垂体泌乳素瘤

泌乳素型垂体瘤是指垂体分泌泌乳素（PRL）的肿瘤。一、女性泌乳素（PRL）型垂体瘤大部分为微腺瘤，见于20-30岁的青年女性。典型的症状为闭经-乳溢-不孕三联征。闭经-不孕可由于高泌乳素血症对性功能的抑制作用所致，表现于下丘脑水平，由于它干扰了正常的雌激素对促性腺激素释放激素（LRH）,分泌的正反馈作用而致LH高峰与排卵。其中继发性闭经比较多见，约占90%。乳溢是本症的主要表现，多为触摸性泌乳，约占50%-90%；性功能障碍约占60%，主诉多为性欲减退或缺如、性感丧失等。其他性腺功能减退的症状有经期缩短、经量稀少或过多、月经延迟及不孕、乳腺萎缩，阴毛脱落，外阴萎缩、阴道分泌物减少等。女性青少年患者可发生青春期延迟、生长发育迟缓及原发性闭经。伴随的代谢障碍表现如肥胖、水钠潴留等症候群。部分长期高泌乳素血症患者由于低雌激素血症可发生骨密度减低，还可发生轻度多毛、痤疮。二、男性泌乳素（PRL）型垂体瘤男性泌乳素瘤诊断时一般都较大了，常向鞍上发展，但相对少见。主要表现为性功能减退，约占83%.，可为完全性或部分性。比如程度不等的性欲减退、阳痿，男性不育症及精子数目减少。由于症状进展缓慢且有较大的波动，不易引起患者注意，所以很多患者发现的都较晚，发现时影像学检查已多为大腺瘤，神经压迫症状较明显。体格检查可发现患者胡须稀疏、生长缓慢、阴毛稀少、睾丸松软。男性青少年患者青春期发育及生长发育停止，体态异常和睾丸细小；此外大部分男性患者会有肥胖的情况。所以男性患者当有上述表现时必要情况下建议行垂体激素及相关影像学检查，早发现早治疗。 

近两年来，新型冠状病毒（2019-nCoV）不断蔓延，引起了整个社会的强烈关注。2020年1月29日，著名医学权威期刊《柳叶刀》发表的论文分析称，在确诊的99例中有51%的患者患有基础疾病，其中排名第二位的就是内分泌系统疾病。在这种形势下，我们垂体疾病患者又该如何应对呢？在垂体疾病中，需要关注的人群比例最多的就是垂体功能减退和血糖、血压异常的垂体疾病患者。在疫情期间，我们建议患者们需要做以下应对：1、继续服用生理替代剂量的激素继续服用生理替代剂量激素，包括甲状腺激素如优甲乐、糖皮质激素如泼尼松（强的松）或氢化可的松、抗利尿激素如弥凝等，绝不能随意减少药物种类，也不能减少药物剂量或漏服药物次数。大家遵照医嘱服用的激素大多数为替代剂量，与坊间流传的所谓“激素降低免疫力”等传言风马牛不相及，相反，只有恰当的服用替代剂量的激素，才能保证和维护你的免疫力，对抗疫情。2、术后患者正按医嘱进行激素减量，该怎么办很多鞍区病变术后患者正在遵照医嘱进行激素减量，通常是泼尼松（强的松）或者氢化可的松，考虑到2月份极大可能多数患者不能到医院复诊和做检查，请按照医嘱序贯减药减到最小剂量维持，不要停药，直到去做检查。如果在减药过程中出现乏力、食欲减退、关节疼痛等激素不足的症状，请恢复到减药前的上一个剂量。3、不去人群聚集地方如非紧急情况，少去医院，如已经预约或者有计划2月随诊，请重新修改出行计划，如有紧急情况确实需要去医院，请防护好自己，戴好口罩，勤洗手，不要用手接触口罩外层和揉眼睛。家庭居住环境保持清洁，通风。4、尽量减少外出1）尽量减少外出，如需外出请做好个人防护和手卫生；2）如确实有外出计划请参照上面的原则。5、如果出现发热，该怎么办如果出现发热，务必到当地的指定发热门诊就诊排除病因，警惕新型冠状病毒感染。1）到医院就诊时，一定要告诉医生你的接触史和特殊病情以及正在服用的激素种类、剂量，最好提前写下来，记在手机上或者笔记本上，这样才不会影响医生对你病情的判断和治疗排除新型冠状病毒感染的肺炎。2）在就诊前，需要做好如下准备，避免出现垂体危象：①若体温轻度升高（＜38度），糖皮质激素用量通常不需要调整；②若体温中度升高（38-39度）可临时将目前的糖皮质激素如泼尼松（强的松）或者氢化可的松每一顿的剂量加量至目前的一倍剂量，比如目前服用泼尼松早上半片，下午半片（2.5mg早—2.5mg下午，每日2次），那么请将泼尼松加量为早上一片，下午一片（5mg早—5mg下午，每日2次），氢化可的松同理，请记住每顿的糖皮质激素用量翻倍。③若体温较高（＞39度）或出现上呼吸道感染、呕吐、腹泻、低血压头晕等较严重应激情况，临时将糖皮质激素增加3倍，比如目前服用泼尼松早上半片，下午半片（2.5mg早—2.5mg下午，每日2次），那么请将泼尼松加量为早上一片半，下午一片半（7.5mg早—7.5mg下午，每日2次），氢化可的松同理，请记住每顿的糖皮质激素用量增加3倍，直至发热好转，直接减回原来的替代剂量，不需要逐渐减量。如果出现更加严重的情况如感染性休克，糖皮质激素用量需要增加5-10倍，不过此时往往由医生处置医嘱了，广大病友不必担心这种情况的掌握原则。需要强调：①所提到的激素加量只涉及糖皮质激素如泼尼松（强的松）、氢化可的松等，不涉及甲状腺激素、弥凝等，这些激素无论是否发热，继续按照原来剂量服用。如遇身体明显不适，出现明显乏力、头晕、视物模糊、食欲下降、恶心呕吐、四肢发冷、意识不清等情况，请及时到医院就诊。②淋巴细胞垂体炎的患者、正在服用免疫抑制剂和2片以上糖皮质激素的患者，免疫功能受到抑制，一定要更加严格地戴口罩、勤洗手、不出门，特别是不要接触潜在风险的人群，一旦发热及时就诊。③垂体瘤合并高血压和糖尿病的患者，规律严格服用降压降糖药物，做好血压特别是血糖的监测，严格合理控制饮食。最后，我们衷心地盼望在在各行各业的努力下，全国人民的配合下，这场疫情能够尽快得到控制，希望患者们能够健康、平安、顺利地度过这次疫情！武汉加油，中国必胜！参考文献：[1]NanshanChen,etal.,(2020),Epidemiologicalandclinicalcharacteristicsof99casesof2019novelcoronaviruspneumoniainWuhan,China:adescriptivestudy,Lancet,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7[2] Bornstein,S.R.,Allolio,B.,Arlt,W.,Barthel,A.,Don-Wauchope,A.,Hammer,G.D.,…Torpy,D.J.(2016).DiagnosisandTreatmentofPrimaryAdrenalInsufficiency:AnEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline. TheJournalofclinicalendocrinologyandmetabolism, 101(2),364–389.doi:10.1210/jc.2015-1710

泌乳素增高的患者占我的垂体瘤门诊患者很大的比重。大部分病友泌乳素高是由于垂体瘤导致，但是确诊垂体泌乳素瘤，需要排除以下几点导致泌乳素异常分泌的因素：1、西药：抗精神病药物、镇静剂、吗叮啉、甲氧氯普胺、西咪替丁，抗高血压药利血平、α甲基多巴等药物可引起泌乳素分泌增多，必要时，停用以上药物1周以后在抽血检查泌乳素。2、性生活可以刺激泌乳素升高；因此，抽血检测泌乳素前两天避免过性生活。3、多囊卵巢综合征可以引起泌乳素升高；因此，月经不调女性，妇科的B超检查必不可少。4、排除怀孕的可能。有性生活的育龄期妇女，原来月经虽然不规律，但是长时间不来潮，一个验孕棒的检测是非常必要的。5、重口味饮食可以导致泌乳素异常，检测泌乳素前必须清淡饮食两天。6、中药含有大量的有机药物成份，而且未知成份很多，我们不能排除某些引起泌乳素改变的未知成份，只能暂停服用中药1周，再行泌乳素检测。7、情绪不稳可以引起泌乳素的分泌异常，情绪变化可出现月经期和经量的改变，这个现象很多育龄期妇女都有体会。8、熬夜、作息不规律可以引起月经不规律；很多年轻有熬夜习惯的女性，改变作息规律就直接可以把月经周期和生物钟调整过来。因此，保持正常的生活规律，对泌乳素正常分泌是很重要的。9、甲状腺功能减退后，甲状腺激素减少负反馈给垂体，导致促甲状腺激素升高，顺带也把泌乳素升高（具体机制后续科普）。10、乳房本身疾病刺激乳房，反馈性促进泌乳素升高。

泌乳素瘤可以影响生育能力和怀孕结果。泌乳素瘤患者围妊娠期规范化管理包括妊娠前、妊娠中和分娩后，目的是顺利妊娠，使生育和哺乳过程顺利安全，减少泌乳素瘤本身和相关治疗对母亲和胎儿的影响。妊娠前应做好评估，并给予相应的治疗，使患者顺利妊娠。一旦受孕需要从下述3个方面综合考虑，决定最佳管理方案：（1）多巴胺受体激动剂（DAs）对胎儿的影响。（2）妊娠对孕妇泌乳素瘤的影响。（3）产后哺乳对新生儿和产妇的影响。受孕后微腺瘤患者应终止DAs的使用，大腺瘤患者应根据肿瘤大小、妊娠期间的变化和症状决定是否进行药物治疗或手术治疗，甚至终止妊娠。分娩后微腺瘤患者可哺乳，大腺瘤患者不建议哺乳，并密切随访。泌乳素瘤(prolactinoma)占垂体腺瘤的50%～55%，多发生于20～40岁女性，其导致的高泌乳素血症(hyperprolactinemia)可损害下丘脑-垂体-卵巢轴功能，临床表现为闭经、溢乳和不育。随着医疗技术的不断进步，女性患者积极治疗后，也可正常受孕，但在妊娠过程中，母体和胎儿均可能出现不利的内分泌系统变化。因此，对妊娠的泌乳素瘤患者进行必要和科学的管理，对于减少不良反应和并发症，维持母儿健康至关重要。但临床对泌乳素瘤的诊疗差异较大，因此，有必要多学科的共同参与，加强和改进泌乳素瘤患者妊娠前、妊娠中及分娩后等方面的管理。1泌乳素瘤患者妊娠前的管理通过系统评估，了解病因、泌乳素水平和瘤体大小，给予患者适当的治疗和管理，恢复和维持正常的月经及排卵，使其能够顺利受孕和安全妊娠。评估内容包括：（1）明确泌乳素瘤和高泌乳素血症的病因。（2）明确泌乳素水平及其对月经和排卵的影响。（3）明确瘤体大小。（4）明确是否存在瘤体的压迫症候群。（5）明确是否合并其他内分泌功能异常。1.1病因评估泌乳素瘤的病因可能与下丘脑调节垂体分泌泌乳素的细胞功能紊乱有关，也可能与垂体泌乳素分泌细胞的自身缺陷有关。高泌乳素血症可分为生理性、病理性和药物性。生理性主要发生于妊娠或应激时；病理性多见于下丘脑-垂体疾病，也可见于肝、肾和甲状腺功能障碍；药物性常由多巴胺受体拮抗剂、避孕药等引起。因此，在妊娠前详细了解患者的既往史及个人史，以除外继发原因。1.2泌乳素水平的评估和管理泌乳素分泌受神经内分泌调节，呈脉冲式分泌并具有昼夜节律性。泌乳素可调节乳腺发育、促进乳汁生成、发动和维持泌乳。另外泌乳素还具有免疫调节作用，并参与应激反应。多巴胺是泌乳素最主要的抑制因子。检测泌乳素时避免进食蛋白质和脂肪类食物，在上午10:00~11:00静息半小时后采血无症状的轻度泌乳素增高往往为生理性；有闭经、泌乳者泌乳素增高则要结合其临床症状综合评估。非妊娠健康女性泌乳素的正常值是5～25ng/ml（各实验室有各自的正常范围）。妊娠后泌乳素开始升高，孕早期约为非孕期的4倍，孕中期可升高12倍，孕晚期最高升高20倍，可高于200ng/ml。未哺乳者产后4～6周降至非孕期水平，哺乳者持续升高。多巴胺受体激动剂（DAs）是治疗泌乳素增高的首选，可使90%以上的闭经女性能恢复月经和排卵，并使大多数肿瘤缩小。常用的DAs有溴隐亭和卡麦角林。首选溴隐亭，其半衰期更短，也有更多的临床使用经验。用药应从小剂量（1.25mg/d）起始，逐渐增加剂量，有效剂量是5.0~7.5mg/d，睡前或晚餐后服用，直至获得理想的疗效。常见的不良反应有鼻塞、头痛、恶心、嗜睡及体位性低血压等。患者经治疗后如泌乳素水平恢复正常、症状消失，可考虑减量，避免抑制黄体功能。尽管目前尚无证据证明溴隐亭能增加胎儿畸形及流产的风险，但患者用药期间一旦发现怀孕，也应停用。卡麦角林是国外指南的首选，其半衰期约为65h，每周只需给药1~2次，每次0.25mg，每月剂量可增加0.25~0.5mg，直到泌乳素正常，最大剂量1.0mg，每周2次。与溴隐亭相比，患者对卡麦角林耐受性更好，不良反应也更轻，对溴隐亭耐药的患者可选用卡麦角林。喹高利特是非麦角林类的选择性多巴胺D2受体兴奋剂，具有长效降泌乳素的作用，一般每日1次，比溴隐亭有更好的耐受性和方便性，但安全证据少，常见不良反应有恶心、呕吐、头痛、困倦和疲劳。DAs只抑制瘤细胞生长，停药后肿瘤可能会复发再增大，因此应逐渐减量和停药。治疗不少于2年，使瘤体缩小＞50%、消失或垂体呈空泡蝶鞍改变，或小剂量能够维持泌乳素在正常水平。复发的高风险期是停药后的1年内，复发率为26%~69%，与诊断时泌乳素水平和瘤体大小成正相关。1.3瘤体大小的评估和管理首选鞍区增强MRI扫描，作为妊娠前瘤体大小的基础记录。根据肿瘤直径可将其分为微腺瘤（＜10mm）和大腺瘤（＞10mm）。在女性微腺瘤发生率高于大腺瘤。微腺瘤一般生长缓慢，症状若不明显可不治疗；大腺瘤可分为累及视交叉和未累及视交叉2类，除闭经、溢乳症状外，常伴神经系统症状，因而需要治疗。特别巨大或有鞍区外生长的腺瘤患者，在未经有效治疗时不建议怀孕。另外，大腺瘤患者还要考虑到分娩后发生席汉综合征的可能。妊娠前如果腺瘤生长影响到部分垂体功能和（或）出现视交叉综合征，应考虑手术治疗，但须权衡手术可致垂体功能不全等并发症。药物治疗无效或不耐受者也应手术。药物治疗2~3个月，泌乳素恢复正常，但瘤体大小无改变的无功能腺瘤，也可考虑手术治疗。微腺瘤手术的成功率为73%~90%，大腺瘤的成功率为30%~50%。放疗仅用于手术不能切除及术后复发或药物治疗无效的患者。1.4瘤体的压迫症候群的评估和管理最常见的症候群是头痛和视觉异常。颅内压增高引起的头痛可伴恶心、呕吐，视觉异常可有视力减退、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹等。如有相应症状，应由专科医生给予积极治疗。症状明显需要减压者，应手术治疗。1.5是否合并其他内分泌功能异常的评估和管理当大腺瘤压迫正常垂体组织时，还可引起其他垂体前叶功能受损，因此，也应检测其他垂体激素，以评估是否合并其他内分泌器官如甲状腺或肾上腺皮质功能异常，并给予相应处理。对泌乳素恢复正常仍无排卵者，可补充雌孕激素和应用枸橼酸氯米芬促排卵。对合并多囊卵巢患者，强调改变生活方式和减重，减轻胰岛素抵抗［14］。2泌乳素瘤患者妊娠期的管理正常女性妊娠后垂体会相应增大，分娩时可达到10.2~12.0mm，重量增加约1/3，泌乳素的分泌也增加。母体和胎儿垂体、母体子宫肌层、内膜均可分泌泌乳素。从妊娠8周左右开始，因雌激素分泌增加抑制多巴胺分泌，及垂体泌乳素基因转录受到刺激，母体泌乳素水平可从正常的5~25ng/ml到妊娠末期达到200~400ng/ml。妊娠致患者泌乳素瘤增大，以及治疗肿瘤对胎儿发育的影响，都应特别关注。2.1妊娠对泌乳素瘤体积的影响妊娠期的主要风险在于控制泌乳素瘤的增大。泌乳素瘤细胞可表达雌激素受体，妊娠后雌激素的刺激使垂体分泌泌乳素的细胞数量逐渐增多和因妊娠停用DAs，均可导致肿瘤体积增大。MRI显示正常垂体从妊娠的第2个月开始逐渐增大，产后第1周达到高峰，其最终高度可达12mm。妊娠后瘤体增大的风险还与肿瘤的原始大小相关，微腺瘤增大风险较小，为2.4%~3%，但未经手术或放射治疗的大腺瘤增大风险可达21%~32%，而经过手术或放疗的大腺瘤增大的风险为4.7%。2.2DAs对胎儿发育的影响在人体研究中，溴隐亭已被证明可以通过胎盘屏障；在动物的研究中，卡麦角林同样可通过胎盘屏障，但缺少人体研究的数据。妊娠泌乳素瘤患者应用溴隐亭未发现自发性流产、异位妊娠、多胎妊娠或先天畸形等不良反应；对服用溴隐亭的母亲生育的孩子随访也未发现药物对其发育产生不良影响。作为溴隐亭的备选，卡麦角林也具有良好的安全性，无致畸作用。但作为一般原则，胎儿接触包括DAs在内的所有药物，都应限制在尽可能短的时间内。因此，当月经期延迟时应迅速进行妊娠试验。一旦确定妊娠，应停用DAs，这样胎儿暴露于DAs的时间可仅限制在3~4周。对妊娠时已诊断大腺瘤的患者，通常建议在妊娠第28周和第32周进行无增强对照的垂体MRI冠状位T1和T2加权序列检查。在妊娠期末进行MRI扫描对胎儿发育也无明显影响。对患者应定期进行临床检查和视野检查，但对于未经手术或放射治疗的大腺瘤患者孕期不建议垂体MRI检查，在患者出现症状时再进行视野检查和MRI检查。对于大腺瘤复发、症状明显而必须治疗的，首选重新应用DAs。溴隐亭可降低泌乳素水平，还可缩小瘤体，有效剂量为2.5~5mg/d，个别患者可用到7.5mg/d或更高。卡麦角林一般不作为妊娠期的用药，其长期使用，尤其是超过1年，可能会致心脏瓣膜纤维化，应在使用期间持续监测超声心动图。孕妇使用喹高利特平均37d，有14%发生自发性流产，但无其他不良反应或对胎儿发育的影响。2.3微腺瘤患者妊娠期间的管理微腺瘤患者一旦怀孕，应终止DAs治疗，如患者之前未行过视野检查，应立即检查作为基线资料。告知患者肿瘤增大的风险和相应的预警症状，重点关注头痛和视野障碍，如出现相应临床症状，应紧急评估，明确是否有瘤体增大。泌乳素在妊娠期呈增长趋势，但高度易变，不能可靠反映肿瘤的体积变化，连续的泌乳素检测对肿瘤大小的评估意义不大。每2~3个月对患者进行临床随访，但无须进行连续的MRI检测和视野检查。如患者出现上述症状，可再行相应检查，如果瘤体增大，立即重新服用溴隐亭（图1）。2.4大腺瘤患者妊娠期间的治疗和管理应告知患者肿瘤增大的风险性、使泌乳素正常的必要性及孕前治疗的重要性。妊娠期20%~30%的大腺瘤患者可发生有症状的瘤体增大。如果患者在妊娠前曾接受放射治疗或手术治疗，肿瘤体积增大风险可从30%以上降至<5%。有大腺瘤或鞍外生长腺瘤的妊娠患者，如停止溴隐亭的治疗，则有肿瘤增大的风险，应每3个月进行临床监测和视野检查。泌乳素水平与瘤体的增大无确定相关关系，常规检测泌乳素临床意义不大，还必须考虑到妊娠期特定的参考值，即使超过参考值也不能作为治疗依据，应特别强调治疗的个体化［22］。但较高水平的泌乳素提示瘤体可能在生长，如果鞍内体积较小的大腺瘤未累及视交叉，一旦妊娠应停用DAs。如果出现头痛或视野改变，应立即行MRI检查。如有瘤体持续增大，或生长至蝶鞍外，则应重新服用DAs。首选溴隐亭，可缩小肿瘤并消除症状，效果不佳时可考虑卡麦角林。如果卡麦角林也无效，或在以前妊娠时有过瘤体增大的患者，出现严重视力障碍或瘤体卒中时，可在妊娠中期行经蝶手术，或在胎儿发育足够成熟时考虑引产。最适合手术的时期是妊娠中期，因为到妊娠晚期胎儿已完全成形时，手术难度更大［7,19］。如患者存在手术禁忌或不愿手术，也可考虑DAs治疗。尽管手术不会导致胎儿先天性畸形，但任何的手术都会使流产的风险增加。3泌乳素瘤患者哺乳期的管理哺乳可刺激母体泌乳素的分泌和释放，目前尚无证据证明泌乳素瘤患者哺乳可致肿瘤增大，因此，哺乳并非禁忌。分娩后，微腺瘤患者复发的风险很小，可正常哺乳。部分微腺瘤分娩后也可缩小或消失，可能与分娩缓解了雌激素对肿瘤血管系统的刺激有关，肿瘤发生微栓塞和坏死；而对于大腺瘤患者，分娩后泌乳素增高的复发率为17%~37％，故不建议哺乳，应在分娩3个月后复查泌乳素水平和垂体MRI。如泌乳素升高，与治疗前水平接近，则应立即重新使用DAs。由于DAs抑制泌乳，计划哺乳的大腺瘤患者应在产后4~6周内复查肿瘤大小，以决定能否哺乳还是继续DAs的治疗。4小结泌乳素瘤患者经过规范的管理，能够妊娠和哺乳。在妊娠前应做好评估，明确病因、泌乳素水平、瘤体大小、是否存在瘤体的压迫症候群及是否合并其他内分泌功能异常，并在评估基础上给予相应的治疗，使患者成功受孕。妊娠期重点在于合理有效的临床管理，一旦妊娠，微腺瘤患者应终止DAs的使用，大腺瘤患者尤其要关注，应根据肿瘤大小、对视交叉的压迫引起头痛和视野障碍等症状紧急评估，必要时重新使用DAs，药物无效时可考虑手术甚至终止妊娠。分娩后微腺瘤患者可哺乳，大腺瘤患者不建议哺乳，还要密切监测泌乳素水平和垂体形态。通过治疗和管理，可有效减少泌乳素瘤对母儿的影响，使生育过程顺利安全。

泌乳素（Prolactin，PRL）又称促乳素、催乳素，是一种由垂体前叶分泌的蛋白质激素。催乳素能与乳腺上皮细胞的受体结合，从而刺激乳腺腺泡发育和促进乳汁的生成与分泌。主要作用为促进乳腺发育生长，刺激并维持泌乳。在发育期，催乳素能与雌激素、孕激素及其他激素共同作用，促使乳腺发育；在妊娠期，可使乳腺得到充分发育，使乳腺小叶末端导管发展成为小腺泡；分娩后，催乳素的分泌大量增加，乳腺开始泌乳。男性同样有泌乳素分泌，促进睾酮的生产，与睾酮协同前列腺及精囊的生长及维持。

   催乳素(PRL)腺瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，约占成人垂体功能性腺瘤的40%-45%，以20-50岁的女性患者多见，成人患者男女比例约1：10。女性症状主要是闭经、泌乳、不孕。男性患者雄激素水平下降可导致性欲减退、阳萎、不育及骨质疏松等。因男性患者症状隐匿且特异性低，常被忽视导致就诊时间晚。诊断   结合症状和鞍区影像学检查对疑诊垂体催乳素腺瘤的患者，如果血清催乳素>100-200μg/L，并排除其他特殊原因引起的高催乳素血症，则支持催乳素腺瘤的诊断。如血清催乳素<100μg/L，须结合具体情况谨慎诊断。药物治疗    【中国垂体催乳素腺瘤诊治共识(2014版)】推荐对垂体催乳素腺瘤的首选治疗仍然是药物，目前多巴胺受体激动剂主要有溴隐亭和卡麦角林。药物能使绝大多数病人PRL水平正常和肿瘤体积显著缩小，而且药物治疗适用于各种大小的肿瘤。(l)溴隐亭：服用方法：溴隐亭(2.5mg/片)治疗的初始剂量为0.625-1.25mg/d，建议晚上睡前跟点心口服。每周间隔增加1.25mg直至达到2片/d或3片/d。通过缓慢加量计划和睡前跟点心同服的方法来减少不良反应。7.5mg/d为有效治疗剂量，如果肿瘤体积和PRL控制不理想，则可以逐步加量至15mg/d。继续加量并不能进一步改善治疗效果。因此，不建议15mg以上的大剂量，而是建议改为卡麦角林治疗。(2)卡麦角林：服用方法：0.5mg/片的初始治疗剂量为，每周0.25-0.5mg，剂量每月增加0.25-0.5mg直到PRL正常，很少需要剂量超过每周3mg。对比溴隐亭，卡麦角林服用更方便，患者的耐受性更好，对溴隐亭耐药的患者可选用卡麦角林治疗。(3)药物不良反应：溴隐亭的不良反应包括：头痛、头晕，恶心、呕吐、消化性溃疡等消化道症状，鼻腔充血，便秘，体位性低血压，严重的患者甚至会出现休克表现;乏力、焦虑、抑郁、酒精不能耐受;药物诱发垂体瘤卒中。卡麦角林的不良反应同溴隐亭，消化道不良反应比溴隐亭轻，其他包括精神疾病，潜在的心脏瓣膜病。（4）停药：药物治疗的最大困难是停药难，也就是撤药后的长期治愈率低，大部分患者需长期用药。即便PRL水平下降到正常范围，仍需服用足量的药物用以进一步缩小肿瘤体积。当PRL水平保持正常至少两年，肿瘤体积缩小超过50%，才考虑逐步减量，因为在这一阶段，低剂量能维持稳定的PRL水平和肿瘤大小。然而，停止治疗可导致肿瘤的增大和高催乳素血症的复发。基于这一原凶，对大或者巨大腺瘤患者药物减量或停用后必需进行严密随访。外科治疗    垂体催乳素腺瘤选择手术治疗需根据以下情况综合判断：肿瘤大小、血催乳素水平、全身情况、药物治疗反应，患者的意愿以及对生育的要求。    绝大多数手术可以采用经鼻手术入路，随着现在外科技术的进步，尤其是神经内镜微创技术的进步，经验丰富的手术团队可以使经蝶窦入路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少。有文献报道，微腺瘤停药后一年长期缓解率也只有36%-40%，也就是说，60%的病人撤药1-2年后会复发。而手术的长期缓解率，对于微腺瘤可以达到60-90%。因此，外科还是药物作为首选治疗变得具有一定的争议，经蝶窦入路手术也是垂体催乳素腺瘤患者除药物治疗之外的另一选择。    手术疗效与手术者的经验、肿瘤的大小、侵袭程度及病程有关。有经验术者的垂体瘤手术并发症发生率逐年下降，微腺瘤的手术并发症发生率总体不超过5%，推荐患者到有丰富垂体瘤手术经验的医院完成手术，这样可以减少手术并发症，保留残存垂体功能，提高手术疗效。

门诊经常碰到来看化验单说泌乳素升高的病人，询问以后会让他们重新检查一遍，因为很多人抽血都是不规范的。泌乳素的分泌具有昼夜节律变化的特点。一般来说入睡后逐渐升高，早晨睡醒前，可以达到一天当中的最高值，睡醒以后要迅速下降。一般上午10:00-下午2:00下降到一天的最低值。这段时间就是我们抽血检测外周血泌乳素水平的最佳时机。还有要注意看清楚化验单上泌乳素的单位和正常值范围。如果单位不同，那么数值可能会相差很大，正常值范围也不是都一样的对疑诊垂体催乳素腺瘤的患者，静脉取血测催乳素的要求是：正常吃早饭（种类为碳水化合物，比如馒头、粥等。不要吃蛋白质和脂肪类食物，比如鸡蛋、牛奶、油炸食品等）上午10：30-11:00休息0.5h后静脉穿刺取血。

36岁的高女士是一家中小型企业的财务，孩子刚上五年级，虽然每天都忙忙碌碌的，但她总能把所有事情安排的井井有条。但最近一段时间，她却被一件烦心事打乱了这样的生活。 1年前，高女士被查出泌乳素1790ng/ml，听从当地医生的建议，她服用相关的治疗药物将近1年，本以为日子会慢慢恢复平静，但近期，她又感觉头晕恶心、脱发严重，在医院做了平扫核磁共振，提示垂体上缘局部隆起，经诊断，医生怀疑高女士患了泌乳素垂体瘤，建议及早进行手术治疗！ 什么是泌乳素? 泌乳素(PRL)也称催乳素，是脑垂体分泌的众多激素中的一种。从正常的生理上来说，女性怀孕8周血泌乳素就会开始增高，以促进乳腺发育以及为泌乳作准备。分娩之后，泌乳是产妇所特有的一种生理功能，孕3个月后流产或引产的女性也会出现泌乳。 在平时，人体内的泌乳素是很低的，不会引起乳汁的分泌。某些生理状态下也可以导致血清泌乳素增高，如排卵和排卵后血清泌乳素可增高、紧张、劳累、睡眠差也引起，但这种高泌乳素不会导致泌乳。所以在一般情况下，女性是不会出现泌乳现象的。 正常血清泌乳素(PRL)水平应该低于25ng/ml，或低于1.14nmol/L，或低于500mIU/L。如果连续两次PRL含量高于正常值则诊断为高泌乳素血症。 垂体泌乳素瘤是引起泌乳素增高的原因之一 临床上，若泌乳素＞100ng/ml，约有50%的患者可查出有垂体泌乳素微腺瘤；若泌乳素＞200ng/ml，几乎100%患者可查出有垂体瘤。若发现泌乳素＞50ng/ml时，应该做垂体的核磁共振检查排查垂体瘤。一般来讲PRL水平越高，垂体泌乳素腺瘤可能越大。 所以说当未婚女性出现溢乳、已婚女性出现不孕，检查出泌乳素增高的同时，需要进一步排查一下垂体瘤的可能，如果真是垂体泌乳素腺瘤引起的，大家也不要惊慌，因为大多数的垂体泌乳素腺瘤是可以治疗的。 垂体瘤的四大症状 垂体肿瘤是一种良性肿瘤，约占脑肿瘤的十分之一，近年来垂体肿瘤的发病率有所增加，但因其症状多样，常被误诊。所以建议大家牢记这些早期症状，及时发现脑瘤征兆。 容貌改变 垂体生长激素腺瘤是一种生长代谢障碍疾病，15岁以上的孩子患上此病会出现巨人症，而成年人患此病，除了会出现肢端肥大外，还可能发展为糖尿病和心血管病。 月经改变 患上泌乳素瘤时，会直接影响到雌激素，女性往往表现为月经量减少、泌乳，严重的还会出现闭经或不孕，男性则多表现为胡须变少、女性化、乳房发育、不育、性功能减退等。 视力下降 垂体瘤如果长在蝶鞍内，可以向下生长，并向两侧侵犯神经和血管，但最常见的生长方式就是向上发展压迫到视神经，从而引起视力下降。 剧烈头痛 患了脑肿瘤后，或多或少都会出现头痛症状。由于垂体瘤起源于颅底的蝶鞍内，它的刺激可引起鞍内压升高引起头痛。 第一次头痛很剧烈，之后痛感会减轻，这是因为肿瘤已经突破鞍隔，如果不及时进行治疗，随着肿瘤的渐渐长大，疼痛还会出现。 若出现剧烈头痛时，还伴有视力下降，可能是比较严重的垂体瘤出血，此时需要立即就医。 垂体瘤怎么治疗？ 药物治疗 分泌泌乳素的垂体瘤，如果对药物敏感，可以首先选择药物治疗；分泌生长激素的垂体瘤，生长抑素类药物可作为术前或术后的辅助治疗手段；部分垂体瘤患者垂体功能低下，需要使用激素进行替代治疗。 手术治疗 手术是垂体瘤的主要治疗方式。目前，经鼻微创手术是治疗垂体瘤的首选方式。手术经过鼻孔，通过打开蝶窦进入垂体窝，在神经内镜的辅助下完成手术。手术优点：不需要开颅，手术风险大大降低；手术不影响鼻部的外观；正常的垂体、垂体柄、??下丘脑保护好，术后反应较轻；患者术后恢复快，术后并发症少。?

【导读】 青年女性，月经不规律半年，孕前检查发现PRL升高，影像学提示垂体微腺瘤，甲氧氯普胺（胃复安）兴奋试验提示不能兴奋,根据病情综合判断，诊断为PRL微腺瘤，予溴隐亭2.5mg/d治疗。患者服药后月经规律来潮，PRL控制良好，成功妊娠。妊娠期间是否需要停药？是否需要定期随访PRL水平？是否需要随访MR？ 【病例简介】 患者，女，31岁。2014年5月16日于外院行孕前检查发现PRL升高达2122.4mIU/L（正常参考值108.78～557.43mIU/L）；2014年5月20日复查PRL 93.67ng/ml，来门诊就诊。追问病史，近半年多有月经紊乱，表现为周期延长，最长周期3个月，无泌乳、头痛、恶心、怕冷、乏力、多尿等表现。曾有服用中药史，外院查TSH正常。2014年6月29日行垂体增强MR（图1）示：冠状位T1WI平扫示垂体高度约为6.4mm，垂体两侧近海绵窦旁信号欠均匀，可见略低信号灶，与正常垂体分界欠清，增强后呈低强化；垂体柄轻度左偏，蝶鞍无明显扩大，视交叉形态、信号均未见明显异常。放射诊断：垂体微腺瘤可能，请结合内分泌检查随访。为进一步明确诊断，于2014年7月3日收入内分泌科病房。 月经史：初潮14岁，6～7天/30天，末次月经时间为2014年6月28日。 体格检查：体温36.7℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压120/72mmHg，身高168cm，体重64kg，BMI 22.68kg/m2。神清，精神可，粗测视野正常,全身浅表淋巴结未及。甲状腺未及肿大,心肺无殊，腹软，无压痛、反跳痛；肝脾肋下未及，肝肾叩击痛阴性，肠鸣音存在，双下肢无水肿。无触发溢乳。 图1. 垂体平扫及增强MR 【诊治经过】 2014年7月3日入院行胃复安兴奋试验：基础PRL值99.56ng/ml，胃复安兴奋后PRL峰值135ng/ml。综合影像学结果，诊断PRL微腺瘤，予溴隐亭2.5mg/d。 门诊随访，PRL逐渐下降，溴隐亭治疗2个月后PRL 17.8ng/ml，自觉月经较前规律，周期维持在28～30天。 2014年10月9日第一次怀孕，门诊继续予溴隐亭2.5mg。孕49天自然流产，予清宫，行绒毛染色体检查示：染色体核型47，XX，+22。其间未停用溴隐亭，继续2.5mg/d。流产后月经规律来潮，后定期随访PRL（图2）。 2016年2月第二次怀孕，2016年5月26日查PRL 28.2ng/ml。2016年6月15日孕12周时停药。孕期未再复查PRL及影像学。 图2 血泌乳素水平 【临床决策】 本病例为年轻女性，孕前检查发现PRL升高，伴有月经紊乱症状，影像学提示垂体微腺瘤表现。明确PRL瘤诊断后，首选溴隐亭治疗。有效地控制PRL水平后成功怀孕。对妊娠期PRL瘤女性患者的临床决策，涉及停药、药物安全性以及妊娠期监测三方面。 【随访与转归】 2016年12月顺产一子，母乳喂养，产后5个月余因反复发作乳腺炎断奶，重新开始服溴隐亭。 【经验与体会】 （一）PRL瘤患者妊娠早期是否需要治疗？ 对于妊娠期PRL瘤患者是否需要用药维持，国内外观点存在分歧。《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）》[1]中推荐：妊娠前有微腺瘤的患者，PRL降至正常且恢复规律月经后可妊娠；由于维持黄体功能的需要，孕12周后停药。然而2011年美国内分泌学会高PRL血症临床指南[2]中推荐：接受多巴胺激动剂治疗的PRL微腺瘤患者，一旦发现怀孕，应在医生指导下停药。本例患者依从了国内的共识在孕12周后停药，主要考虑到黄体功能的维持。 妊娠早期，随着雌激素升高，PRL水平在健康女性中也会升高；整个妊娠期间，PRL可升高达10倍，垂体也可增大2倍。PRL瘤的患者其PRL水平在孕早期会迅速上升，一部分患者易合并妊娠黄体功能不全，如果和妇产科配合得当，有效纠正黄体功能不全，可以有效避免因黄体功能不全而增加的流产发生。曾有国内学者研究[3]发现，高PRL血症患者发现妊娠后立即停用溴隐亭，流产率可高达23.5%，当然缺乏有力的对照导致该数据的可信度下降。一般认为胎盘建立替代妊娠黄体约12周，考虑到溴隐亭目前在PRL瘤患者孕期使用的证据，并且考虑到国内的医疗形势，对于无法得到有效的妇产科支持时，建议PRL瘤患者在此期间小剂量溴隐亭维持，以减少流产的发生。 （二）PRL瘤孕期药物选择 孕期用药首选溴隐亭，不耐受者可考虑卡麦角林。溴隐亭属于麦角生物碱，为选择性激动多巴胺受体，能有效抑制PRL的合成及分泌，在1985年就被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗垂体PRL瘤，其安全性及有效性已得到广泛的证实。虽然溴隐亭可以通过胎盘，但对胎儿的安全性较高，PRL瘤患者应用溴隐亭治疗，怀孕后自发流产、胎死宫内、胎儿畸形的发生风险与健康人群相仿。国外的临床资料显示[4]，6239例孕期使用溴隐亭者，妊娠相关不良事件包括流产、异位妊娠、胎停等发生率与普通人群相比没有增加。对出生胎儿进行了9年的长期随访未见不良反应，生长发育等各项指标均与其他儿童相仿。 对于溴隐亭不耐受的患者，可改用卡麦角林。卡麦角林亦属于麦角衍生物。与多巴胺D2受体有高度亲和力，是长效的多巴胺受体激动剂。在我国大陆尚未上市，但在国外的应用过程中证实，卡麦角林不增加流产、胎停等不良事件及胎儿畸形的发生率。国外研究[5]随访968例孕期使用卡麦角林的PRL瘤患者中，妊娠不良事件及胎儿畸形的发生率与普通人群相仿。 当然，溴隐亭在PRL瘤患者孕期使用的数据远多于卡麦角林，如果需要孕期使用，目前更多倾向选择溴隐亭，当溴隐亭不耐受者可考虑卡麦角林。 （三）监测及注意事项 妊娠期不建议监测PRL水平。健康女性妊娠后PRL可升高达10倍，因此妊娠期PRL升高不能反映垂体瘤的生长或活动；定期监测PRL水平对疾病的诊治并无指导意义，相反可能增加不必要的心理负担。所以，不推荐PRL瘤患者在妊娠期监测PRL水平。 影像学检查，如垂体MRI也不推荐在孕期随访。健康女性妊娠后，垂体可增大2倍，生产后逐渐缩小。妊娠期PRL瘤患者随访MRI检查对疾病的诊治指导价值较小。只有当出现严重头痛和/或视野改变的症状时，应警惕PRL瘤增长，需进行视野及MRI检查。一般来说，妊娠期垂体瘤的增长与肿瘤本身的大小有关，微腺瘤增长的风险较低。Molitch[6]总结了近年的文献报道，发现妊娠后症状性肿瘤增大的风险在微腺瘤患者中为2.4%（18/764）；在接受过手术/放射治疗的大腺瘤中为4.7%（7/148）；未接受手术/放射治疗的大腺瘤患者为21.0%（50/238）。单中心研究[7]发现，91例妊娠期停用卡麦角林的患者在孕期均未观察到肿瘤的增长。一般而言，发现症状性肿瘤增大后，重新接受溴隐亭或卡麦角林治疗可以很好地控制肿瘤生长。 【专家点评】 对PRL微腺瘤治疗后妊娠的患者，应积极和妇产科医生有效沟通，患者无法得到妇产科及时有效医疗支持时，可考虑在孕早期继续使用多巴胺激动剂。目前证据提示多巴胺激动剂在妊娠期的安全性较高，鉴于溴隐亭在PRL瘤患者孕期使用的数据远多于卡麦角林，目前更多倾向选择溴隐亭，当溴隐亭不耐受者可考虑卡麦角林。孕12周后可考虑停药，整个妊娠期间不建议监测PRL水平及影像学检查，但是当出现严重头痛和/或视野改变的症状时，需警惕PRL瘤增长。 参考文献 [1] 中国垂体腺瘤协作组. 中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）中华医学杂志, 2014, 94(31): 2406-2411. [2] Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(2): 273-288. [3] 康世眉, 陆杉, 刘路, 等. 高泌乳素血症与不孕症关系的探讨. 广西医科大学学报, 2002, 19(1): 49-51. [4] Colao A, Abs R, Bárcena DG, et al. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study. Clin Endocrinol, 2008, 68(1): 66-71. [5] Stalldecker G, Mallea-Gil MS, Guitelman M, et al. Effects of cabergoline on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study on 103 pregnancies and a review of the literature. Pituitary, 2010, 13(4): 345-350. [6] Molitch ME. Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma. Eur J Endocrinol, 2015, 172(5): R205-R213. [7] Auriemma RS, Perone Y, Di Sarno A, et al. Results of a single-center observational 10-year survey study on recurrence of hyperprolactinemia after pregnancy and lactation. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(1): 372-379. 本文源于复旦大学附属华山医院《垂体疑难病多学科诊治病例精选》，主编叶红英，王镛斐。欲查看更多精选病例，请购买原书。