苯丙酮尿症

根据孟德尔的显性遗传法则，那些继承了常染色体隐性疾病的杂合子（Aa）或纯合型显性基因型（AA）的人，由于显性等位基因的存在，他们将展现出正常的生理特征。当前，人们普遍接受的观点是，只要有一个正常功能的显性等位基因的携带者（也就是杂合子），他们就能保持正常的生物学状态。这是因为显性等位基因能抑制隐性等位基因的效果，这样就不会显现出他们携带的隐性疾病的任何症状（如图1A所示）。图1虽然我们通常认为携带隐性疾病基因的人不会受到影响，但最新的研究结果对这一看法提出了质疑。研究发现，某些携带隐性疾病基因的人实际上会有中度的疾病症状。例如，经典型高半胱氨酸尿症（CHCU）是一种由半胱氨酸硫酸激酶（CBS）基因突变引起的疾病，这种突变会影响人体对同型半胱氨酸的代谢。在CHCU的基因携带者中，他们的同型半胱氨酸水平升高，心血管疾病的风险也增加，这些都是CHCU病人也会经历的风险。另一种疾病，苯丙酮尿症（PKU），是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变，导致人体将氨基酸L-苯丙氨酸（Phe）转化为L-酪氨酸（Tyr）的能力降低。尽管PKU的基因携带者一直被认为是“不受影响的”，但一项研究发现，他们的PAH酶的活性仅为正常人的7.3%-10%。这表明，在代谢水平上，基因携带者可能实际上会有中度的疾病症状，而不是完全不受影响。这篇研究从生物学的角度提出了等位基因剂量反应的概念，这是合理的。该概念揭示了同源体（纯合子）和异源体（杂合子）在基因型和表现型差异方面的关系。具体来说，同源体（如AA基因型）通常比异源体（如AT基因型）更容易出现疾病、风险更高或对治疗反应更强烈，而后者的表现型与TT基因型相比则居于中间状态。在多基因疾病的情况下，遗传的风险等位基因的累计效应会影响他们的风险程度或对治疗的反应。表现型的表达变得更加复杂，需要考虑到协同杂合子性，即多个杂合子基因突变可能导致单一基因疾病的出现。因此，在确定疾病严重程度时，需要整体考虑基因组的变化。虽然遗传疾病的携带者通常被认为是“不受影响的”，但根据等位基因剂量反应的概念，他们实际上可能呈现出中间的表现型，或者说是“中度受影响”。这在临床上很重要，因为携带者可能会出现被忽略的轻微特征或症状。我们假设某些疾病可能存在中度表现型，如图1B所示。这篇文章的主要目标是搜集和总结有关健康和代谢影响的研究，特别是那些针对PKU（苯丙酮尿症）、CHCU（慢性肝病）、半乳糖血症和Usher综合症（一种导致听力和视力损失的疾病）的携带者的研究。此外，这篇文章也希望提出一些未来可能进行的研究，以便更深入地探索那些携带有常染色体隐性疾病的人是否会有“较轻的影响”，而不是完全“无影响”。经典型高半胱氨酸尿症同型半胱氨酸尿症（HCU）是一种由多种基因突变所致的常染色体隐性遗传疾病，包括CBS、MTHFR、MTR、MTRR和MMADHC等。CBS基因突变导致的CHCU是其中最常见的类型。CBS基因负责编码CBS酶，它在转硫途径中将同型半胱氨酸转变为半胱甘氨酸。当这个过程被打乱，同型半胱氨酸和蛋氨酸的血浆水平会升高，因为它们的转化依赖于CBS酶。CHCU（慢性肝病）的主要症状在儿童时期出现，包括动脉硬化、血栓形成和眼球晶状体脱位等，孕妇可能会出现胎儿发育缺陷。此外，血浆同型半胱氨酸水平升高被认为是心血管疾病的独立风险因素。全球约有30万人受CHCU影响，但由于其为常染色体隐性遗传疾病，携带者的比例更高，估计每300人中就有一个携带CBS基因突变。了解CHCU（慢性肝病）在携带者中的表现形式尤为重要，这不仅是由于CHCU（慢性肝病）的严重并发症，也涉及到等位基因剂量反应的概念。研究者认为，CHCU（慢性肝病）携带者的空腹同型半胱氨酸水平可能比非携带者高，但这在文献中有争议，部分研究发现携带者的同型半胱氨酸水平与非携带者相当。饮食摄入可能是这些不一致结果的原因。一项早期的临床试验给CHCU（慢性肝病）携带者和对照组提供了大剂量的蛋氨酸（100mg/kg），结果显示，由于蛋氨酸向同型半胱氨酸的转化依赖于CBS酶，CHCU（慢性肝病）携带者的血浆同型半胱氨酸水平显著升高。然而，这个剂量远超过了西方饮食中的常规摄入量，因此，我们还不清楚日常蛋氨酸摄入量是否会影响CHCU（慢性肝病）携带者的同型半胱氨酸水平。考虑到CHCU（慢性肝病）对代谢的影响，有研究者提出CHCU（慢性肝病）携带者可能更容易受到叶酸和维生素B12缺乏的影响，这可能会进一步导致他们血浆中的同型半胱氨酸水平上升。这是因为同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化依赖于叶酸和维生素B12，因此，缺乏这些维生素可能会导致同型半胱氨酸的进一步积聚。实际上，有研究发现，补充叶酸可以消除CHCU（慢性肝病）携带者与非携带者之间的同型半胱氨酸水平差异。尽管理解CHCU（慢性肝病）携带者可能存在的代谢紊乱对我们有一定的意义，但更重要的是要明确这些代谢变化是否会导致疾病风险的增加。一些初步的研究结果表明，血浆同型半胱氨酸水平升高被认为是冠状动脉疾病（CAD）的一个独立危险因素。同时，有研究发现，39%的早期冠状动脉疾病（CAD）患者存在空腹同型氨酸水平升高或蛋氨酸负荷引起的高同型氨酸血症。值得注意的是，这些早发冠状动脉疾病（CAD）患者中有1%是CHCU（慢性肝病）携带者，这一比例显著高于总人口中CHCU（慢性肝病）携带者的比例（0.33%），这似乎暗示了CHCU（慢性肝病）基因携带状态与冠状动脉疾病（CAD）风险之间存在关联。然而，这个领域的研究结果并非一直一致。例如，一项基于调查的研究中，与CHCU（慢性肝病）儿童的父母和祖父母相比，对照组的心脏病发作和中风频率并无显著差异。然而，这项研究存在一定的局限性，因为它并未进行基因检测以确认CHCU（慢性肝病）的携带状态。总的来说，初步研究显示，CHCU（慢性肝病）携带者可能会呈现一种同型染色体代谢受损的中间表型，这可能会增加他们患有心血管疾病的风险。然而，对于携带该突变的影响，我们仍需更多的研究。未来的研究应评估叶酸和维生素B12缺乏对CHCU（慢性肝病）携带者心血管疾病风险及其他相关结果的影响，以及单独补充这些维生素是否能够有效降低这些风险。此外，我们还应使用反映日常饮食蛋氨酸摄入量的剂量，以确定CHCU（慢性肝病）携带者是否存在高同型半胱氨酸血症的风险。苯丙酮尿症研究表明，苯丙酮尿症（PKU）携带者可能有更高的恶性黑色素瘤风险。这是因为苯丙氨酸羟化酶（PAH）途径是黑色素生成的关键环节，而酪氨酸是黑色素的主要前体。此外，高浓度的苯丙酮酸可以抑制黑色素生成并增加细胞分裂活化蛋白激酶途径的活性，这在恶性黑色素瘤的发展中起关键作用。因此，从生物学角度来看，苯丙酮尿症（PKU）携带者状态可能与恶性黑色素瘤风险有关。然而，还需要考虑苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变的影响，因为这些突变会影响苯丙酮尿症（PKU）症状的严重程度。苯丙酮尿症（PKU）有多种类型，严重程度各不相同。例如，非苯丙酮尿症（PKU）轻度高苯丙酮血症的特点是血浆苯丙酮酸水平在120和600µmol/L之间，但并不一定建议限制饮食中的苯丙酮酸。事实上，是否需要通过饮食和药物治疗轻度高苯丙酮血症的问题由于症状表现的多样性，一直饱受争议。因此，未来研究必须全面考虑影响症状严重程度的苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因变异。总的来说，现有文献表明，苯丙酮尿症（PKU）携带者可能存在苯丙酮尿症（PKU）的中间型表现。早期研究（主要是40-50年前的研究）发现，苯丙酮尿症（PKU）携带者的苯丙酮酸代谢和丙氨酸羟化酶（PAH）酶功能相比普通人群或非苯丙酮尿症（PKU）携带者有所降低。在临床上，携带者状态与认知、心理健康以及其他健康风险之间可能存在关联，这需要进一步研究。未来针对这一群体的研究需要确定苯丙酮尿症（PKU）携带者是否存在可以治疗的心理症状或其他程度的苯丙酮尿症（PKU）症状。如果有，应该探讨通过降低饮食中苯丙酮酸摄入量来缓解这些风险的可能性。经典型半乳糖血症半乳糖血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）基因的突变，使得患者无法将半乳糖转化为葡萄糖。在全球范围内，大约有1/60000的新生儿和1/47000的高加索人口受到这种疾病的影响。经典型半乳糖血症（CG）是这个疾病中最常见的类型，表现为患者的半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）酶活性极低或全无，因此无法有效地代谢半乳糖和乳糖，可能导致严重的器官损伤。虽然经典型半乳糖血症（CG）的携带者通常无症状，但他们的半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）活性仍然低于正常人，可能会导致他们的半乳糖耐受性降低和半乳糖-1-磷酸的短暂积累，进而可能增加他们患上老年性白内障的风险。尽管过去的几十年里对经典型半乳糖血症（CG）携带者的研究较为有限，但现在我们需要利用新的科技手段，进行更多的研究来深入理解经典型半乳糖血症（CG）携带者的病理机制，确认他们是否存在更高的疾病风险，以及饮食摄入是否可能与他们的遗传风险互动，从而影响他们的健康状况。Usher综合征Usher综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，约占所有遗传性聋盲病例的50%，主要通过视网膜色素变性发展。尽管这种综合征本身罕见，但携带者的人口比例可能高达1/70。Usher综合征有三种类型，分别是USH1、USH2和USH3，根据发病时间和症状严重程度进行分类。目前已知与Usher综合征发展有关的基因有8种，这些基因会产生在视网膜感光细胞和内耳毛细胞中的蛋白质复合物。对于Usher综合征携带者的研究非常有限。一些研究表明，携带者可能会出现中等程度的耳科和视力表型。耳科检查研究发现，一些携带者有明显的感音神经性听力损失，尤其在高频声音下更为明显。眼科检查结果显示，携带者的眼电图值明显低于对照组，表明存在视力障碍。其他研究还发现，老年携带者的听力损失往往比一般人群更严重。此外，还有研究发现，携带者可能有黑暗适应障碍、近视和眼电图异常。Usher综合征的基因突变和亚型多样性可能会影响携带者的病情表现。USH1携带者可能表现出更严重的临床症状，而不同的Usher综合征亚型也可能导致不同的病情表现。未来的研究应该进一步探讨携带者对噪音创伤或早期视力损害等临床干扰的易感性。结论常染色体隐性遗传病是一种由基因突变引起的罕见遗传疾病。患者通常会出现一系列症状和健康问题。然而，即使一个人只是基因携带者，也可能存在一定的健康风险。本文介绍了三种常染色体隐性遗传病携带者可能面临的健康风险。首先是苯丙酮尿症（PKU）携带者，他们可能有更高的恶性黑色素瘤的风险。这是因为他们体内缺乏一种重要的酶，导致黑色素的生成受到抑制。此外，他们体内可能积累过多的苯丙酮酸，这也会增加恶性黑色素瘤的发展风险。虽然苯丙酮尿症携带者的症状严重程度各不相同，但他们都可能存在一定的健康风险。因此，对于这些人来说，控制饮食中的苯丙酮酸摄入可能是降低风险的一种方法。其次是经典型半乳糖血症（CG）携带者，他们可能存在老年性白内障的风险。半乳糖血症是由于一种特定基因的突变，导致身体无法有效代谢半乳糖。尽管携带者通常没有明显的症状，但他们的半乳糖代谢能力仍然低于正常人。这可能会导致半乳糖的积累，增加白内障的风险。因此，对于半乳糖血症携带者来说，限制饮食中的半乳糖摄入可能有助于降低风险。最后是Usher综合征的携带者，他们可能面临耳科和视力表型的风险。Usher综合征是一种导致聋盲的遗传疾病。携带者可能表现出中等程度的听力损失和视力障碍。这可能会对他们的生活产生一定的影响。因此，对于Usher综合征携带者来说，定期的耳科和眼科检查非常重要，以及避免噪音创伤和注意保护视力。总的来说，常染色体隐性遗传病的携带者可能面临一定的健康风险。了解这些风险对于他们的健康管理非常重要。通过限制饮食中相关物质的摄入，进行定期检查和保护视力和听力，可以降低这些风险。然而，我们仍然需要进一步的研究来更好地了解这些风险，并提供更有效的治疗方法。小龙女基因检测与解读2023-11-2907:00发表于上海

2023年度由中国出生缺陷干预救助基金会联合杭州嘉互助学基金会共同发起的逆风飞翔-苯丙酮尿症励学金活动于7月31日开始，截止8月15日，将为不少于20名年满18周岁的患有苯丙酮尿症的学习提供不少于3000元的助学资金。详情请关注链接：https://mp.weixin.qq.com/s/JZuurxLCARMoJxjb2zdFGA。

苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羟化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)浓度增高，并引起一系列临床症状的常染色体隐性遗传病。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要类型。PAH缺乏症临床上根据Phe浓度分为：①轻度HPA(120~360μmol/L)；②轻度PKU(360~1200μmol/L)；③经典型PKU(≥1200μmol/L)。其发病率具有种族与地区差异，爱尔兰约为1/0.45万，北欧、东亚约为1/1万，日本约为1/14.3万，我们国家平均发病率为1/1.18万。苯丙酮尿症的病因是?苯丙酮尿症主要是由于PAH基因突变引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突变造成Phe无法正常转化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影响中枢神经系统发育。另外，次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一种蛋白质，是在翻译过程中产生的。人体内的PAH基因突变主要包括错义变异、剪接变异、无义变异和缺失变异，这表明可能是发生在DNA复制时、翻译时或mRNA剪接过程中外显子改变时。根据研究发现变异主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外显子区域。苯丙酮尿症有哪些症状?01苯丙酮尿症患儿出生时表现大多正常，没有明显特殊临床症状，一些非特异性表现包括喂养困难、呕吐、易激惹等。02在出生3~4个月后，未进行治疗的情况下，可出现逐渐表现出运动与智力发育落后、皮肤白、头发由黑变黄、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出现湿疹。03约1/4的患儿常在18个月之前癫痫发作，表现为婴儿痉挛性发作，点头样发作或其他形式，约80%的患儿脑电图异常，表现为癫痫样放电为主，经过治疗后可明显改善。04随年龄增长，智力发育落后越来越明显，约60%的年长患儿有严重的智能障碍，2/3的患儿有轻微的张力增高、腱反射亢进、小耳畸形等神经系统体征，但严重者可有闹性瘫痪。05除了智能发育受影响外，患儿还可能出现抑郁、自卑、多动、孤僻等或行为或性格的异常。苯丙酮尿症相关检查苯丙酮尿症是少数可治性的遗传性代谢病之一，可造成神经系统不可逆的损伤，所以早期确诊和治疗尤其重要。但由于其早期没有特殊症状，所以只能借由实验室检测。01产前诊断以及新生儿疾病筛查，我国一些城市都有展开对于新生儿的疾病筛查，以期及早发现。婴幼儿苯丙酮尿症的筛查通过患儿的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用专业滤纸进行渗透，通过荧光分析法对苯丙氨酸水平。02血Phe测定①荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe浓度，正常血Phe浓度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe浓度>120mol/L提示高苯丙氨酸血症。②串联质谱法:检测干血滤纸片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)浓度，并可自动计算Phe与Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe浓度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示为HPA。03尿蝶呤谱分析是目前国内诊断四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)浓度。04红细胞DHPR活性测定是二氢吡啶受体（DHPR）缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。05BH4负荷试验为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。06基因诊断是HPA病因的确诊方法，建议常规进行PAH基因突变检测。BH4相关基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07头颅MRI检查头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和(或)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。08脑电图检查未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。苯丙酮尿症的诊断鉴别诊断与鉴别①根据临床特殊表现如头发黄，皮肤白，鼠尿味，精神运动发育落后，需要注意的是新生儿筛查诊断可无临床表现。②血Phe浓度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤谱正常，血DHPR活性正常；④BH4负荷试验，多数经典PKU患者BH4负荷试验血Phe浓度下降不明显，部分患者BH4负荷试验血Phe可减低30%以上，为BH4反应型的PAH缺乏症；⑤检测到PAH基因变异。若PAH基因只检测到一个，但符合上面四项可诊断。鉴别：①需要与早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，以及其他暂时性导致血Phe浓度增高区分。②需要排除如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等，其他原因所致的继发性血Phe增高。③所有诊断HPA患儿，需要及时进行尿蝶呤谱分析、DHPR活性测定或联合BH4负荷试验来进行鉴别。④基因检测包括PAH和BH4代谢途径中的多种合成酶的编码基因，以便最终确诊PKU或BH4缺乏症。苯丙酮尿症能治疗吗？苯丙酮尿症目前无法根治，只能进行饮食治疗。01饮食治疗越早预后效果越好，患儿的智能发育就会越接近正常人。我国已在逐步推广和普及新生儿筛查，筛查出的患儿能在1个月内，甚至2周内得到确诊和治疗，为患儿的健康成长提供了保障。02需要减少摄取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范围，需要注意不要过度，避免出现缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厌食、贫血、腹泻，严重甚至可致死亡等后果。03根据患儿制定个性化食谱，每个患儿个体对苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食谱调整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治疗需要持续到患儿12岁以上。04长期而复杂的饮食治疗需要家长及医生长期配合，控制患儿血苯丙氨酸浓度。良好的控制可以让患儿获得正常人的智能发育。相关药物PKU酶替代疗法Palynziq（目前可能无法买到）PKU基因疗法BMN307（目前实验中）相关诊疗机构北京大学第一医院杨艳玲教授、主任医师、博士生导师擅长：遗传代谢病，儿科神经系统疾病诊疗。出诊科室：小儿神经内科出诊时间：周五一天具体时间以实际挂号为准解放军总医院邹丽萍主任医师、教授、博士生导师专长：儿童常见病和各种疑难杂症，尤其擅长儿童神经精神疾病、遗传代谢性疾病如癫痫、注意力缺陷、多动障碍等的诊治。出诊科室：小儿内科出诊时间：周二一天具体时间以实际挂号为主患者组织北京大爱天使苯丙酮尿症罕见病关爱中心2013年2月经北京市民政局批准注册成立"北京大爱天使苯丙酮尿症罕见病关爱中心"。中心前身为民间自发互助机构——中国PKU联盟，成立于2008年10月，由北京赵宁女士创办。机构致力于宣传PKU知识，推进社会对PKU的正确认知，资助贫困家庭和PKU儿童，联系社会爱心人士推动PKU公益活动，降低PKU儿童发生智障致残的几率，呼吁罕见病立法，促进PKU救助政策的完善。机构愿景：改变PKU群体饮食禁锢，创建有完善保障、受尊重的社会环境。日常01哺乳期婴儿可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前国内有数种用于治疗苯丙酮尿症患儿的特殊奶粉、蛋白粉，还有面粉、大米等多种类的食品，可供家长选购。02可食用的油脂有猪油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄榄油、椰子油、芝麻酱等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鲜蔬菜和水果，如茄子、葱头、柿子、白菜、圆白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保证机体对热量的需要。可选用麦淀粉、团粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉条、粉皮、凉粉、南瓜、藕、胡萝卜、山药等。因这类食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饥。-END-

人和动物由食物引入的蛋白质或是组成机体细胞的蛋白质和在细胞内合成的蛋白质，都必须先在酶的参与下加水分解后才进行代谢。——氨基酸代谢而如果人体的那些酶出现问题，则无法完成正常代谢过程，也就会引起代谢异常。当人体苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，导致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸浓度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)与酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，则统称为高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血症根据病因可分为PAH缺乏症(包括HPA,PKU,变种PKU)和BH4缺乏症(BH4D)两种类型，这两种均为常染色体隐性遗传病。1、PAH缺乏症是由于PAH基因发生致病变异，导致PAH活性下降，Phe不能转换为Tyr，使得Tyr及正常代谢产物合成减少，血Phe浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。2、BH4缺乏症是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。BH4代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致BH4D，不仅阻碍Phe代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。高苯丙氨酸血症发病率在各国、地区有所差异。我国1985~2011年3500万新生儿筛查资料显示，发病率为1:10397。01病症高苯丙氨酸血症PAH缺乏症患儿在新生儿期大多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状，如头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等，婴儿期出现呕吐、湿疹等也是较常见的。BH4缺乏症患者在新生儿期也同样大多无临床症状，出生1～3个月后除表现PAH缺乏症症状外，主要表现为运动障碍、嗜睡、躯干肌张力低下、四肢肌张力增高或低下、眼震颤、吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张、反应迟钝、失眠、智力发育严重障碍等。02检查高苯丙氨酸血症1、血苯丙氨酸浓度测定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸浓度＞120μmol/L可作为诊断依据。2、血苯丙氨酸与酪氨酸比值测定在排除其他因素导致的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸与酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作为诊断依据。3、尿蝶呤谱分析是目前国内诊断BH4缺乏症的重要方法，可明确高苯丙氨酸血症的类型，有助于确定治疗方案。4、基因检测基因检测发现基因突变可以明确诊断，确定高苯丙氨酸血症的类型。5、新生儿筛查采集出生72小时（哺乳6～8次以上）的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查。6、其他检查其他检查包括头颅影像学检查、脑电图检查等有助于评价患儿受累程度。03诊断高苯丙氨酸血症根据临床表现和实验室检查可明确诊断。基因检测可作为诊断和分型依据。尿蝶呤谱分析、二氢蝶呤还原酶活性测定等检查也有助于明确高苯丙氨酸血症的类型。新生儿筛查原标本血Phe浓度＞120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr＞2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。鉴别诊断如下：1、对早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血Phe浓度增高，进行鉴别诊断。2、排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。3、所有诊断高苯丙氨酸血症的患者，应及时检测尿蝶呤谱分析（在低Phe饮食治疗前）、DHPR活性测定，或BH4负荷试验来进行鉴别诊断。必要时进行基因检测，以便最终确诊是PAH缺乏症患者还是BH4缺乏症患者。04治疗高苯丙氨酸血症主要可根据高苯丙氨酸血症不同类型采取不同的治疗方案，此外综合治疗也需进行。1、PAH缺乏型患者在完成鉴别诊断试验应后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗，轻度患者可暂时不治疗，但需要定期检测血Phe浓度。目前PAH缺乏症的主要治疗方法是低苯丙氨酸饮食治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊饮食治疗，神经递质前体等治疗方式，特殊饮食治疗主要是为了降低体内Phe的含量。可以请专业的营养师来进行营养饮食的调配。神经递质前体治疗在大多数情况下，都是采取神经递质前体多巴和5-羟色氨酸联合进行治疗。3、综合治疗对于新诊断的患儿，其家长需进行相关知识的宣教，包括遗传方式、诊治以及随访原则等，提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。4、探索性治疗由于长期饮食治疗依从性下降，无Phe食物口味欠佳，特殊饮食易导致营养缺乏等问题，饮食治疗常面临挑战，其他治疗方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白质糖巨肽（GMP）的应用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美国批准临床应用，其他酶替代疗法、基因治疗等也在研究中。酶替代疗法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于尽管接受先前可用的治疗方案但仍无法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩尔/升）的16岁及以上苯丙酮尿症（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相关诊疗机构中日友好医院周忠蜀医学博士、主任医师、教授、博士生导师专业特长：对儿科疑难重症尤其在小儿神经、遗传疾病如癫痫、脑瘫、新生儿惊厥、缺氧缺血性脑病、PKU等的诊治有较丰富的临床经验。复旦大学附属儿科医院王艺复旦大学EMBA硕士、教授、主任医师、博士生导师以儿童神经发育障碍性疾病为研究方向，重点针对儿童期癫痫早期诊断与防治、神经保护机制与干预以及孤独症谱系障碍进行系统的临床流行病学和转化研究。

苯丙酮尿症（PKU）是由于肝脏无法产生代谢苯丙氨酸的酶，日常食物中的苯丙氨酸由于无法代谢，会大量积累在患者的血液和大脑中，阻碍大脑发育。患儿刚出生时没有明显表现，但是3个月后会逐渐出现头发变黄、皮肤发白，湿疹，汗液和尿液有特殊气味，也就是通常说的鼠尿臭味。随着年龄增长，孩子还会出现学习能力差，智力落后，而且越来越明显，因此准爸爸准妈妈们一定要重视这种疾病。PKU是一种常染色体隐性遗传病，患者无论男女，分别从同为携带者的父母各获得了一条携带致病基因的染色体，致病基因导致患者苯丙氨酸羟化酶缺乏。它的发病率随种族和地域而异，在我国人群携带率约1/53，分布呈现“北高南低”的趋势，主要集中在河北、河南、山东等省份。 可防1、产前诊断对于有家族史的夫妇及患儿可进行基因突变检测，明确患者突变类型，当再次生育时于孕11~14周取绒毛或孕18~24周取羊水细胞进行DNA分析，避免患者出生。2、携带者筛查 PKU致病基因在人群中有较高的携带率，大概50人中就会有1个携带者，因此孕前或孕早期，夫妻可以进行携带者筛查，了解是否携带基因突变。 可治 PKU为少有的可治疗的遗传代谢病之一，建议早诊断，早治疗。1、早期诊断作为疾病高发省份，我省已将其列为“民生实事”免费筛查项目，对于出生3天后的新生儿，医院会采集孩子的足跟血制成干血片筛查，这种新生儿筛查可以在早期有效检出疑似患儿。此外，基因检测是该病的确诊方法，尤其对于需要鉴别诊断的患儿可以及早进行基因检测。2、疾病治疗如果孩子检出是PKU，父母也不必过于惊慌，只要积极配合医生进行特殊饮食治疗，婴儿期需要服用低苯丙氨酸的特殊奶粉，长大后控制蛋奶、肉类等高蛋白食物，这些方式可以有效避免苯丙氨酸在体内的过多积累，孩子依然可以正常学习成长 可救助 我院目前实施多种救助政策，涵盖PKU在内的48种遗传代谢病，对于经济困难且已临床确诊的家庭，可以申请出生缺陷救助项目。申请成功后，家庭可以领取救助金，包含诊查费、检验费、治疗费等多项费用。基因检测咨询电话：0371-66903918出生缺陷救助办公室咨询电话：0371-66996804

通过对新生儿的筛查，其发现的病例应在症状出现前，即出生后2~3个月以内开始饮食控制，可以使智能发育接近正常。如出生6个月以后开始治疗者，大部分病儿仍有智能低下。4~5岁以后开始治疗者，已存在严重智能低下且很难好转，但还可防止脑损伤的发育，并能减少癫痫发作和行为异常。 苯丙酮酸尿症患儿的治疗主要是饮食治疗。轻型或者一过性高苯丙氨酸血症根据具体情况选择治疗，不必一律控制饮食。对于血中苯丙氨酸含量持续高于20mg/dl的患儿则需要饮食治疗。饮食治疗的原则既要使苯丙氨酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需要，又要避免血中含量过高。因此在治疗过程中需定期检查血中苯丙氨酸含量，同时根据生长发育情况进行饮食调整。小婴儿必须用低量或无苯丙氨酸的奶粉喂养，可辅以少量人奶、牛奶、藕粉、鸡蛋等，低苯丙氨酸饮食治疗1~2周后，血中苯丙氨酸含量即可降至正常，但以后要使血中苯丙氨酸维持在5-10mg/dl较好。停止饮食疗法的年龄大约4~8岁，因为此时苯丙氨酸及其代谢物对脑损伤的危险期已过。

由于苯丙酮酸尿症对小儿的智力发育的严重影响，早期诊断早期治疗对于减少脑损害，预防智能低下尤为重要。典型症状出现之前作出诊断最理想的是在新生儿期确诊。有的国家已对全部新生儿作普查，可发现所有的早期苯丙酮酸尿症患儿。在我们国家的有些城市也开始了这项工作。苯丙酮尿症的患儿在新生儿期缺乏特殊的症状，所以无法根据临床表现作出诊断，只能通过测定新生儿血中苯丙氨酸的方法进行筛查。其方法很简单：在出生后5~6天左右的新生儿足跟部采血1滴，吸在滤纸片上，可以随信邮寄到实验室，放在特殊的变异性枯草杆菌的培养基上。根据枯草杆菌生长带的大小可以估计血中苯丙氨酸的含量，作出初步诊断，再用化学定量法精确测定血中苯丙氨酸含量，正常儿童血中苯丙氨酸含量约为1mg/dl,苯丙酮酸尿症的患儿可高达10~60mg/dl。典型的苯丙酮酸尿症患儿出生后如以乳类喂养，则3~4天后血中苯丙氨酸就有明显增高。一般认为4mg/dl以上为增高，在几周内复查一次，如仍增高，尤其超过20mg/dl则应诊断为苯丙酮尿症。

苯丙酮酸尿症是一种先天性氨基酸代谢障碍性疾病，也是少数可以治疗的先天性代谢障碍病之一。由于该病的危害在于引起小儿智能低下，故对此应给予高度重视，及早诊治是很有必要的。 苯丙酮酸尿症是因为肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，苯丙氨酸积聚或经转氨作用而成为苯丙酮酸。苯丙氨酸和苯丙酮酸累积过多时对体内多种其他酶有抑制作用，从而又产生其他不良后果。患儿的病变主要是中枢神经系统髓鞘形成延迟，可有不同程度的大脑皮层萎缩。患有该病的孩子生后几个月就表现出明显的智能发育迟缓，1/3以上的患儿伴发癫痫，患儿头发出生时是黑的，不久则逐渐变黄，皮肤颜色也变浅、发白。早期患儿易呕吐，面部常常有湿疹样皮疹，由于患儿汗及尿中有苯乙酸等代谢产物，很远就可闻到孩子身上的霉臭味及尿有鼠尿样臭味。小婴儿常睡眠不安、对外界缺乏反应、不能抬头、不会爬、不会坐等体格发育落后及智能落后症状。如早期诊断、合理治疗、控制饮食，常能获得令人满意的效果。

一、什么是苯丙酮尿症 苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种遗传代谢病，是由于体内苯丙氨酸羟化酶活性降低或其辅酶四氢生物喋呤缺乏，导致苯丙氨酸向酪氨酸代谢受阻，血液和组织中苯丙氨酸浓度增高，尿中苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸显著增加，故称“苯丙酮尿症”。本病虽为遗传代谢病，但并不少见，我国PKU的患病率约为1:10000,美国约为1：14 000，北爱尔兰约为1/4 400，德国约为1：7 000，日本约为1：78 400。 二、苯丙酮尿症是如何引起的 苯丙酮尿症是由于体内苯丙氨酸代谢异常引起的。苯丙氨酸是人体生长和代谢所必需的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，发挥功能。苯丙氨酸羟化酶发挥作用需要四氢生物喋呤作为辅酶才能达到更好的效果。苯丙氨酸羟化酶活性降低或四氢生物喋呤缺乏，均可导致苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸显著增加，引起脑损伤而发病。苯丙氨酸羟化酶和四氢生物喋呤的产生是由遗传基因决定的。若父母带有异常的苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的基因，既父母是苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的异常基因的杂合子，但因只带有1个异常基因，所以不发病。母亲怀孕时父母同时将各自的异常基因传给了胎儿，胎儿带有2个异常基因，既纯合子，既可导致发病，所以说这是一种隐性遗传代谢病。 三、苯丙酮尿症有哪些异常表现 PKU患儿出生时大多表现正常，新生儿期无明显特殊的临床症状。未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。随着年龄增长，患儿智力低下越来越明显，年长儿约60%有严重的智能障碍。2/3患儿有轻微的神经系统体征，例如，肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等，严重者可有脑性瘫痪。约1/4患儿有癫痫发作，常在18个月以前出现，可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。约80%患儿有脑电图异常，异常表现以痫样放电为主，少数为背景活动异常。经治疗后血苯丙氨酸浓度下降，脑电图亦明显改善。 四、若怀疑苯丙酮尿症需要哪些做检查 若患儿有上述异常表现，需要做如下检查，以便诊断。 （一）血苯丙氨酸测定 由于苯丙酮尿症首先表现为血中苯丙氨酸浓度的升高，所以检测血中苯丙氨酸浓度是诊断PKU的首选方法，一般血苯丙氨酸3120mmol/L，判断为阳性，再做进一步诊断，若能够同时检测血酪氨酸浓度更好，可分析苯丙氨酸与酪氨酸的比值，32判断为阳性，目前串联质谱可快速检测苯丙氨酸与酪氨酸浓度，并自动计算其比值，可降低假阳性率或假阴性率。 （二）尿液蝶呤谱分析 由于四氢生物喋呤缺乏可在尿液中的喋呤谱反映出来，故检测尿液中喋呤谱，有助于PKU分型。 （三）血红细胞二氢生物喋啶还原酶活性测定 由于部分患儿四氢生物喋呤缺乏是由于二氢生物喋啶还原酶活性缺乏引起，故测定血红细胞二氢生物喋啶还原酶活性有利于二氢生物喋啶还原酶缺乏症的诊断。 （四）头颅核磁共振检查 新生儿筛查诊断的患儿由于还未发病，无临床症状，故一般不需要做头颅核磁共振检查。有临床症状的患者，需要做头颅核磁共振检查，以便判断大脑损伤情况。PKU患者脑影像学改变主要为髓鞘化发育延迟和T2加权图像上脑白质内散在斑片状高信号灶，多累及脑室周围白质和额、顶、枕叶。部分患儿还有脑灰白质分化不良、胼胝体发育不良、透明隔缺如、弥漫性和局灶性脑萎缩等。 五、苯丙酮尿症是如何诊断和分型的 （一）苯丙酮尿症如何诊断 患者苯丙酮尿症的诊断是依据患儿有智力低下、头发黄、肤色白、运动、语言发育落后的症状，化验血苯丙氨酸增高即可诊断。只是目前在有些地方，医生对本病认识不足，遇到这样的病人，未能够想到此病，不做相关的检查，常导致漏诊或误诊，故本病需引起广大医生的重视。目前开展的新生儿疾病筛查，可使PKU在发病前即得到诊断，及早进行了治疗，故发病的PKU患儿较以往少见。 （二）苯丙酮尿症的分型 诊断苯丙酮尿症只是完成了部分诊断，由于引起本病的发病机制导致苯丙酮尿症有不同的类型，不同的类型治疗方法也不同，所以一旦确诊PKU，需要及早分型。首先经尿蝶呤分析和红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定分为四氢蝶呤代谢正常和异常2大类。四氢蝶呤代谢正常的PKU有如下4种类型：（1）经典型PKU：苯丙氨酸浓度31 200mmol/L，对四氢生物喋呤治疗无效。（2）轻度高苯丙氨酸血症：血苯丙氨酸浓度在120mmol/L～360mmol/L。 （3）中度高苯丙氨酸血症：血苯丙氨酸浓度360mmol/L～1 200mmol/L。(4)四氢生物喋呤反应性苯丙酮尿症：对四氢生物喋呤治疗有效的苯丙酮尿症。四氢蝶呤代谢异常的PKU有3类：(1)6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏型：尿新喋呤浓度升高，生物喋呤浓度下降，血苯丙氨酸升高，对四氢生物喋呤治疗有效。（2）二氢蝶啶还原酶缺乏型：血红细胞二氢蝶啶还原酶活性下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者对四氢生物喋呤治疗有效，血红细胞二氢蝶啶还原酶活性下降。（3）鸟苷三磷酸环化水解酶I缺乏型：尿新喋呤浓度及生物喋呤浓度均下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者对四氢生物喋呤治疗有效。 六、苯丙酮尿症如何治疗及预后如何 苯丙酮尿症的治疗需要根据分型采取针对的治疗措施。 （一）经典性PKU、中度高苯丙氨酸血症和中轻度高苯丙氨酸血症的治疗：这3种类型是由于苯丙氨酸羟化酶本身异常导致，但目前尚缺乏苯丙氨酸羟化酶这种药物，故只能通过减少从食物中摄取苯丙氨酸的方法，使体内苯丙氨酸浓度控制在合适的水平。由于普通食物，尤其是含蛋白质较高的食物，如肉、鱼、、虾、蛋及豆制品等，含有较高的苯丙氨酸，故需减少这些食物的食入，给予不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉，以便提供体内必需的氨基酸。但苯丙氨酸又是人体的必需氨基酸之一，必须满足其生长发育的需要，体内苯丙氨酸过低也可导致疾病。因此，患者每天的苯丙氨酸摄入量必须维持在不引起脑损害和满足生长发育所需量之间。有研究发现PKU患者的发育商（DQ）或智商（IQ）与患者在治疗过程中的血苯丙氨酸水平呈反相关关系，血苯丙氨酸的要求浓度随着年龄的增长而不同，一般要求血苯丙氨酸维持范围为：0～3岁 120～240 mmol/L ；3～8岁180～360 mmol/L；8～13岁180～480 mmol/L；13～18岁180～600 mmol/L；>18岁180～900 mmol/L。定期复查血苯丙氨酸浓度，根据苯丙氨酸浓度是否在合适的范围，调整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量。 （二）四氢生物喋呤反应性苯丙酮尿症：可按上述给予不含苯丙氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治疗，也可用四氢生物喋呤治疗，只是用四氢生物喋呤费用较高，不同患者家庭可根据经济情况选择治疗方法，但血苯丙氨酸的控制水平要求同上。 （三）6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏型及二氢蝶啶还原酶缺乏型的治疗。 由于这2种类型不是由于苯丙氨酸羟化酶活性缺乏引起，而是由于四氢生物蝶呤缺乏引起，故需服用四氢生物蝶呤治疗，不需要给予特殊奶粉治疗。但由于四氢生物蝶呤缺乏同时可引起神经递质的缺乏，故需要同时给予5-羟色胺及左旋多巴治疗。 （四）苯丙酮尿症预后如何 苯丙酮尿症患儿若不治疗或治疗较晚，大部分患儿均有智力、运动和语言发育落后，若能够在症状出现之前进行诊断和治疗，即通过新生儿疾病筛查诊断的PKU患儿，诊断后及时治疗，近90％患儿智力可达到正常，只有少部分患儿由于治疗不够配合或病情较重，血苯丙氨酸浓度控制不理想，仍可导致智力下降。 出生后1个月内接受治疗者多数可以不出现智力损害，治疗越晚，对脑的损伤越明显。因此，患儿一旦确诊，应立即给予治疗，治疗越早，预后越好。日本学者大浦敏明等研究了PKU患者的初诊年龄与DQ/IQ的关系，研究结果表明，随着初诊年龄的推移，DQ/IQ越来越低，但以初诊年龄在出生后3～18个月者DQ/IQ的下降程度最明显。美国Jervis收集了欧美新生儿疾病筛查开始以前的3岁以上的PKU患者的DQ/IQ，有近80%的患者IQ低于30，为重度智力低下患者。日本虽有若干轻型患者，但仍有约70%的患者IQ低于50，为中度或重度智力低下患者 七、可否预防苯丙酮尿症 苯丙酮尿症是可以预防的。这里所说苯丙酮尿症的预防包括2个方面：一是预防苯丙酮尿症的发病，二是预防苯丙酮尿症患儿的出生。 （一）预防苯丙酮尿症的发病 预防苯丙酮尿症的发病必须早期诊断、早期治疗从而避免因过高苯丙氨酸代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸导致神经系统的损伤。由于体内苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸积蓄到损伤大脑所需的浓度需要一定的时间，所以即使是PKU患儿，但在新生儿出生后1～2个月内往往仅是这些异常代谢产物浓度所增加，还不至于引起不可逆的损伤。若在这一阶段及时诊断和有效治疗即可避免神经系统受到损伤。这种在婴儿出生后1个月之内，还未发病之前检测疾病的方法称为新生儿疾病筛查，是早期诊断的有效方法，既在新生儿出生3天后采血，检测血苯丙氨酸浓度，若苯丙氨酸增高，需要进一步确诊检查，确诊后进行有效治疗，血中苯丙氨酸及其异常代谢产物降至正常，达到预防发病的目的。 （二）预防苯丙酮尿症患儿的出生 预防苯丙酮尿症患儿的出生既在患儿出生前胎儿时期进行诊断，若诊断为苯丙酮尿症由父母决定是否保留改患病胎儿，这种在出生前诊断的方法称为产前诊断。苯丙酮尿症的产前诊断适用于已经有PKU患者的父母再想生育者。方法为：首先检测出患儿及患儿父母血细胞中的致病基因突变位点，这是产前诊断PKU的前提，然后在母亲再次怀孕16～20周时抽取羊水，检测羊水中胎儿的细胞中是否带有2致病基因突变位点，若带有2致病基因突变位点既是PKU患儿，若只带有1个致病基因突变位点，既是致病基因携带者。这样可以进行产前诊断，由父母决定胎儿的去留，可以达到预防苯丙酮尿症患儿的出生的目的。 综上所述苯丙酮尿症是一种可以治疗的遗传代谢病，早期治疗效果较好。并且可以通过新生儿疾病筛查，做到发病前诊断，及时治疗，预防发病。对于已经有PKU患儿的家庭，若患儿父母再想要孩子，可以通过产前诊断判断胎儿是否患有苯丙酮尿症。