Alport综合征

一，基因型与遗传方式1.X连锁显性遗传（COL4A5基因突变）： -男性患者：通常症状更严重，儿童期出现持续性血尿，青春期后进展至蛋白尿和肾功能不全，多在30岁前进展至终末期肾病（ESRD）。常伴有高频感音神经性耳聋（青少年期出现）和眼部异常（如圆锥形晶状体、视网膜斑点）。 -女性携带者：表现差异大，部分仅有轻微血尿，约15%在50岁后进展至ESRD。2.常染色体隐性遗传（COL4A3/COL4A4双等位基因突变）： -无论性别，均表现为早发型严重肾病，儿童期出现血尿和蛋白尿，常在20-30岁进展至ESRD，常伴耳聋及眼部病变。3.常染色体显性遗传（COL4A3/COL4A4单等位基因突变）： -表型较轻，进展较慢，ESRD可能晚至中老年出现，耳聋和眼疾较少见。二，基因型与临床表现严重程度1.突变类型的影响： -无义突变/移码突变：导致胶原IVα链完全缺失，基底膜结构严重破坏，肾病进展快，预后差。 -错义突变：可能保留部分功能，表型较轻，进展较慢。2.COL4A5突变位置：某些特定区域（如胶原结构域）的突变与更早的肾衰竭相关。三，.基因型与预后1.X连锁男性患者：预后最差，多数在30岁前需透析或移植。2.常染色体隐性患者：预后较差，但较X连锁男性略缓，ESRD多在20-40岁发生。3.常染色体显性及X连锁女性：预后较好，ESRD风险低且发生晚。四，其他影响预后的因素-蛋白尿程度：大量蛋白尿（＞1g/d）提示更快进展至ESRD。-高血压：加速肾功能恶化。-治疗干预：早期使用ACEI/ARB类药物可延缓肾病进展。-听力与眼部异常：耳聋和眼疾的出现提示广泛基底膜受累，可能间接反映肾病严重性。五，结论Alport综合征的基因型（突变基因、遗传方式及突变类型）是决定临床表现和预后的核心因素。X连锁男性及常染色体隐性患者预后较差，而X连锁女性和常染色体显性患者通常预后较好。基因检测不仅能明确诊断，还可指导预后评估、家族遗传咨询及个体化治疗（如早期肾脏保护治疗）。

（北京大学第一医院宋卓燃博士供稿）Alport综合征（AS）是最常见的遗传性肾小球肾炎。不经治疗的X连锁Alport综合征男性患者和常染色体隐性遗传患者平均肾衰年纪在22岁左右。目前该病缺乏治疗手段，国际指南只推荐使用沙坦/普利类降压药，临床亟需治疗新策略。近年来，北京大学第一医院肾内科在Alport综合征治疗上不断尝试新型可及药近十种，在钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、选择性内皮素受体拮抗剂（ERA）上取得了良好效果，持续在国际上报告其有效性和安全性。 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：不只是降糖药，还能护肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类主要通过抑制近端小管SGLT2功能，减少葡萄糖重吸收的降糖药物。近年来一系列临床研究表明，SGLT2i具有独立于降糖作用的心肾保护作用。2022年北大医院肾内科报告了3例Alport综合征患者接受SGLT2i治疗的结果。在沙坦治疗基础上加用SGLT2抑制剂并随访6个月后，3位患者的24小时尿蛋白定量平均下降30%，没有观察到不良反应。2.  盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）：抗炎抗纤维化，减少尿蛋白非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）通过特异性地阻断盐皮质激素受体，起到减少炎症和纤维化的作用。2023年北大医院肾内科报告了4位已经联合使用RASi和SGLT2i尿蛋白下降10%，但平均尿蛋白仍在3g以上的患者，进一步增加非奈利酮治疗的结果。发现非奈利酮进一步降低尿蛋白33%。3.    内皮素受体拮抗剂（ERA）：从肺动脉高压到肾脏保护内皮素受体拮抗剂最初被用于治疗肺动脉高压。新型双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂司帕生坦（Sparsentan）在局灶节段性肾小球硬化症及IgA肾病可成功降低蛋白尿水平。2024年8月北大医院肾内科发表了可及药安立生坦治疗Alport综合征的探索性研究。在12例Alport患者均稳定使用RAASi（联合或不联合使用SGLT2i/MRA）的基础上，安立生坦治疗2个月后平均尿蛋白降幅为23%。在随后4个月，尿蛋白水平依然持续下降，较用药前下降36%，但1/3患者在用药期间有水肿、头痛等不良反应值得关注。以上研究结果为AS患者的治疗带来希望。但我们提醒患者，以上单药或联合用药方案均未被正式批准为正式的临床适应证；仍然需要大规模的前瞻性随机对照临床研究的验证以推广应用。同时，这些药物在使患者获益的同时，也存在应用风险，用药前需要医生全面地评估，用药过程中需要持续的监管。比如，使用SGLT2i之前需要对患者的血容量、血压情况进行评估，并评估是否有低血糖、泌尿及生殖道感染的高危因素。在使用过程中应密切监测肾功能，并监测血压和血容量等。使用非奈利酮过程中需密切监测肾功能和血钾水平，同时应注意其与其他药物的相互作用，若与保钾利尿剂等联合使用时，需调整药物剂量或停用。使用安立生坦时需对患者的容量负荷、肝功能进行监测，部分患者会出现水钠潴留及肝功能损伤。目前，北大医院正在开展SGLT2i、MRA、内皮素受体拮抗剂治疗Alport综合征的全国多中心随机对照临床试验。鉴于目前的临床治疗现状，我们鼓励凡愿意参加新型治疗的患者，均有机会加入临床研究。除了有免费治疗和化验评估的机会，更有专业的医疗团队提供的全方位管理与监测确保治疗过程的安全；而我们同时开展的血尿治疗标志物研究，将有助于评估合适的病人选择合适的药物以及合适的调整时机，从而为更多患者带来精准、有效的治疗选择。北大医院肾内科在Alport综合征治疗新策略上不断探索，与患者携手并肩，让每一份努力都成为照亮患者康复之路的光芒。感谢每一个支持和愿意与我们携手的患者和医生！

一、概述 遗传性肾炎又称(Alport综合征，AS)，是一种遗传性疾病，也称家族性出血性肾炎、遗传性进行性肾炎、遗传性慢性进行性肾炎、遗传性慢性肾炎。本病以血尿、慢性进行性肾功能衰竭为主要特征，部分病人可以合并感觉神经性耳聋及眼部疾病，该单基因遗传病发病机制尚不清楚。病理特点是肾内有泡沫细胞及肾小球基底膜的致密层分离并有电子致密微颗粒沉积。主要并发症有非特异性病变，如甲状腺疾病、IgA缺乏、球后视神经炎、升主动脉瘤、肛门直肠畸形、精神病和纤维肌性发育不良等。女患者预后较好，一般可存活到60岁以上；男性患者多在30岁以后发生肾功能衰竭。男性预后比女性差；发生重度蛋白尿及肾病综合征者预后差；耳聋严重者预后差，尤其男性患者。肾外疾患出现愈早，尿蛋白愈多，预后愈差。 二、症状体征 1.肾脏表现:最早期最常见的表现为持续性或再发性血尿，常于5岁之前出现，随着年龄增长可以出现蛋白尿，甚至可以出现肾病综合征，少数以泌尿系统感染为主要表现。 2．肾外表现:主要表现为神经性耳聋以及近视、斜视、白内障及眼底病变等。此外，部分病人有智力迟钝、血小板减少等。 三、临床关键点 1.肾异常、听力障碍及眼部异常，是该病的特征性体征。 2.肾/皮肤组织免疫荧光染色IV型胶原α链分析及肾组织电镜检查，是该病诊断中最重要的辅助检查。 3. 肾/皮肤组织免疫荧光染色检查与基因检测是确诊的两个重要手段。 4.该病的遗传方式多样，应根据家族史与病因诊断结果做遗传咨询。 5.无有效治疗手段，主要是对症治疗。 6.产前诊断是唯一的预防途径。 7.由于有显著的遗传异质性，对无法明确病因的家系，不宜做产前基因诊断。 四、遗传方式 Alport综合征是单基因遗传病，遗传方式有异质性较大，共有3种遗传方式。 1X连锁显性遗传(XLD) 为本病主要遗传方式。由于致病基因在X染色体上，故遗传与性别有关。母病传子也传女，子女得病机会均等，为50%。父病不传子，却传全部女儿。女性患者多于男性患者。男病情重于女，因为女性还有一条正常的同源染色体(杂合子)，男性只有1条X染色体(半合子)。 该致病基因是COL4A5，定位于Xq22.3，编码蛋白是胶原Ⅳα链亚单位α5(Ⅳ)。85%的患者是COL4A5突变。 2.常染色体显性遗传(AD) 1/7～1/3家系按此方式遗传。由于致病基因在常染色体上，故遗传与性别无关。患病父或母亲的儿女得病机会相同，均约一半，父病能传子。患者病情轻重与性别无关，男、女病情严重度相似。 该遗传方式的致病基因有2个， COL4A3及COL4A4定位于2号染色体2q36.3。15%的患者是COL4A3及COL4A4突变。 也有文献说还有致病基因COL4A1及COL4A2，定位于13号染色体。 3.常染色体隐性遗传(AR) 1本病遗传的家系很少。该致病基因虽也在常染色体上，但杂合子的表现型正常，惟纯合子才显出疾病，故有临床症状的患者常为近亲婚配的子女。父母皆为致病基因携带者，则其子女患病机会为1/4，成为表现型正常的致病基因携带者机会为1/2。致病基因也是COL4A3及COL4A4，也定位于2号染色体上。这两个基因突变占隐性突变致病的75%。 本病还常见下列遗传现象：在某些显性遗传家系中，本身不表现疾病，却能传病给子代的致病基因携带者，这些致病基因携带者的产生与杂合子不全外显率有关，多见于女性。在显性遗传家系中，虽然多数患者肾、耳、眼病变并存，有少数患者仅有肾炎或耳聋，疾病表现不一致现象，与临床表现的多样性与致病基因表现度不同相关。仅表现为肾炎或耳聋患者的子代，又可能因致病基因表现度改变，重新使肾、耳、眼病变一并呈现。 少数患者疾病非遗传而来，系由基因突变引起，这类患者占全部患者的15%～18%。 五、基因型与表型的相关性 1. 当COL4A5基因有大的重排、无疑义突变时，X连锁遗传患者有50%风险在20岁之前发生终末期肾病（ESRD），90%的在风险在30岁前发生ESRD，有50%的风险在10岁前发生风险。 2.当COL4A5基因有剪切位点突变时，X连锁遗传患者有50% 风险在25岁之前发生ESRD，70%的在风险在30岁前发生ESRD，有50%的风险在10岁前发生耳聋。 3.当COL4A5基因有错义突变时，X连锁遗传患者有50%风险在 30岁之前发生ESRD，在20岁之前发生耳聋的风险低于50%。 4.当COL4A5基因有缺失或导致蛋白截短基因内有效缺失时，其发生前圆锥形晶状体的风险显著高于该基因错义突变或剪切位点突变的患者。所有发生弥漫性平滑肌瘤的X连锁遗传家系，均有跨COL4A5基因5，-端至COL4A6第2内含子的大缺失，当缺失范围超过COL4A6第2内含子时，则不发生平滑肌瘤，仅COL4A6的突变也不会导致该病的发生。 六、遗传咨询 1.X连锁遗传家系 有7个要点。 （1）男性患者的父亲不会吓呆致病基因或发病，但当家族中出现2个或2个以上男患者时，患者的母亲肯定是致病基因的携带者；由于10%~15%的男性患者的基因突变是新发的，因此，当家系中只有1个男患者时，患者的母亲有85%~90%可能性是携带者；男患者的母亲应每年做尿检及血压测量，如患者基因突变已知，其母亲应做基因检测。 （2）家系女患者的双亲均可能携带致病性突变，10%~15%女性患者的基因是新发突变，因此，女性患者的双亲之一有85%~90%的可能性携带致病性突变；女性患者的双亲应该每年做尿检及血压测量，如患者基因突变已知，双亲应进行基因检查。 （3）如患者（无论男女）的母亲是携带者，则患者的同胞中有50%的会遗传到致病性基因，男性获得致病基因后会发病，女性则不一定发病。 （4）如果女性患者的父亲携带致病性基因，患者男性同胞均不会发病，女性同胞均会获得突变基因，发病与否，则不确定。 （5）如果患者双亲均无致病性突变，患者的同胞发病的概率很低；但应考虑双亲是否有生殖细胞突变嵌合的可能性。 （6）男患者的男性后代均不会获得致病性突变基因，女同胞均会获得该突变基因，发病与否，不能确定。 （7）女性患者的后代每个人都有50%患得致病性基因的可能性，获得后，男孩发病，女孩发病与否，则不确定。 2. 常染色体隐性遗传家系 有3个要点。 （1）患者双亲肯定是致病新基因携带者，约有50%的携带者会有镜下血尿，但很少会发展到蛋白尿、高血压及肾功能不全。 （2）患者同胞有1/4的概率会获得2个致病基因而发病，1/2的是杂合子，1/4的同胞完全正常；未发病的同胞中，2/3的是杂合子。 （3）患者的后代肯定是致病基因的携带者。 3.常染色体显性遗传家系 有3个要点。 （1）大多数患者的双亲之一是患者，如果出现新发突变，或双亲发生死亡较早的情况，可能出现阴性家族病史。 （2）双亲之一患病，患者同胞中50%的概率会发病，如果双亲无病，同胞患病概率较低。 （3）患者后代有50%的概率会发病。

Alport综合征是一种累及耳朵听力、眼睛角膜、以及肾脏的遗传性疾病，由于其遗传方式可以是X连锁显性、常染色体隐性或显性，其临床上的表现即相关症状在男女性别上有所差别。临床症状一般在出生后学龄前出现，血尿蛋白尿是最常见的症状。Alport综合征的诊断分为临床诊断和基因诊断。临床诊断共需满足九条诊断标准中的至少四条，本课题组在既往研究的基础上发现听力损害中的槽型听力下降是Alport综合征特征性的听力损害，也将成为Alport综合征的特征性诊断标准。本研究团队也开展多年的Alport综合征的基因诊断，发现X连锁显性遗传的男性儿童，听力损失发病一般在学龄前，家长不容易发现，需要听力检查才能发现。到小学毕业时，听力下降较明显，严重影响儿童的学习。而隐性遗传的儿童，不分男女，发病均较早。因此建议，Alport综合征的家长，一定要及时带孩子去进行听力检查，及时干预。北京大学第一医院耳鼻喉科设有专门的耳聋专病门诊，每周二上午由知名专家为您服务。

肾脏病严重影响全人类健康和寿命，但是慢性肾脏病实际是可预防、可治疗的，如果可以早期诊断和合理治疗，可以显著改善生活治疗、避免或延缓尿毒症的发生。但是由于肾脏病常常没有症状，常常导致诊断延迟；慢性肾脏病的治疗手段非常有限，导致一旦出现明显的肾病就意味着相当一部分病人将逐渐走向透析。 而近年遗传学的发展极大的促进了遗传性肾脏病的机制和研究，预期未来几年多种遗传性肾脏病有望有药可治。 遗传性肾脏病大约占成人慢性肾脏病的10%，而儿童尿毒症的病因70%归结于遗传性肾病。 除了可以将遗传性肾病分为单基因病、多基因病、线粒体病、染色体病等；临床常常根据肾脏病的表现分为以下几类： （1）遗传性肾小球疾病：比如以血尿为主包括Alport综合征、薄基底膜肾病，以蛋白尿为主包括多种遗传性肾病综合征； （2）遗传性肾小管、间质疾病：包括Bartter综合征、Dent病、Liddle综合征、Fanconi综合征、肾性尿崩症、肾小管酸中毒、髓质囊肿性病等； （3）遗传性肾结构病变：肾囊性病变如多囊肾（包括常染色体显性遗传型多囊肾和常染色体隐性遗传型多囊肾）、膀胱输尿管返流等； （4）遗传代谢病肾脏受累者：如Fabry病、糖原累积症等。 遗传性肾脏病并非一种疾病，而是累及肾脏生理调控多个环节的至少150种少见疾病，其中单基因遗传肾脏病定义为受一对等位基因控制的遗传性肾脏病，按孟德尔遗传方式，分为常染色体显性、常染色体隐性、X连锁显性和X连锁隐性4种。美国遗传性肾脏病患病率约6-8/万，澳大利亚20岁以下遗传性肾脏病的患病率是1/万。中国目前无明确流行病学统计数据；据此估算，中国至少超过200万患者。 遗传性肾病的诊断包括： 1) 家系调查，包括家族中直系亲属的肾脏疾病的筛查（尿检、血肌酐、超声等）；家族史信息收集建议达到三代或三代以上，对于家族史阳性的，应详细记录每个患者的表型信息，含发病年龄、轻重程度等。 2) 肾脏临床表现的调查：肾小球、肾小管、肾小管-间质、血管、发育结构、囊肿、肿瘤； 3) 肾外临床表现：眼、耳、皮肤； 4) 确证实验：组织病理、生化、基因检测。临床诊断不明但怀疑为遗传性肾脏疾病的患者，寻求相关的分子诊断和鉴别诊断；临床诊断明确的遗传病患者，为进一步指导治疗或生育寻求分子水平的确诊；都可以进行基因检测。 现在基因检测成本越来越低，患者也可以自己委托检测机构进行检测。 所有早发的肾病患者、有肾病家族史的患者，建议和专门看遗传性肾病的医师沟通检测的目的和意义，选择合适的检测方法，并对结果进行解读。

1、病因：遗传性疾病：最常见的是X连锁显性遗传，约占80%（母病传子也传女，父病传女不传子）。其次为常染色体隐性遗传，约占15%（与非alport综合征人群结婚，则子代不发病），常染色体显性遗传最为少见。2、临床表现：家族性血尿、肾功能进行性受损、感音神经性耳聋、眼部异常等。3、诊断：基因检测或肾脏或皮肤活检。4、治疗：(1)无特效治疗。(2)推荐ACEI/ARB药物延缓肾脏进展。(3)不推荐环孢素治疗（不但不能有效缓解，还可能增加环孢素肾毒性）(4)肾移植不复发，但3%男性患者可能出现移植后抗GBM肾炎。(5)针对耳聋及眼部异常进行支持治疗。