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李军友副主任医师 兰州大学第二医院 皮肤科 摘要 斑秃(AA)是一种自身免疫性疾病，在普通人群中发病率高达2%。当前可用的AA治疗方法疗效有限，并且可能与不良反应有关。对AA遗传和分子机制的进一步了解导致了新的治疗方法的发展，Janus激酶(JAK)抑制类药物处于临床试验的前沿。在个别病例报告或小型研究中，富血小板血浆，粪便移植以及乌司奴单抗和dupilumab细胞因子靶向治疗也已被证明可使AA患者毛发再生。其他几种新疗法已有初步数据或正在临床试验中进行测试。 简介 斑秃（AA）是一种自身免疫性、无瘢痕性脱发疾病，影响高达2%的一般人群。AA表现形式多样，从头皮边界清楚斑块到更极端情况，不可逆、完全脱发或全身脱发。AA慢性复发特性和病理生理学使其在临床试验中难以管理和研究。 最近对AA发病机制的深入研究导致了新的疗法的发展。传统全身疗法，如皮质类固醇和其他免疫调节剂疗效不一，且存在不必要的副作用，正逐渐被新型疗法取代。随着Janus激酶（JAK）抑制剂的应用范围从类风湿性关节炎（RA）和银屑病的治疗扩展到AA领域，它们已成为人们关注的焦点。除这些通路外，已证明乌司奴单抗和dupilumab类药物可使少数AA患者毛发再生。而且，描述了用于AA的非传统治疗选择，包括富血小板血浆（PRP）疗法和其他新兴疗法。 病理生理学 据认为，毛囊免疫赦免受损在AA中起作用。靶抗原无明确定义，但是黑素细胞通常被免疫系统靶向，并影响生长期毛发周期活性色素生成。生长期毛球中主要组织相容性复合体（MHC）I类表达下调被认为可将自身抗原从CD8 + T细胞中分离出来。局部免疫抑制剂分子的产生，如转化生长因子(T GF)-β1、白细胞介素(IL)-10和α-黑色素细胞刺激激素(MSH)也被认为有助于这种免疫赦免。触发因素（如皮肤压力或创伤），可导致毛囊内干扰素(IFN)-γ增加，从而诱导T辅助(Th)1趋化因子CXC基序配体10(CXCL10)MHC I类表达，导致细胞毒性T(Tc)1和Th1细胞在毛球周围积累。随后免疫赦免受损导致自身反应性CD8 + T细胞识别毛囊自身抗原。随后自身免疫性攻击的生长初期毛囊提前进入退行期。 对AA小鼠模型的研究表明，细胞毒性CD8 +自然杀伤细胞2族成员d（NKG2D）和T细胞产生IFN-γ，通过JAK1和JAK2传递信号刺激毛囊中IL-15的产生。随后，IL-15与CD8 + T细胞结合，通过JAK1和JAK3信号传导进一步刺激IFN-γ的产生。人类AA皮损活检显示IFN-γ，JAK3以及JAK1和JAK2（在较小程度上）信号过度表达。对这些和其他途径的深入了解导致了对选择性免疫调节药物的研究，这些药物针对AA中涉及的多种细胞因子和免疫轴。 治疗 AA管理应着重于毛发的再生和维持。缓解和复发过程难以预测给预测治疗效果和预后造成困难。这也给设计临床试验评估AA治疗效果带来了挑战。考虑到AA的慢性性质，大多数疗法在停药后都失去疗效。 3.1传统药物治疗 对AA新疗法的迫切需求是由于目前大多数治疗方法疗效有限，特别是对严重脱发患者。大多数斑状AA患者的一线疗法为局部皮质类固醇治疗，主要是通过局部注射。每2-6周局部注射曲安奈德5-10 mg/mL可使60%的治疗部位局部毛发生长。不良反应包括局部萎缩和色素沉着不足，以及经常复发。局部皮质类固醇激素治疗斑块状AA疗效有限，可能引起毛囊炎。系统性皮质类固醇有时也可用于广泛斑秃患者毛发再生。 对于斑片状AA和全秃，使用方正酸二丁酯（DBE）或二苯基环丙烯酮（DPCP）进行接触式免疫疗法可能有效。这些疗法在受累区域诱发接触性皮炎，并被认为调节了T细胞活性，且疗效不一。对50例接受DPCP治疗的AA患者的回顾性数据分析显示，在66％患者中，50％以上的终末毛发再生长。除了在患者中引起严重皮炎外，在提供治疗的医务工作者中也会出现致敏作用。地蒽酚是另一种局部免疫治疗剂，可充分治疗AA，尤其是与DPCP联用。蒽醌有效治疗的AA小鼠模型显示出对肿瘤坏死因子（TNF）-α和TNF-β表达具有抑制作用。 局部米诺地尔治疗通常是AA的一种辅助疗法，在较不广泛病例中疗效更好。米诺地尔是一种用于治疗高血压的血管扩张性药物，它与头发生长有关，尽管AA患者和普通人群毛发生长的机制尚不清楚。 较早的免疫调节疗法在治疗AA中也显示出有限疗效。据报道，甲氨蝶呤治疗AA的疗效约为60-70%，与皮质类固醇联合使用的反应率更高。小型临床试验和病例报告显示，口服环孢素可通过抑制Th细胞，帮助AA患者重新长出头发。然而，一项小型双盲、随机、安慰剂对照临床试验并没证实环孢素和安慰剂在AA治疗中有区别。羟氯喹治疗AA的疗效存在差异。2020年05月20日
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周城主任医师 北京大学人民医院 皮肤性病科 1. 什么是重度斑秃？斑秃是一种慢性的免疫介导的非瘢痕性脱发，主要表现为斑状脱发，任何年龄都可以发生。斑秃轻者可自愈，但是重者脱发可能不断加重，甚至全部头发和全身毛发都脱落。重度斑秃，就是脱发面积超过了50%头皮面积的斑秃，其治疗极为困难，迁延不愈，反复复发，对患者的生活和心理健康都会造成非常大的影响。2. 斑秃治疗的现状和常规治疗的局限性斑秃目前主要的治疗方法包括：外用激素、外用米诺地尔；局部注射激素；口服激素、免疫抑制剂；中药等等。相信斑秃患者们对这些治疗方式都或多或少有所了解。对于轻度斑秃的病人，目前的治疗方式的疗效和预后总体来说是不错的。但是对于重度斑秃，目前外用药物的效果非常微弱，而口服激素或免疫抑制剂等药物，可以使部分病人头发再生。如果病情能长期控制稳定、头发长出来、停药以后头发不再脱落、不复发，这是最理想的结果，也是医生和患者所希望的。但问题是，现实中还是有很多病人停药后复发，如果长期用激素和免疫抑制剂，副作用又比较大，这时治疗如何选择就是非常棘手的问题。在过去，这种情况下主要的选择就是放弃治疗，为了避免对身体的影响，接受光头或者戴假发。3. 重度斑秃治疗的新希望——JAK通路抑制剂1）JAK通路是什么？JAK/STAT信号通路是一组将细胞外信号转导至细胞内的细胞间信号通路。由Janus家族蛋白酪氨酸激酶（JAK）和信号转导和转录激活子（STAT）家族组成。其中Janus激酶（JAK）是一类细胞内非受体酪氨酸激酶家族，有4种：JAK1, JAK2, JAK3, TYK2激酶；信号转导和转录激活子（STAT）是一种细胞溶质转录因子家族，有7种STAT蛋白。细胞外的信号分子，包括白细胞介素、干扰素和激素（如生长激素、泌乳素、瘦素、表皮生长因子、集落刺激因子和促红细胞生成素等）通过JAK-STAT信号通路发挥作用。JAK-STAT信号通路的功能紊乱主要导致两类疾病：免疫相关性疾病和肿瘤（主要是血液系统肿瘤）。抑制JAK信号通路的异常，就有治疗相应疾病的潜力。因此，一些JAK抑制剂最早被开发出来的时候，主要是用于治疗类风湿性关节炎以及骨髓纤维化等疾病。JAK-STAT通路示意图。JAK-STAT通路主要由三部分组成：受体、JAK激酶和STAT组成。受体在细胞表面，与特异性配体结合，如干扰素或白介素等。JAK在获得配体信号后，自身络氨酸部分磷酸化，并激活激酶功能，并进一步磷酸化STAT。磷酸化的STAT形成二聚体并激活，然后进入细胞核，促进DNA的转录和基因的表达。2）JAK通路抑制剂为什么能治疗斑秃？最新研究认为，斑秃是T细胞介导的针对毛囊生长期的自身免疫性炎症反应，而CD8+NKG2D+T细胞产生的IFN-γ是导致斑秃发病的关键因素。口服JAK抑制剂能够清除毛囊周围的CD8+T淋巴细胞，抑制T淋巴细胞增殖分化，从而从免疫角度可以治疗斑秃。此外，有学者认为JAK抑制剂还可能直接作用于毛囊细胞，激活休止期毛囊重新进入生长期。3）目前有哪些JAK通路抑制剂？治疗重度斑秃有哪些进展？目前已有的JAK通路抑制剂主要包括：（1）托法替尼（Tofacitinib）以前也称为托法替布，由辉瑞公司研发，主要用于治疗类风湿性关节炎，可以抑制JAK1/2/3，但抑制JAK1/3为主。（2）鲁索替尼（Ruxolitinib），由诺华公司研发，主要治疗骨髓纤维化，抑制JAK1/2为主。（3）巴瑞替尼（Baricitinib）由礼来公司研发，主要用于治疗类风湿性关节炎，抑制JAK1/2为主。Craiglow和King首次报道1例普秃和银屑病患者口服托法替尼后毛发开始生长，经过8个月治疗后毛发几乎完全长出。此后，很多国外的学者对使用JAK抑制剂来治疗重度斑秃的疗效和安全性进行了研究，也获得了一些令人振奋的进展。至今已有31篇关于JAK抑制剂治疗斑秃、全秃和普秃的文献，271例患者。托法替尼和巴瑞克替尼治疗斑秃的临床报道中只有口服制剂，而鲁索替尼包括口服和外用两种剂型。采用口服治疗的患者中，约半数中重度斑秃患者在治疗后毛发几乎完全长出，疗效较明显。但仍有部分患者在停药后复发，提示患者在毛发重新长出后还需维持治疗一定时间。4）口服JAK通路抑制剂有什么副作用（不良反应）？目前的研究报道中，多数患者在治疗过程中未发生严重的不良反应。根据我的临床经验JAK抑制剂比口服或者注射激素安全性高，副作用小。常见的不良反应包括上呼吸道感染，带状疱疹，其它有报道的不良反应包括泌尿系感染，轻度的头疼、乏力、消化道不适、体重增加、总胆固醇和肝酶升高以及白细胞计数下降等。绝大多数不良反应都是暂时性的，停药后可消失。但是更长期的使用，如超过2年甚至5年，其长期疗效和安全性需要将来更多研究来进一步证实。小结：目前重度斑秃的治疗仍然非常困难，尤其是对常规治疗或者说传统治疗无效的重度斑秃。随着近年来对斑秃免疫学发病机制的不断深入，新型小分子药物和生物制剂的研发，为难治性重度斑秃的治疗点燃了新的希望。此外，新一代的JAK通路抑制剂也在不断研究中，它们具有更好的靶向性，可能也会具有更好的安全性，值得大家关注。2019年11月30日27822
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