血胆红素

新生儿血中胆红素超过5～7mg／dl(成人超过2mg／d1)可出现肉眼可见的黄疸。部分高未结合胆红素（检验报告所示的间接胆红素）血症可引起胆红素脑病(核黄疸)，严重者病死率高，存活者多留有后遗症。生理性黄疸(physiologicaljaundice)是由于新生儿胆红素代谢特点，约50％～60％的足月儿和80％的早产儿出现生理性黄疸，其特点为：①一般情况良好；②足月儿生后2～3天出现黄疸，4～5天达高峰，5～7天消退，最迟不超过2周；早产儿黄疸多于生后3～5天出现，5～7天达高峰，7～9天消退，最长可延迟到4周；③每日血清胆红素升高<85umol／L(5mg／d1)；④血清胆红素足月儿<221／umol／L(12．9mg／d1)，早产儿<257umol／L(15mg／d1)。病理性黄疸(pathologicjaundice) ①生后24小时内出现黄疸；②血清胆红素足月儿>22lumol／L(12．9mg／d1)、早产儿>257umol／L(15mg／d1)，或每日上升超过85umol／L (5mg／d1)；③黄疸持续时间足月儿>2周，早产儿>4周；④黄疸退而复现；⑤血清结合胆红素>34umol／L(2mg／d1)。具备其中任何一项者即可诊断为病理性黄疸。病理性黄疸的产生是多种原因所致，临床疾病常以某一原因为主，为便于描述可分为三类:1．胆红素生成过多;2，肝脏摄取和(或)结合胆红素功能低下;3．胆汁排泄障碍.

一、非溶血性高胆红素血症的诊断 测定血清胆红素水平是诊断新生儿高胆红素血症的重要指标。在生后的最初4-5天，大多数新生儿都有一个血清胆红素上升的高峰时期，从出生时脐血胆红素26μmol/L (1.5mg/dl)至生后4-5天的102-205μmol/L (6-12mg/dl)。即使在正常情况下血清胆红素水平也超过成人。成人胆红素>34μmol/L（2mg/dl）可以看到皮肤、巩膜的黄染，新生儿由于毛细血管丰富，胆红素>86-120μmol/L (5-7mg/dl)才出现黄疸。 观察和检测新生儿黄疸应每天在适当自然光线下观察裸体的新生儿，在大多数病例可以早期观察到皮肤和巩膜的黄疸。检查者用拇指按压身体较硬部位的皮肤表面，如：前额，胸前，或大腿等，主要是使皮肤变白有助于观察潜在的黄色。 利用皮肤反射可以使用经皮测胆红素仪作为在婴儿室评估临床黄疸程度的另一种方法。经皮测胆红素与血清胆红素水平有很好的相关性，标准化的技术和设备可用于对高胆红素血症的筛查。经皮测胆红素仪与血清胆红素的相关性在白种人比非白种人更好。 临床观察和经皮测胆红素都证实足月儿皮肤黄疸从面部开始向下进展，在胆红素水平6-8mg/dl时可以观察到巩膜和面部的黄疸，137-171μmol/L (8-10mg/dl)时肩部和躯干出现黄疸，下肢有明显的黄疸为171-205μmol/L (10-12 mg/dl)水平。看到全身黄疸估计血清胆红素在205-256μmol/L (12-15mg/dl)水平。虽然这仅仅是最粗略的评估，用于每天新生儿黄疸的观察，常常能够及时发现和认识进展中的高胆红素血症。有利于早期发现，诊断并给与干预和追踪。在生后第一天观察到异常的黄疸，需要及时评估和追踪。在生后第3-4天或在出院时，表现轻微的黄疸，其程度为胆红素平均水平的足月新生儿，一般情况良好，可以不干预。但有必要教给家长如何观察新生儿黄疸。 除了需要实验室测定总胆红素和直接胆红素(结合胆红素)外, 临床上对高胆红素血症应做出全面的检查，包括腹部触诊，回顾母亲和新生儿的血型不合的病史和实验室依据，抗体的滴度和Coomb试验的结果以及新生儿的家族史、兄弟姐妹或亲属在儿童时期的黄疸病史。二、新生儿溶血病的诊断 1． Rh血型不合的溶血 Rh同族免疫性溶血是重症高胆红素血症的病因之一，也是足月儿核黄疸的常见病因。北美妇女中16%是Rh阴性，大多数D抗原阴性。在我国Rh溶血相对少见。在分娩第一个Rh阳性的新生儿因胎盘出血，母亲曾有Rh阳性胎儿流产时，Rh阴性母亲接受了小量的Rh阳性胎儿细胞的输血。当这些Rh阳性细胞进入Rh阴性的母亲循环后，母亲的免疫系统对外来的Rh阳性红细胞抗原产生抗体。后者暴露于Rh阳性胎儿细胞，在以后的任何一次Rh阳性胎儿的妊娠中，或在同一次妊娠有胎儿细胞经过胎盘时，都增加了母亲抗其胎儿抗体IgG的滴度,母亲抗Rh阳性的IgG抗体再经过胎盘到胎儿，破坏Rh阳性胎儿的红细胞。由于母亲抗体增加，胎儿红细胞一旦成为抗原被循环中的抗体识别就在血管内外被破坏和溶解。第二次妊娠胎儿会进一步溶血和产生宫内高胆红素血症。严重的病例，宫内贫血严重以至于造成高心输出量的心衰，全身水肿，水肿的胎儿可以从超声观察到。 可以用测量Rh的抗体滴度来监测Rh阴性母亲的妊娠经过，超声监测可探及肝脾肿大和周围水肿，并可用经腹壁羊水穿刺检测胆红素在羊水中的存在。羊水中胆红素的增加，特别是结合超声证实肝脾肿大或水肿，提示预后危重，需要在超声引导下经腹壁输注红细胞，如果胎儿接近足月应尽快结束妊娠。 2．ABO血型不合的溶血 ABO溶血病比Rh溶血病更为常见，但经过良好。几乎所有的病例，母亲血型是O型，新生儿的血型是A型或B型。母亲抗A或抗B的IgG，在孕晚期或分娩时被动地输送到婴儿。随着脾脏对抗原抗体复合物识别和排斥，胎儿早期快速的溶血。因为胎儿每百个红细胞仅有近7500-8000A或B抗原附着点（相比成人15000-20000）。抗体对胎儿细胞不易粘附，且不被完全破坏。抗原抗体在胎儿细胞上的附着点数量较少，可使直接Coomb试验弱阳性或甚至阴性。虽然有25%的孕妇有潜在的ABO血型不合，只有少数（10-15%）新生儿有Coomb试验阳性。在尚无阳性抗体结果时，不能证实新生儿溶血的诊断。因为不是所有的ABO血型不合都会导致新生儿溶血，确定诊断必须有直接或间接Coombs试验或抗体释放试验的阳性结果。 总之，所有母亲在产前和住院分娩前应做ABO血型和Rh血型的检查，如果母亲Rh性阴性，还应测定Rh抗体的滴度，以决定产时的经过及产时、产后的紧急处理。假如母亲的血型是O型或是Rh阴性，新生儿应该检查ABO血型和Rh血型；血型不合者，应进行抗体的筛查，除抗人球蛋白直接试验（Coombs）外，血清中游离抗体测定试验阳性表明新生儿体内已有存在抗体，并不一定致敏，不能作为诊断依据，而抗体释放试验证实新生儿红细胞已经致敏，诊断成立。 怀疑高胆红素的原因是新生儿溶血，除了血清胆红素测定外，还应检查血色素、红细胞压积、网织红细胞计数、红细胞形态。对于高度怀疑Rh溶血的病例，生后立即做脐血标本血色素、红细胞压积和胆红素的测定。对可疑ABO溶血的病例，不一定要做脐血的检查，因为ABO溶血很少引起出生时明显的黄疸和贫血。三、高胆红素血症的预测 临床上可以用首次出现黄疸的日龄和随后血清胆红素增加的速度，推测可能的临床经过和高胆红素血症的程度及以后胆红素是否消退延迟。例如，对于非溶血性高胆红素血症的正常新生儿胆红素上升的最大速度为85μmol/L.d (5mg/dl.d)，或3.24μmol/L.h (0.2mg/dl.h)。生后第一天肉眼可见的黄疸或生后的48小时内胆红素水平≥171μmol/L (10mg/dl)，胆红素增加的速度超过正常范围，就有可能潜在着某些病理的因素。评估胆红素的增长速度，可以估计在下一个12-24小时胆红素可能的水平。大多数病例，如果新生儿在第一个24小时内观察黄疸明显，测定血清间接胆红素水平≥103μmol/L(6mg/dl)，且胆红素的增长速度超过3.24μmol/L.h (0.2mg/dl.h),应每8小时重复测定,直到胆红素水平稳定或达到干预标准给予治疗。在这段时间中，如果不能肯定为生理性黄疸，临床上可根据最初胆红素水平及增长情况，做进一步的实验室检查并对潜在病因进行分析诊断。 呼气末一氧化碳（end-tidal CO corrected for ambient CO ETCOc）是监测内源性CO产生的很好的指标。从衰老的红细胞和血红素蛋白产生的血红素，经血红素氧化酶将血红素转化成胆绿素的过程中释放CO，每代谢一个克分子的亚铁血红素就会产生等克分子数的CO。在临床上对严重高胆红素血症的新生儿，监测内源性CO的生成可以更直观的预测血清胆红素的生成。 另外，由于各种原因造成梗阻性肝脏疾病在新生儿期也可以出现高胆红素血症。诊断需要测定总胆红素和直接胆红素。直接胆红素高于17.1-26μmol/L(1.0-1.5mg/dl)，尤其是在生后的几天或几周里，直接胆红素持续增加，应该怀疑并需要鉴别诊断。原则上讲，所有新生儿胆红素测定应该包括总胆红素和直接胆红素。快速微量血只能测定总胆红素，适用于追踪，若有条件也应测定直接胆红素。四、高胆红素血症的管理 （一）新生儿溶血的管理 新生儿溶血症可以作为严重的新生儿高胆红素血症管理模式。 1．出生前，产前对母亲进行血型筛查，母亲Rh阴性的病例应在产前通知儿科医生。 2．出生时，应送检脐血血样，尽快测定血清胆红素、血色素、红细胞压积和网织红细胞。溶血者的特点是出现大量的有核红细胞。被称为骨髓成红细胞增多症的胎儿。这些有核红细胞的出现，反应了骨髓极度活跃和髓外造血增加试图使胎儿红细胞的增长速度与被抗体破坏红细胞的速度相同。 3．出生后新生儿有水肿、严重贫血和心衰者需要进行紧急处理，用红细胞替代性输血，利尿，抗心衰和通气支持。少数严重病例，出生时正常，但生后伴随进行性贫血和高胆红素血症，未经治疗者，血色素可下降> 1g/dl.d至严重贫血。血清胆红素从脐血的86-171μmol/L (5-10mg/dl)到极高的未结合胆红素水平，增加的速度>17.1μmol/L.h (1mg/dl.h)。用浓缩的红细胞尽快纠正血色素，如果初生时血色素≤10g/dl，输血量可为25-50ml/kg的浓缩红细胞，估计纠正新生儿血色素11-13g/dl，注意输血速度。另外，如果脐血胆红素>86μmol/L(5mg/dl)，或生后胆红素增长率≥17.1μmol/L.h (1mg/dl.h)，尽快用双倍量全血换血。 4．ABO血型不合在出生时很少有严重的黄疸或贫血。但在生后最初几天如果胆红素速度增加过快，如增加的速度>17.1μmol/L.h (1mg/dl.h)，或有明显的贫血（血色素8.6μmol/L.h (0.5mg/dl.h)超过10-12小时，在胆红素达到342μmol/L (20mg/dl)以前，应重新换血。如果出生后进行性贫血，且血色素降低到、低血糖等，易形成胆红素脑病，如有上述高危因素应放宽干预指征。 2. 24小时以内出现黄疸应积极寻找病因,并给予积极地光疗。 3. 24-72小时出现黄疸者，出院前至少要检查一次血清胆红素，出院后48小时应于社区或医院复查胆红素，以监测胆红素水平。 4. 出生后七天内（尤其是出生后三天内）接近但尚未达到干预标准者，应严密监测胆红素水平，以便得到及时治疗。无监测条件的地区和单位可适当放宽干预标准。 5. “考虑光疗”是指在该日龄的血清胆红素水平，可以根据临床病史、病程和体检做出判断，权衡利弊，选择光疗或严密监测胆红素。 6. “光疗失败”是指光疗4-6小时后，血清胆红素仍上升0.5mg/dl/h，如果达到上述标准可视为光疗失败准备换血。 早产儿胆红素增长速度快，肝脏及血脑屏障发育更不成熟，干预方案应有别于足月儿。早产儿黄疸治疗标准按照胎龄、日龄、出生体重而形成多条动态曲线。有形成胆红素脑病的高危因素的早产儿，应予以预防性光疗。 表2 不同胎龄/出生体重的早产儿黄疸推荐干预标准 ～24小时～48小时～72小时光疗换血光疗换血光疗换血～28w/2500g ≥8mg/dl ≥14mg/dl ≥12mg/dl ≥18mg/dl ≥15mg/dl ≥20mg/dl 注: 1mg/dl=17.1μmol/L 早产儿黄疸推荐干预方案 光疗 换血 （三）其他治疗方法 （1）白蛋白可以减少游离的胆红素，一般用于生后1周内的重症高胆红素血症，用量为1g/kg加入葡萄糖液10-20ml静脉滴注。也可用血浆25ml/次，静脉滴注，每日1-2次。换血前1-2小时应输注一次白蛋白。 （2）喂养促进肠蠕动和肠道菌群移植。肠蠕动增加了胆红素从大便排出的速度，使胎便在出生几天后尽早过渡到黄褐色大便，肠道移植正常菌群促进酶使胆红素转化为其他不能被重吸收的物质或重新转化成为结合胆红素。在生后的头几天，喂养不够的新生儿能够用增加喂养的频率和奶量的摄入来改善黄疸的程度。 （3）苯巴比妥（5mg/kg/d，分2-3次）刺激胆红素结合酶和肝脏分泌系统；有明确新生儿高胆红素血症家族史的新生儿，或有换血禁忌症的新生儿，例如，宗教的原因。母亲或新生儿早期服用小剂量苯巴比妥是有益的。但需要3-7天方起作用。这是控制高胆红素血症的一个方法，但在北美没有得到广泛的认同。 （4）对未结合高胆红素血症的进一步治疗，无论是新生儿或是患有Crigler-Najjar综合症的其他病人的治疗都集中在阻止从血色素前体形成胆红素的途径上。合成血色素的类似物锡-原卟啉已经表明可竞争性阻止血红素加氧酶，成为血红素降解成胆红素的过程中限制酶。用动物模型和一些初步的研究经验表明，锡-原卟啉导致减少胆红素的胆汁排泄，伴随着增加血红素进入胆囊。当分娩后短期给与新生动物或新生儿，可预防新生儿高胆红素血症。这样，随着这些药物的发展以及其安全性和有效性的进一步证实，这种方法可以对高胆红素血症提供特殊的治疗。 （四）母乳喂养性黄疸的管理 大多数母乳喂养新生儿生后血清胆红素水平是正常的，不需要任何特殊的诊断和治疗措施。母乳喂养新生儿的早期高胆红素血症，大部分与未达到最佳喂养频率和奶量摄取有关，以致过多的体重丢失，排便次数少及胆红素排泄不充分。如果母亲和新生儿分娩后的情况良好，应该马上开奶，不用规定出生和开奶间隔的时间。在生后头几天里，要求哺乳每天达10次以上，有助于刺激母亲泌乳，避免新生儿体重过多的丢失，有助于胎便转变为正常的大便。常规用奶瓶补充母乳的不足，往往达不到预期的目的，只能减少新生儿口渴反应，不能改善对肝酶的作用和促进肠蠕动。对于几乎没有母乳摄入及液体供给明显不足和体重丢失过多的新生儿，还应该保证补充水分。 孕周35-37周的未成熟儿（包括未足月选择性剖腹产和出生体重2500-3000g的新生儿），在出生时表现健康，但肝脏功能不成熟，对他们的护理还不能完全与足月儿相同。肝脏不成熟和不充足的摄入量增加了这些新生儿高胆红素血症的可能性。在充分哺乳建立之前，人工喂养和补充水分是需要的，在生后头7天，可以按照光疗标准接受光疗，直到肝功成熟和胆红素开始充分的排泄。 对于有持续高胆红素血症的健康婴儿是否终止母乳喂养是临床上常见问题。母乳喂养的没有其他高危因素的足月儿一般不需要治疗，但有必要出院后随诊的头几周测定1-2次胆红素后再决定。常常在第一周末表现较高水平的高胆红素血症，Maisels和Newman等建议血清胆红素16-25 mg/dl(274-427μmol/L)停母乳，18-22mg/dl(308-376μmol/L)光疗，25-29mg/dl (427-496μmol/L)出现嗜睡、拒奶症状换血治疗。国内多数学者认为血清胆红素15mg/dl(256μmol/L)不需停母乳，加强监测和随诊。15-20mg/dl(256-342μmol/L)暂停母乳，观察2-3天，一般胆红素可下降30-50%，通常暂停母乳喂养可减少血清胆红素2-4mg/dl(34-68μmol/L)，继续母乳喂养后，胆红素可能轻度反跳1-2mg/dl(17-34μmol/L)，随后继续下降至消退。对暂时停喂母乳没有反应提示需要光疗。仅有罕见严重的高胆红素血症需要停止母乳喂养。 母乳喂养的高胆红素血症的一般认为没有危险,国外仅有Maisels（1995）1篇报道：18年中发现核黄疸22例，有6例可能与母乳喂养有关，其胆红素峰值在39-49.7mg/dl (667-850μmol/L)之间。出院时间为36-75小时。对早出院的新生儿应强调加强监测和随诊。一些无人监管的高胆红素血症的婴儿，后来被发现有在出生时未被认识的高危因素，可增加临床上胆红素脑病的危险。五、新生儿高胆红素血症的预防 1. 减少肝肠循环中的胆红素 增加早期喂养的频率和喂养的摄入量，可以使胆红素经肠道尽快的排泄。相反，用水或葡萄糖替代喂养，可能会使母亲的产奶量减少，导致血清胆红素水平更高。目前没有药物或其他制剂能够有效的减少肝肠循环。 2. 阻止胆红素的生成 合成的金属卟啉通过竞争性地抑制血红素氧化酶使胆红素生成减少。用于严重的高胆红素血症或极低出生体重的早产儿。有人研究，517例出生体重在1500-2500g早产儿，生后24小时之内肌肉注射锡-卟啉（6μmol/kg）一次。使兰光治疗减少76%，血清胆红素峰值降低47%。另一项随机研究中，84例需要光疗的足月和接近足月新生儿用锡-卟啉（6μmol/kg）治疗，比单纯光疗的光疗时间缩短30小时以上。虽然合成的金属卟啉是很有前途的药物，但目前尚未广泛用于新生儿，其安全性和有效性需要进一步证实，目前尚无口服制剂。六、高结合（直接）胆红素血症 由于肝内疾病或先天性肝胆梗阻所致阻塞性高胆红素血症，可以首发于新生儿。病程早期，可以间接或未结合高胆红素血症为主，但大多数病例结合胆红素的增加很快超过2mg/dl(34μmol/L)并继续增高。结合胆红素的出现，对中枢神经系统没有毒性作用，但高结合胆红素血症的持续需要特殊的诊断性评价，决定肝脏异常种类。潜在的原因包括细菌或病毒的感染，非特异性的新生儿肝炎，严重溶血后胆汁粘稠的持续高结合胆红素血症，全肠外营养（TPN）相关的胆汁郁积或先天性肝内或肝外胆管阻塞。 通常，在新生儿期表现为混合或阻塞性高胆红素血症，但持续于新生儿期以后，对儿童的健康和以后的生长发育比新生儿未结合高胆红素血症的病因，有明显的不同。因此，结合或混合的高胆红素血症的诊断和治疗的详述不在本文。这样的新生儿在新生儿时期诊断明确后，涉及到以后的诊断和治疗。