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AA 和 Aa 生出了 ……(遗传故事)
我从厕所一路小跑着回来。 今天是顾主任的特需门诊,挂号的病人也不少。好在十二点过后,还在等待的准妈妈已经不多,我心里松了口气,看来今天有望在下午上班前结束战斗。 刚推开诊室门,就听见电话铃声响起,看一眼还在和病人说话的主任,我加快脚步奔到桌边,很有机灵劲儿地接过她举着的手机。 来电的是 B 超室的谭老师。 喂,顾主任……哦是波波啊?这样的,你们刚才让来做 B 超的那个孕妇呀,我们看了一下,感觉胎儿可能不太好呀,我让她带着 B 超报告回去找你们了,你跟顾主任说一下。 我记下了患者的名字,想了好一会却没有半点印象,一上午看了那么多病人,这会儿要想对上号,还真有点难…… 听到开门的声音,我回过神来。走进诊室的是一位年轻女性,看她还相当苗条的腰肢,估计孕周不大。陪着她进来的中年妇女,样貌和她有几分相似。只听那中年妇女说道:顾主任,我们的 B 超做完了,您看看这结果正不正常? 一张彩色打印的 A4 纸飘过,我瞥到了患者姓名:沈雯丽。 诶,刚接到电话,这么快就到了? 01. 坐在诊室里,雯丽的眼圈红红的。她想不明白,为什么这次怀孕又有问题。 一年半之前,她和丈夫小杨刚结婚就有了。一家人满心欢喜地等待新生命的降临,然而,孕 17 周时的产检 B 超却发现了问题:胎儿全身水肿! 医生说宝宝的结局可能不好,让雯丽自己做决定。但全家人都觉得,这孩子要不得,一致劝她放弃。 引产那天,雯丽的妈妈偷偷去看了一眼排出的死胎,只见孩子皮肤紫乌,肚子胀鼓鼓的,十分可怕。一家人担心雯丽难过,很有默契地在她面前只字不提。 又过了快一年,雯丽又怀上了,一家人高兴中又隐隐有些担忧。为了稳妥,这才来到了省妇幼保健院建档,还特别挂了顾主任的特需门诊做产检。请专家保驾护航,就是为了能生个健康的孩子。 然而,第一次产检就出了问题。 做 B 超的时候,医生一直皱着眉头。雯丽躺在检查床上看得分明,心里「咯噔」一下,赶紧询问情况。 B 超医生又来回看了好一会才回答:「等下报告打出来,你再找产科医生看一下吧。」然后再无他话。 拿到报告,一家人直奔产科门诊。走在路上,雯丽渐渐回过味来,隐隐觉得这一胎怕是又悬了。 现在,顾主任拿着病历、化验单和超声报告已经看了好一会儿,表情却愈发凝重。雯丽一颗心直往下沉。 「沈雯丽……是吧?」顾主任终于放下报告抬起头,「你的宝宝,水肿得很严重。」 02. 听到这话,雯丽的眼泪一下子就掉下来了。雯丽妈妈却不太能相信:「才三个月大!这么小也能看出来?B 超隔着肚皮会不会不准啊!」 顾主任摇摇头:「宝宝水肿得比较厉害,所以 B 超看得很清楚。」 顾主任又翻开了雯丽的病历,问到:「我看你之前一年之前曾经引产过,也是因为宝宝水肿?」 雯丽哭着点点头。 顾主任叹了口气,问道:「你有家属陪着过来吗?」。听说丈夫和双方父母都来了,顾主任让我出去把人都叫进来。 我关上诊室的门转过身,只见跟着我进来的五个人中最年轻的那位男士已经坐到雯丽的身边,正低声说着什么。不用问,这应该就是雯丽的丈夫小杨了。 顾主任看见家属都已经就坐,便问小两口:「我看你们上一胎也是因为胎儿水肿引产的,在当地医院有没有查过原因?」 「没有。」小杨摇摇头。 「那家里有没遗传病,或者类似她这样的情况?」顾主任看向雯丽妈妈。 「没有没有!我们两家人都挺健康的!」 「那你们结婚之前,做过婚检吗?」顾主任又问。 「这个……确实没有。」小杨的声音明显弱了下来。 顾主任沉默了一会儿,开口:「这个孩子可能不能要了。水肿很厉害,随时都会胎死宫内。」 话音未落,雯丽又抽泣了起来,小杨的眼睛也有点红。 顾主任顿了顿,继续说:「但是已经连续两胎有问题,必须查找原因。即使这次你们还是选择引产,我还是建议做产前诊断。雯丽这个孕周可以做绒毛活检……」 一番讲解后,雯丽和小杨接受了顾主任的建议。 03. 一周后。我正在办公室和频频导致电脑死机的病历系统搏斗,经过 N 次重启,终于成功进入了病历界面。 几乎喜极而泣的我,突然在未打印检验结果里看到了雯丽的地中海贫血基因检测报告。Bug 大全病历系统带来的烦躁和郁闷顿时一扫而空。 之前的几天时间里,快速诊断和基因芯片的结果初步排除了染色体异常的可能性。那么引起雯丽的胎儿水肿的最可能的原因就只有—— 点开报告一看,果然是重型 α 地中海贫血! 我把这个结果拍下来发给顾主任,同时让产前诊断随访专员给雯丽打电话。下午,接到通知的雯丽又在一家人陪同下过来了,准备入院引产,小杨和单位请了假,要全程陪着雯丽。 吃药排胎的过程并无任何特别。一天查房之后,在走廊上等候的小杨追上来叫住我,询问他们的孩子为什么会是地中海贫血。小杨说,他在网上查过,地中海贫血是种遗传病,难道说,自己和雯丽也得了这种病? 雯丽入院的时候,她和小杨都抽了血送检地中海贫血基因,这会儿结果没出来,我无法回答小杨的问题。只能请他耐心等待报告。 三天之后,我收到了小杨、雯丽和胎儿的基因检测结果。 如意料之中,雯丽是一个东南亚(SEA)型的 α 地中海贫血基因缺失型杂合子,而用绒毛标本做的产前检测则显示,胎儿基因型是一个纯合子(重型 α 地中海贫血)。然而,让我怎么也想不通的是,小杨的检测结果居然完全正常! 04. 把报告拍下来发给顾主任,我陷入迷思中。「咋可能啊?」我困惑的念出了声。就算按照高中的知识来理解,AA 的小杨,和 Aa 的雯丽,无论如何也不能生出 aa 的孩子。到底是哪里有问题? 产前诊断工作中,出现无法解释的结果,首先要排除标本错误和质量不合格。 质控流程中最重要的就是排除母血污染和确定标本无误,QF-PCR(荧光定量聚合酶链反应)和短串联重复序列(STR)是常用的方法。 STR 又称微卫星 DNA,重复序列只有 2—6bp,串联成簇,长度也只是 50—100bp,按照孟德尔共显性方式在人群中世代相传。把它作为一种遗传学标记,除了进行个人识别,还可以用于亲子鉴定。 简单地说,假如 STR 拷贝重复数差异很大,那么两份标本所属个体没有血缘关系的可能性就很大了。当然,STR 报告是作为技术质控的一部分归入病历的,不会发放给病人。 我赶紧打电话给实验室,技术员告诉我,根据 QF-PCR 结果,标本没有母血污染;但是,STR 测定结果确有大问题。「非亲缘关系可能性大!」 产前诊断撞破婚外恋不是什么稀罕事,但对于医生来说,忽然一盆狗血从天而降,最伤脑筋的是怎么进行告知和咨询。按以往的故事来看,双方心照不宣的、另一方知情或者不知情的都有,万一没处理好,侵犯隐私、破坏病人家庭…… 打住!我赶紧暂停了越跑越偏的思考,手机铃声却在这时响了起来。 「喂,顾主任,您找我?」 「你发的照片我看到了,通知病人了吗?……还没有,那好,那这个艰巨的任务就交给你了。」 05. 雯丽一大早起来就觉得眼皮在跳。上午,她接到了医院打来的电话,告诉她基因检测结果出来了,需要她本人亲自到场确认。医生还特别强调,请她单独一个人过来。 开车去医院的路上,雯丽想象了无数种见面场景,却没想到,医生的第一个问题是……「雯丽呀,有件事需要先跟你了解一下。你和你先生的……感情怎么样?」雯丽愣了,这是什么开场白? 「你这是什么意思?为什么要问这样的问题?和我的化验结果有关系吗?」语气隐隐不善。 面对雯丽的三连问,我赶紧开口解释:「你别着急,我们不是想探听你的个人隐私,而是你和你先生的基因检测结果……没法按常规解释。」 迎着雯丽怀疑的目光,我硬着头皮继续说:「所以你有没有除了你先生以外的……关系亲密的男性朋友?或者……男朋友?」雯丽腾地站起来:「你怀疑我有婚外情?」 「别着急别着急,先坐下,喝口水。」我赶紧坐到雯丽旁边,掏出纸笔边画边讲,尽可能以最通俗易懂的方式让她理解为何基因检测结果无法解释。 雯丽的胎儿是重型地中海贫血,从遗传学的角度来说,它的基因型是纯合子,而我们的检测结果也证明了这一点。 地中海贫血是一种隐性遗传病。按照遗传学理论,纯合子胎儿的两个隐性基因,分别来自它的生物学父亲和母亲。 「你的检测结果显示你是一个致病基因的携带者,但小杨却不是,这就和我们已知的遗传学理论不相符。」我对雯丽说。 「在你做绒穿的时候,有一个项目是需要看看取到的标本里有没混进妈妈自己的血。这个检查项目其实和亲子鉴定用的是差不多的方法,所以我们还可以同时看到你们夫妻和胎儿是否有血缘关系。」 戴着口罩说话多了不免让人有憋气的感觉,我深吸了一口气,接着说:「那个项目的结果显示,父亲和胎儿,没有血缘关系。」 「这不可能!不做亏心事不怕鬼敲门,我没做过对不起小杨的事,自然不需要向他隐瞒什么。你可以把跟我说的再跟小杨说一遍,!」雯丽说得斩钉截铁。 依照她的要求,我们把这个结果也通知了小杨。出乎意料的是,小杨在知道了检测结果的含义后,显得十分平静,全然没有伤心、愤怒的表现,只提出了一个要求: 他要重新抽血做一次化验,排除出错的可能性。 06. 做个外周血地中海贫血基因检测不是什么困难的事,应小杨的要求,护士当着雯丽和他的面非常规范地三查七对,让两人确认了采血管标签上的姓名无误才将标本送往实验室。而在我们加急的要求下,第二天,检测结果就出来了。 和上次的结果一样,小杨的血样中依旧没有检出任何一种地贫基因。看到这个结果,顾主任建议再把双方父母都召回来,详细问问病史。 于是,雯丽和小杨,以及双方的父母都来到了医院。 不出所料,在公布了检测结果后,两方父母激烈地争论了起来。 「到底是怎么回事?你们也在一起这么久了,雯丽,你要还愿意叫我一声妈,你现在就给我说个实话!」首先发难的是小杨的母亲。 「我说的是实话!我没做就是没做!」雯丽的嗓门也大起来,眼眶里却隐隐看到泪光。 「妈!」小杨紧紧握住雯丽的手,说:「我相信雯丽,我相信自己不会看错人。」 一直没说话的小杨父亲开口了:「但是很多时候,知人知面不知心啊,看人,哪能像医院里的机器一样,在肚子上划划,孩子好不好就都清楚了。」 这……他说的不会是医院的 B 超吧。 「 你什么意思啊!」雯丽妈妈站了起来,「医院是好,什么都能查出来,那怎么抽个血就还能做亲子鉴定了,我们都没同意,这可是犯法的!」 等会儿,怎么感觉矛头要指到我们这里来了。 小杨妈妈却没接这个话,直接下了最后通牒:「如果你们家人是这样的态度,那我看,也没什么好聊了的。」 「这话什么意思,想离婚吗?要不是小杨当年天天跟在雯丽后面跑,我们会把女儿嫁过来受病秧子欺负?」雯丽妈妈的情绪已经濒临崩溃。 「行了!都别说了!」小杨突然站了起来,雯丽被吓得一愣,争论中的家长们也都停了下来。小杨正要继续说什么,我却突然打断了他:「等会儿等会儿等会儿……什么『病秧子』?谁解释一下?怎么回事?」 「我曾经得过白血病,不过结婚前就已经治好了。」虽然不明所以,但小杨还是老实回答道。 「怎么治好的?做了骨髓移植吗?」沉默许久的顾主任也抓住话柄发问。 「确实做了骨髓移植,大概是十年前。」 我和顾主任对视一眼,对着小杨大声道:「你怎么不早说!」 07. 检查室里,雯丽挽着小杨的胳膊坐在长椅上。 「我们不是拿错了悬疑推理剧本吧?」小杨有点蒙,他万万没有想到,自己的白血病史竟然是破解谜团的关键。 顾主任告诉他们,在接受了骨髓移植后,小杨外周血细胞会逐渐被骨髓捐献者的细胞取代,这是因为血液里的细胞是由捐献者的骨髓产生的。 那么,此前反复检测小杨的血液,其实测的是捐献者的基因。没有发现地贫基因,只能说明骨髓捐献者是没有携带致病基因的正常人。 要想明确诊断,必须取得小杨自己的细胞进行基因检测。 最容易获得、不受骨髓移植影响的、处理和检测又比较方便的细胞,无疑是口腔上皮细胞了。这也是小杨和雯丽在这里等待的原因。 「嘴巴张大点。」医生提醒小杨:「跟做核酸一样啊。」 一周后,小杨口腔上皮的基因检测结果出来了——和雯丽一样的东南亚型 α-地中海贫血基因缺失杂合子。 连续怀上水肿胎的原因终于找到了! 顾主任告诉他们,像雯丽和小杨这样双方携带同型地贫基因的夫妇,可以通过第三代试管婴儿技术,挑选不携带致病基因的健康胚胎进行移植,孕育一个正常的孩子。 小杨爸爸听了当即表示,所有治疗费用都可以由他和小杨的妈妈来负责,只要小两口能生个健康的宝宝,钱不是问题。 目送他们开开心心地离开,我开玩笑地说:「有缘千里来相会,两个相同基因型的人竟然这么巧凑成了一对。」 顾主任笑了一下,说:「也算是考验吧,希望他们经历了两次失望,之后能够顺顺利利,生一个健健康康的宝宝。」 本文改编自真实病例 致谢:本文经浙江大学医学院附属妇产科医院王苗妙,浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任医师梁赟专业审核。
窦肇华医生的科普号2021年10月29日 873 0 3 -
轻型β地中海贫血
轻型β地中海贫血是β+或β0地中海贫血突变杂合子携带状态。轻型β地中海贫血常是无症状的携带状态。患者可能有轻度贫血,大多数无症状,但会出现明显的小红细胞,可能被误认为缺铁。 HbF由两条α链和两条γ链组成,HbF的比例可影响β地中海贫血的严重程度。因为β地中海贫血突变不影响组装HbF的γ珠蛋白链。
付朝杰医生的科普号2021年10月08日 2204 0 0 -
中间型β地中海贫血
这种表型比重型β地中海贫血更轻,患者往往有贫血,但在儿童期不依赖输血。典型发病年龄为2-4岁。 中间型β地中海贫血的临床表现差异极大。 许多患者在生命后期(如20-40岁)会依赖输血,和/或在红系应激期间(如感染、妊娠)需要输血。同样,一些患者可能出现髓外造血相关症状,而另一些患者则没有这些症状。大多数中间型地中海贫血患者都会出现一定程度的铁过载,原因包括输血和无效红细胞生成所致的铁吸收增加。但是发生这种情况的年龄差异很大。 何时对这些患者进行长期输血(以及输血或大量输血方案的细节)和/或脾切除术的决定较为复杂,必须考虑患者的具体情况。
付朝杰医生的科普号2021年10月08日 1039 0 0 -
重型β地中海贫血
这是最严重的β地中海贫血,患者几乎不产生β珠蛋白链,因此几乎不产生HbA。 重型β地中海贫血患者存在严重的终身输血依赖性贫血。症状通常在婴儿期后期开始出现(6-12月龄),新生儿的主要血红蛋白是由γ链(而不是β链)合成的HbF,因此新生儿没有症状。 未治疗的重型β地中海贫血患者主要表现为苍白、溶血引起的黄疸和深色尿、贫血引起的易激惹以及肝脾肿大引起的腹胀。其次是与重度贫血相关的症状,包括高输出量性心力衰竭、生长迟滞和感染,以及髓外造血部位扩张,包括面部和长骨的骨骼异常、肝脾肿大和肾脏增大。晚期症状大多与铁过载的并发症有关,可累及心脏、肝脏和内分泌器官等。 未治疗者的死亡率很高,多达85%的未治疗者将在5岁前死亡,主要死于心血管并发症。但若早期诊断并积极治疗,包括输血、铁螯合治疗和某些情况下的HCT,患者症状可能会明显减轻,存活至30-60岁的情况也越来越多。
付朝杰医生的科普号2021年10月08日 1760 0 0 -
轻型或极轻型α地中海贫血
2个α链基因丢失导致轻型α地中海贫血。基因型可以是α地中海贫血-1性状杂合子(即aa/--,在亚裔人群中更常见),也可以是α地中海贫血-2性状纯合子(即a-/a-,在非裔人群中更常见),还可能是其他导致α链生成轻度减少的变异型。 单个α链基因缺失(即a-/aa)导致极轻型α地中海贫血(也称静止型携带者)。这是一种良性携带状态,携带者无贫血,红细胞不是小细胞(但血涂片可见轻度低色素),且血红蛋白分析正常。这类疾病可能被漏诊,或者因评估无关问题或在孕前检查和咨询时常规检测全血细胞计数而偶然发现。
付朝杰医生的科普号2021年10月08日 1769 0 0 -
地中海贫血与缺铁性贫血区别
轻度缺铁性贫血MCV偶尔可低于80fL,轻型地中海贫血中MCV常常低于75fL; 与红细胞计数高的地中海贫血不同,缺铁时红细胞计数通常较低(红细胞计数增加常有助于区分地中海贫血与缺铁性贫血) 地中海贫血患者的红细胞分布宽度(RDW)通常较低,反映小红细胞群的均一性,缺铁时RDW往往较高,反映了红细胞大小有很大异质性; 缺铁时外周血涂片可能显示小红细胞,严重时可出现靶形红细胞,地中海贫血中的靶形红细胞往往比缺铁时更丰富,常见泪滴状红细胞; 与地中海贫血不同,缺铁不会引起脾肿大或骨改变。 重型和中间型地中海贫血患者的血清铁水平通常会升高,并且转铁蛋白饱和度(TSAT)非常高,TSAT以血清铁与总铁结合能力(或转铁蛋白)的比值来表示。 重型地中海贫血患者和某些中间型地中海贫血患者的血清铁蛋白水平可能相当高,表明铁过载。轻型地中海贫血患者的铁蛋白水平可能正常。地中海贫血患者不会出现低血清铁蛋白,除非伴有缺铁,这虽有可能但很少见。
付朝杰医生的科普号2021年10月08日 1540 0 0 -
地中海贫血的分型及症状?
01 静止型或轻型地贫 没有明显症状或症状轻微,不影响日常生活与工作,无需特殊治疗,但可能会将异常基因遗传给下代。 02 中间型地贫 临床表现差异很大,会有不同程度的贫血、疲乏无力、肝脾肿大以及出现轻度黄疸,重者需要定期输血和排铁治疗。在感冒发热等应激状态或服用药物后会诱发急性溶血而加重贫血,甚至发生溶血危象,危及生命。 03 重型ɑ地贫 多在孕晚期出现水肿综合征,超声检查提示胎盘厚、胎儿心脏大、胸腔腹腔积液,可能胎死宫内或出生后死亡世。通常孕妇也会出现一些并发症,甚至危及孕妇生命。 04 重型β地贫 患者出生时一般没有临床症状,通常在出生3-6个月开始出现逐渐加重的贫血,伴有面色苍白、肝脾肿大、黄疸、发育不良等;如不进行规范治疗,随着年龄的增长,会出现头颅变大,额部隆起、眼距增宽等典型地贫面容;容易出现呼吸道感染、心力衰竭等并发症,危及生命,需要终生给予规律性输血和排铁治疗维持生命,或进行干细胞移植;如不进行治疗或治疗不及时、不规范,患儿很难活到成年,多在5岁前死亡。
付朝杰医生的科普号2021年08月12日 704 0 0 -
怎么诊断地中海贫血?
地中海贫血基本上都有家族史,父母亲即使没有贫血,血常规也会显示小细胞低色素。当然也有特殊情况,就是父母亲都没有地中海贫血病史,但是孩子基因发生突变。 如果要确诊,主要是依靠血红蛋白电泳和基因检测,很多患者,甚至医生,以为确诊这个病,只要查基因就好,不用查血红蛋白电泳,既省钱,又少抽血。 但是,从专业医生角度而言,还是建议一起查,因为目前绝大部分医院只能查α、β地中海贫血基因类型,其实还有很多其他类型的贫血,或者其他血红蛋白疾病,这些可以通过血红蛋白电泳结果发现端倪,因此是建议一起查。
付朝杰医生的科普号2021年08月08日 726 0 0 -
血液病患者是否可接种新冠疫苗?
作者:杨晓阳 免疫力低下/紊乱、血小板减少、多发性骨髓瘤、移植后患者和新冠疫苗,之前科普有介绍,请查看之前科普介绍,此处不重复。本文重点阐述之前未介绍的血液疾病是否能打新冠疫苗。 美国灭活疫苗最常见的不良反应是注射部位的疼痛(高达60%),发烧(高达50%),头痛(高达42%),疲劳(高达28%),关节痛(高达24%),肌肉疼痛和恶心。 但FDA仅报导3例重度过敏反应。 此外,有些不良反应,例如血栓栓塞事件、癫痫发作和耳鸣,是否与疫苗有关尚待考证。 疫苗与血液病概括为:不接种活疫苗、灭活疫苗相对安全、可能治疗患者疫苗有效率低、注射疫苗利大于弊,尚未有数据支持和反对,根据数据指南会不断调整。 非霍奇金淋巴瘤(惰性/恶性)患者是否应接种新冠疫苗(5.0版;最新更新于2021年2月5日) 对于侵袭性淋巴瘤患者接种新冠疫苗是安全和适当的。尚无有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。一般而言,建议患有侵袭性淋巴瘤的患者应接种新冠疫苗,尽管患者可能不能阐述有效的免疫应答。 对于接受含利妥昔单抗治疗方案的患者,有关疫苗接种时间的决定必须根据社区中新冠的患病率,患者的自我隔离能力以及其家人和看护者的自我隔离能力,预期的治疗时间来个性化,以及疫苗的供应情况。利妥昔单抗会钝化或完全消除对疫苗的体液反应,至少停用3-4个月内无效。但是,T细胞反应可提供一定程度的保护或降低感染的严重程度,从而证明在治疗过程中或治疗完成后进行疫苗接种是合理的。 急性淋巴细胞白血病(版本2.1;最后更新于2021年1月22日) 只要不是活的减毒病毒疫苗,被认为是安全且适当的。针对新冠,尚未公开有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。建议所有患有接受新冠疫苗(非活疫苗),尽管化疗时可能未产生有效的免疫应答,但仍在等待试验结果。 儿童急性淋巴细胞白血病(版本3.0;最后更新于2021年1月29日) 只要不是活的减毒疫苗,就被认为是安全且适当的。尚未公开有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。年龄较大的儿童建议接种。 但对培门冬或天冬酰胺酶过敏的患者,不要接种。在完成包含天冬酰胺酶的治疗阶段和其他强化治疗阶段之前,不应为老年患者接种辉瑞的mRNA疫苗。在未完成天冬酰胺酶治疗前,最好不要接种新冠疫苗。 急性髓系白血病(版本1.5;最后更新于2021年1月22日) 只要不是活的减毒病毒疫苗,就可接种疫苗。针对新冠,尚未公开有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。尽管化疗时可能不能产生有效的免疫应答,但仍在等待试验结果 慢性淋巴细胞白血病 (版本4.1;最后更新于2021年2月2日) 应根据报告的副作用和患者的合并症,逐例评估每位患者的疫苗安全性,但一般而言,我们建议将其用于患者。BTKis(依鲁替尼等)可能移植新冠病毒,但亦会抑制患者免疫。 慢性髓系白血病(版本2.0;最后更新于2021年1月4日) 患者被认为适合接种新冠疫苗。尽管可能存在罕见的特殊情况,但大多数患者,无论是早期治疗,持续缓解,深度缓解还是寻求“无治疗缓解”的非治疗方法,都可能是适当的,应在可能的情况下进行疫苗接种。通常,对于CML患者,既没有副作用的过度风险,也没有对有效性的担忧。 霍奇金淋巴瘤(版本5.0;最后更新于2021年2月5日) 通常,对于霍奇金淋巴瘤患者接种新冠疫苗是安全且适当的。尚无有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。一般而言,我们建议霍奇金淋巴瘤患者应接种新冠疫苗,尽管可能未产生强大的免疫应答。关于疫苗接种时机的决定必须根据社区中新冠的患病率,患者的自我隔离能力以及其家人和看护者的自我隔离能力,预期的治疗时间和疫苗的可用性来个性化。 骨髓增生异常综合症(版本4.1;最后更新于2021年1月22日) 接种疫苗是安全且适当的。尚未公开有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。作为一般性声明,我们支持MDS患者接受新冠疫苗(非活疫苗),尽管他们可能未产生有效的免疫反应,但仍在等待试验结果。 慢性骨髓增值性肿瘤(版本6.0;最后更新于2021年1月25日) 疫苗可能不会给患者带来额外的风险,但干扰素等会降低疫苗效果。全身性肥大细胞增多症/ MPN重叠综合征等患者不能接种。 再生障碍性贫血(版本2.0;最新更新为2020年11月30日) 有病例报道疫苗接种后出现再障,以及在接种疫苗后再障复发。但在新冠大流行的情况下,利大于弊,尤其是在有其他严重新冠疾病风险(例如,年龄,肥胖,与风险增加相关的其他合并症)的患者中。在开始使用ATG /环孢菌素后6个月内的患者不太可能对疫苗产生免疫反应,如果必须免疫的话,可以考虑采用被动抗体疗法或输注感染治愈者血浆。在ATG治疗后,环孢素维持治疗的患者可能新冠疫苗有反应,但肯定产生抗体低,尚无研究数据。异基因移植后6个月内或GVHD发生时,患者不太可能对疫苗产生反应。移植后患者应遵循标准的移植后指导方针进行疫苗接种。 地中海贫血(版本2.0;最新评论为2020年9月22日) 地贫无接种禁忌。 地贫理论会感染率高,但患新冠的比预期要少,可能是更早和更警惕的自我隔离。 脾切除术不会增加病毒感染或严重病毒性疾病的风险,但尚无新冠的具体数据。 目前,没有数据表明新冠病毒可以通过献血传播(但是否可以传播尚无证据),输血计划不要延迟。 没有关于祛铁和对新冠的敏感性或感染严重性的数据。如果患者暴露但无症状,则没有理由中断祛铁。如果患者出现症状,特别是中度至重度疾病,则建议中断祛铁,并在治疗医师和血液科医生之间进行持续沟通。 在新冠大流行期间对地中海贫血的干细胞移植或基因治疗有何建议? 由于在医院中感染的风险很高,并且有发生再障危象的风险,因此大多数异基因干细胞移植和基因疗法在新冠大流行初期就被推迟了。在新冠住院人数下降的地区,患者及其医生可以开始讨论按计划进行的程序,特别是对于已经准备好基因治疗或异基因供者的患者。没有证据表明新冠可通过造血干细胞移植物传播。 疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)。此为新发现的疾病,临床医生需关注 诊断标准: 1、4至30天前接种 2、血栓形成(通常是脑部或腹部) 3、血小板减少* 4、阳性PF4“ HIT”(肝素诱导的血小板减少症)ELISA 非常罕见,但有以下症状需考虑: 严重头痛 视觉变化 腹痛 恶心和呕吐 背痛 气促 腿痛或肿胀 瘀斑,或容易瘀伤 如怀疑:立刻查血常规、出凝血、外周血分析、PF4,治疗同肝素诱导性血小板减少性紫癜类似。 参考文献:美国血液病协会。
程鹏医生的科普号2021年05月01日 16746 0 7 -
非输血依赖型地中海贫血诊断与治疗中国专家共识(2018年版)
地中海贫血(地贫)是由于珠蛋白基因突变或者缺失导致的珠蛋白链合成减少或完全缺失所引起的遗传性慢性溶血性疾病。广泛流行于地中海盆地、中东、非洲热带和亚热带地区、亚洲次大陆和东南亚。我国广西、广东、海南、湖南、江西、云南等南方地区是地贫高发区。依据临床表现,地贫分为重型地贫和非输血依赖型地贫(NTDT)。NTDT是指一组不需要输血或者仅在感染、手术、妊娠、生长发育迟缓等特殊情况下需要输血的地贫类型,包括不需要输血的地贫(α-地贫携带者、轻型β-地贫、HbC/β-地贫)、偶尔需要输血的地贫(缺失型HbH病、轻度异常血红蛋白E/β-地贫)、需要间歇性输血的地贫(非缺失型HbH病、中间型β-地贫、中度异常血红蛋白E/β-地贫)。近十年来,对NTDT的分子和病理生理学机制的认识不断提高,但由于NTDT基因变异种类繁多,临床症状异质性较大,且随着病程的推移可出现严重并发症,因此临床管理难度大,我国至今没有诊治指南。学组参考地贫国际联合会(Thalassemia International Federation, TIF)指南和近年文献并结合我国临床实践体会,就NTDT诊断及治疗进行讨论并形成此共识。一、NTDT诊断(一)临床表现患者出生时无症状,多在2~3岁后发病,随着年龄增长逐渐加重,主要表现为轻至中度的慢性贫血,HGB大多在70~100 g/L,合并感染、妊娠或服氧化剂类药物时可因溶血导致贫血加重。大部分患者无典型的地贫外貌、生长发育正常或稍迟缓,可有肝脾肿大;部分患者存在继发性铁过载、高凝状态,易出现血栓、肺动脉高压等并发症;少部分患者可出现下肢溃疡、严重髓外造血致组织器官压迫等罕见并发症。大部分患者可长期存活。(二)实验室检查1.血液学改变:呈小细胞低色素性贫血[红细胞平均体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白含量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)轻度或明显降低],网织红细胞计数正常或增高,白细胞计数多正常,血小板计数常增高,脾功能亢进时白细胞、血小板计数减少。2.骨髓象:呈增生性贫血骨髓象,红系增生显著,以中、晚幼红细胞为主,成熟红细胞改变与外周血相同。3.血红蛋白分析:HbH病患者可检测到HbH区带,HbH占5%~40%,HbA2及HbF多正常,也可出现少量Hb Bart’s(出生时Hb Bart’s可达15%以上);对HbH病患者进行肽链分析可提示ζ链阳性。β-地贫患者HbA减少而HbF、HbA2增多,HbF占3.5%~50%,HbA2多大于4%;异常血红蛋白E/β-地贫患者除HbF、HbA2增多外,可出现HbE。4.基因诊断:有条件的医院应进行基因诊断,可采用限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)连锁分析、PCR-限制酶切法、PCR-ASO点杂交、反向点杂交(RDB)和DNA测序等方法检测地贫基因缺陷的类型和位点。5.家系调查:患者父母的外周血常规可呈小细胞低色素性贫血,血红蛋白电泳呈HbA2、HbF含量升高或肽链分析示ζ链阳性;基因诊断证实父母双方或一方为地贫基因杂合子。(三)除外重型地贫临床上根据是否需要依赖定期输血才能维持生命来界定重型地贫和NTDT。重型地贫患者出生后3~6个月开始发病,不输血时HGB<60 g/L,需定期输血和应用铁螯合剂治疗来维持生命;而NTDT患者发病年龄较晚,可不依赖定期输血长期生存,但少数NTDT患者进入青少年期以后,HGB逐渐下降,出现肝脾肿大、心脏增大和地贫面容等表现,并需依赖定期输血,这时这些NTDT患者应重新诊断为重型地贫,进行定期输血和铁螯合剂治疗。二、NTDT治疗(一)输血目前TIF推荐的NTDT患者输血指征[1]:①HGB低于70 g/L;②脾脏进行性增大(HGB下降的水平与脾增大的速度平行);③生长发育迟缓:身材矮小、继发性性腺及骨龄发育异常;④运动耐量减低;⑤严重的骨骼改变和畸形;⑥妊娠;⑦感染;⑧其他并发症,如心衰、肺动脉高压、血栓栓塞性疾病、下肢溃疡、病理性骨折等。对于NTDT患者是否需要输血、何时需要规律输血,临床判断是比较困难的。虽说输血有助于改善患者贫血、溶血、无效红细胞生成及血栓、肺动脉高压等症状,但早期输血可导致铁过载加重。文献报道同时接受输血和祛铁治疗的患者比未治疗或者单纯输血治疗患者的并发症更少,生活质量更高[2]。为减少输血相关不良反应,推荐输注ABO和Rh(D)血型相同的滤白红细胞或者洗涤红细胞。常规进行肝炎病毒(HBV、HCV)和HIV的筛查。(二)祛铁治疗由于NTDT患者肠道铁吸收增加及输血等因素,可导致继发性铁过载。不同患者铁过载的临床症状和并发症不一,密切监测和准确评估铁过载状况,对指导祛铁治疗和评估预后有重要意义。目前评估铁过载状况的方法有:血清铁蛋白(SF)测定、肝活检测定肝铁浓度(LIC)及磁共振成像(MRI)测定LIC和心铁浓度(T2*)。推荐:①每3个月测量SF进行评估;②≥6岁患者可开始通过MRI评估LIC[3](TIF建议为≥10岁,缺失型HbH患者可推迟至≥15岁),以后每1~2年评估1次;③对于重度铁过载的成年患者应进行MRI检测心脏T2*评估心脏铁沉积状况。NTDT患者祛铁治疗标准:当LIC≥5 mg Fe/g干重或SF≥800 μg/L应给予进行祛铁治疗;若LIC<3 mg Fe/g干重或SF<300 μg/L,应停止祛铁治疗[2]。目前,临床上可供选择的铁螯合剂有:去铁胺、去铁酮和地拉罗司。1.去铁胺:半衰期短,为20~30 min,需长时间缓慢静脉或皮下注射给药。推荐剂量为20~60 mg·kg-1·d-1,维持8~12 h,应根据患者年龄、铁过载程度调整用量;儿童剂量为20~40 mg·kg-1·d-1,成人剂量可增至40~60 mg·kg-1·d-1,加服维生素C(200~300 mg/d)能加强祛铁治疗的效果。长期使用去铁胺的主要不良反应为局部皮肤反应、感染和过敏等,剂量过大可引起听力及视力障碍、生长发育迟缓、骨骼变形等,应严密观察。2.去铁酮:为口服铁螯合剂,对清除心脏铁有较好效果。半衰期为2~3 h,主要通过肾脏排泄,推荐用量为50~75 mg·kg-1·d-1,分3次口服,目前去铁酮在NTDT患者中的治疗资料有限。主要不良反应有胃肠道反应、白细胞减少或粒细胞缺乏、肝脏转氨酶增高、关节痛、骨关节畸形、锌缺乏等。大多不良反应为暂时性的,停药后症状消失。在使用去铁酮时应注意定期监测血常规与肝功能。3.地拉罗司:为新型口服铁螯合剂,血浆半衰期为8~16 h。每日1次口服,TIF推荐起始剂量为10 mg·kg-1·d-1;治疗6个月后LIC>7 mg Fe/g干重或SF维持1 500~2 000 μg/L并较基线水平下降<15%,地拉罗司剂量应调整为20 mg·kg-1·d-1;对于输血较频繁的NTDT患者,地拉罗司的用法参照重型β-地贫[2]。地拉罗司的主要不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应,皮疹,少数患者可出现血清肌酐及肝转氨酶增高。绝大多数不良反应能耐受,地拉罗司减量或停药后症状可消失。治疗过程中应监测患者SF及肝肾功能。4.两种铁螯合剂的联合应用:对于重度铁过载且祛铁剂单药疗效不佳的重型β-地贫可联用两种祛铁剂治疗,但对于NTDT患者目前缺乏明确的联合用药经验,有待进一步研究。(三)脾切除术脾切除术对NTDT患者的治疗作用明确,但不良反应多,需严格掌握适应证。脾切除指征:①脾肿大和脾功能亢进;②患者输血需求量增加;③生长发育迟缓。在大多数患者中,脾切除术可以改善逐渐加重的贫血状况,在短期内使HGB升高10~20 g/L,疗效较重型地贫显著[4]。但脾切除可以出现静脉血栓、肺动脉高压、心衰、铁过载相关内分泌疾病、下肢溃疡等并发症。5岁以内患儿机体免疫功能发育未完善,切脾可影响患儿的免疫功能,因此,宜在5岁后行脾切除术[2]。切脾后应注意预防感染,措施有:在切脾前接种肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、C群脑膜炎球菌疫苗,术后预防性使用抗生素,如青霉素、阿莫西林、红霉素等[5]。脾切除可引起血小板明显增高,易导致血栓栓塞、肝脏含铁血红素沉积加重并肝脏明显增大等,应加强祛铁治疗。当PLT≥500×109/L时应给予阿司匹林、双嘧达莫等抗凝药物,必要时给予羟基脲降血小板治疗。(四)药物治疗对于中间型β-地贫、HbE/β-地贫患者临床上可通过药物刺激或重新激活γ-珠蛋白基因表达,增加HbF合成,改善α与非α-珠蛋白链失衡,减轻贫血。临床应用最多的是羟基脲,起始剂量为10 mg·kg-1·d-1,每8周按3~5 mg·kg-1·d-1的剂量调整,常用剂量为20~30 mg·kg-1·d-1,治疗过程中可辅助补充叶酸、维生素B12等造血原料。羟基脲治疗有效的患者在用药3~6个月后HGB可提升10 g/L以上;疗效欠佳的患者应停用羟基脲[2]。羟基脲使用过程中应监测血常规及肝肾功能,前3个月内每2周复查1次,随后每月复查1次,注意有无胃肠道反应、白细胞减少、粒细胞缺乏等不良反应。孕妇、肝肾功能不全者不宜使用羟基脲。(五)并发症的治疗NTDT患者最常见并发症有骨质疏松症、髓外造血灶、性腺功能减退和胆石症,其次是血栓形成、肺动脉高压、肝功能异常、下肢溃疡、甲状腺功能低下、心脏疾病和糖尿病等。1.髓外造血灶:髓外造血灶多见于肝脏、胸腺、淋巴结和椎管旁,还见于肾脏、肾上腺、胸膜和腹膜后组织等。椎管髓外造血灶可引起脊髓压迫症状。输血可减少髓外造血灶的形成,羟基脲、理疗、放射疗法和椎板切除术可以缓解脊髓压迫症状。由于髓外造血灶是弥漫性的,手术摘除后很可能再发,手术治疗不一定是理想的治疗方案。治疗方案应该是个体化的,应根据患者的临床症状特点、严重程度决定整体治疗方案。2.血栓形成:NTDT患者易并发血栓形成的高危因素[2]:①中间型β-地贫;②切脾;③妊娠;④PLT≥500×109/L;⑤外周血有核红细胞≥300×106/L;⑥从未输血或偶尔输血;⑦继发性铁过载;⑧有肺动脉高压病史或存在血栓形成的其他高危因素;⑨有血栓家族史。对于高危人群应按照防治血栓的国际指南进行积极预防,已发生血栓的患者也应按照相关指南积极治疗防止二次栓塞形成。对于脾切除术后PLT≥500×109/L的患者应给予阿司匹林、双嘧达莫等预防血栓形成。3.肺动脉高压:NTDT患者肺动脉高压的发病机制至今未十分明确,可能与慢性贫血、低氧、铁过载、血管收缩、血液高凝状态、局部血栓形成、血栓素和内皮素增加有关[5]。目前肺动脉高压的治疗仍存在争议,早期输血和祛铁治疗可以纠正血液高凝状态而减少肺动脉高压的发生,羟基脲可以减少脾切除术后的血小板增多症而减少肺动脉高压的发生。目前有效治疗方法有利尿剂、抗凝剂、输氧、地高辛治疗心律失常或心室扩张等。4.内分泌和骨骼疾病:慢性溶血、继发性铁过载可引起脾脏、肾脏及垂体等脏器损害,导致内分泌及骨骼疾病。常见内分泌和骨骼并发症有青春期延迟、性腺功能减退、糖尿病、甲状腺功能减退、骨骼畸形、骨质疏松等。早期诊断和治疗内分泌及骨骼并发症对预防后期的并发症,确保正常发育及成功生育有非常重要的作用。TIF建议≥10岁的NTAT患者应进行生长发育、性腺机能、甲状腺功能、甲状旁腺功能、肾上腺功能、糖尿病等相关指标评估[2]。NTDT患者的骨密度普遍减低,轻微损伤即可导致骨折,如骨折经常发生,则提示需要输血治疗。NTDT患者因25-羟基维生素D缺乏可引起骨和关节疼痛,为了提高骨钙的水平,可以预防性补充维生素D和钙,注意严密监测患者的尿钙排泄情况。5.下肢溃疡:下肢溃疡可能与红细胞的流变学异常、静脉血液瘀滞、HbF增高有关。下肢溃疡通常疼痛剧烈,较难愈合,容易复发,即使输血也只能暂时缓解症状。治疗的措施包括:加压包扎、皮瓣移植术、输血、羟基脲、粒细胞集落刺激因子、血小板生长因子、氧疗等。白天抬高腿部超过心脏水平1~2 h,夜间加高床尾促进血液回流,有助于缓解症状。6.胆道结石:NTDT患者由于无效红细胞生成和慢性溶血作用,较重型地贫患者更容易发生胆道结石。脾切除术时应常规检查胆囊情况,如果有胆石症可以在进行脾切除术的同时行胆囊切除术。预防的措施包括积极祛铁治疗,定期B超检查肝胆情况、甲胎蛋白水平检测等。7.妊娠期间并发症:NTDT患者的生育功能大多正常,但发生流产、早产、胎儿宫内生长迟缓、血栓栓塞风险较高。由于妊娠会加重患者贫血,为了避免由于缺氧引起胎儿宫内生长迟缓、胎儿宫内死亡及早产,建议妊娠期间应维持HGB>100 g/L,必要时可予输血治疗[6]。对于既往有习惯性流产病史或存在血栓形成高危因素的NTDT患者,在妊娠期间应考虑使用低分子肝素钠行预防性治疗;已行脾切除术的患者应给予阿司匹林抗凝治疗[2]。NTDT患者孕前应行心脏彩超、心电图、铁代谢、内分泌及病毒学等检查;妊娠过程中应监测心脏、肝脏及甲状腺功能。脾脏肿大会妨碍受孕子宫增大,并可能会伴有脾功能亢进,因此妊娠期间或者分娩后可考虑切脾治疗。8.心脏并发症:NTDT患者长期贫血导致心脏负荷增加,心脏铁过载造成心肌细胞和心脏组织的缺血坏死或纤维化,可出现心脏并发症。大部分患者会出现呼吸困难、容易疲劳、心悸、胸痛、运动耐量减低等临床症状,甚至阵发性呼吸困难、端坐呼吸等心衰表现。早期输血和祛铁治疗有助于预防心脏并发症,定期心电图、超声心动图、多普勒、MRI检查心脏功能及心脏铁过载情况对预防心脏并发症有重要作用。因长期贫血致心脏并发症患者应给予积极输血改善贫血;对于出现心脏铁过载患者,应予强化祛铁治疗;血管紧张素转化酶抑制剂能提高无症状或者症状患者心脏舒缩功能;其他的治疗药物还包括利尿剂、地高辛、抗心律失常药物等。三、结语本专家共识综合我国临床实践体会并参照TIF指南而形成,但对于NTDT我国目前仍缺乏前瞻性研究以评估其输血、祛铁及其他治疗的经验,仍需不断研究,不断提高我国的NTDT诊治水平。转自中华血液学杂志2018,39(9):705-708 DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2018.09.001
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