动风险增加有关，甚至在一些研究中，TSH 水平降低与心血管死亡率增加有关，但这些患者中，仅有一少部分患者合并甲状腺疾病。

当前观点倾向于给予年龄 65 岁以上、TSH 水平<0.1mIU/L 患者抗甲状腺药物治疗，特别是那些合并心房颤动或其他心血管疾病的患者。对于那些未治疗的亚临床甲亢患者而言，应每年定期检查甲状腺功能，警惕亚临床甲亢进展至临床甲亢的风险。