多发性骨髓瘤

摘要多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南在诊断部分检查项目进行了更新；危险分层部分提出了超高危MM的定义；对于大于等于二线复发患者治疗增加了包含嵌合抗原受体T细胞疗法及双特异性抗体等方案的推荐；根据现有的最佳证据治疗建议以不同级别作为推荐。多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤［1,2］，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断提升。中国MM诊治指南每2~3年更新1次，这对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。一、临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状［血钙增高（Calciumelevation），肾功能损害（Renalinsufficiency），贫血（Anemia），骨病（Bonedisease）］以及继发淀粉样变性等相关表现。二、诊断标准、分型、分期（一）诊断所需的检测项目（表1）对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可检测对诊断及预后分层具有重要价值的项目。（二）诊断标准综合参考美国国立综合癌症网络（NCCN）及国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南［7］，意义未明单克隆免疫球蛋白病（monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、冒烟型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）和活动性MM（activemultiplemyeloma，aMM）的诊断标准如表2。如无特殊标注，下文简称的MM是指需要治疗的aMM。其中高危SMM是指SMM中符合以下3条中2条及以上：血清单克隆M蛋白≥20g/L；骨髓单克隆浆细胞比例≥20%；受累/非受累血清游离轻链比≥20者［8］。（三）分型依照M蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型，进一步可根据M蛋白的轻链型别分为κ型和λ型。其中部分罕见类型临床特点如下。1.IgD型骨髓瘤：约1%~8%，我国稍多见，发病年龄轻、起病重，常合并髓外浸润、肾功能不全、淀粉样变性等临床特征，其中95%为λ型。常规免疫固定电泳鉴定为轻链型时需加做IgD，疗效评估需要依赖尿M蛋白/轻链定量及血清游离轻链（FLC）。2.IgM型骨髓瘤：占比＜0.5%，中位年龄为65岁。临床症状与非IgM骨髓瘤类似，常伴高黏滞血症、获得性血管性血友病。需与华氏巨球蛋白血症（WM）及其他可分泌IgM的淋巴瘤鉴别。t（11；14）阳性比例40%~100%、表达细胞周期素D1（cyclinD1），无MYD88L265P基因突变。3.双克隆型骨髓瘤MM：较为罕见，仅占＜1%，表现出两种不同的单克隆蛋白，包括不同的重链、不同轻链等表现。4.不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定电泳单克隆免疫球蛋白呈阴性，但克隆性骨髓浆细胞比例≥10%。常以骨破坏起病。5.寡分泌型MM：血清和尿液免疫固定电泳阳性，但M蛋白量小于可测量范围（血M蛋白量＜10g/L、尿M蛋白＜200mg/24h、受累血清FLC＜100mg/L）。6.IgE型MM：罕见类型，IgEκ型多见，常伴t（11；14），常转化为浆细胞白血病，预后较差。（四）分期按照传统的Durie-Salmon（DS）分期体系［9］、国际分期系统（ISS）［10］、修订的国际分期体系（R-ISS）［11］、第二次修订的国际分期体系（R2-ISS）［12］进行分期（表3,4,5）。三、鉴别诊断MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：MGUS、WM、轻链型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）、POEMS综合征等。此外，还需与反应性浆细胞增多症、转移癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鉴别，其中MGRS是单克隆免疫球蛋白或其片段直接或间接作用造成肾脏损害，不符合MM的诊断标准，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明肾脏损害与M蛋白或其片段相关。四、MM的预后评估与危险分层MM是一组生物学行为和临床表现呈显著异质性的疾病，精确的预后评估与危险分层对于MM的精准治疗至关重要。MM患者可供评估的预后因素包括宿主相关因素、肿瘤相关因素（MM的生物学特征）、治疗反应等，单一因素常并不足以准确评估预后。宿主相关因素中，年龄、体能状态、肾功能、合并症和老年身心健康评估（geriatricassessment，GA）评分等与预后相关，GA评分可用于评估预后。肿瘤相关因素包括细胞遗传学异常、循环浆细胞、髓外病灶、基因表达谱等。其中，骨髓瘤细胞的遗传学异常是决定MM预后的关键因素之一，是各种危险度分层体系中最普遍被纳入的指标。R-ISS是目前应用最广泛的预后分层体系。治疗反应的深度和微小残留病水平对MM预后有明显影响。此外，是否伴有髓外软组织浸润，外周血出现≥2%浆细胞，缓解时间短，多种染色体异常均会导致预后变差。在此基础上提出综合的危险分层（表6），需要注意所有的危险分层都是基于一定的治疗模式下进行判断。五、MM的疗效评估该疗效标准参考2016IMWG疗效标准［19］，分为传统的疗效标准和微小残留病疗效标准，在治疗中先进行传统的疗效评估，在临床研究中当患者进入完全缓解（CR）后再进行微小残留病疗效评估。其中微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）仅用于难治/复发或临床试验患者中的疗效评估。微小残留病检测在≥非常好的部分缓解（VGPR）的基础上进行。“连续2次检测”是指在开始新的治疗方案之前任意时间点进行的2次检测。（一）传统的IMWG疗效标准1.严格意义的完全缓解（sCR）：满足CR标准的基础上加上血清FLC比值正常以及经免疫组织化学染色证实骨髓中无克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞的定义为应用免疫组织化学染色方法检测连续2次κ/λ＞4∶1或＜1∶2（分别针对κ型和λ型患者，计数≥100个浆细胞）。无骨髓活检病理，可以用敏感性达到10-4的多色流式细胞术监测骨髓标本无克隆浆细胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞＜5%；在对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除了满足以上CR的标准外，还要求血清FLC的比值连续2次评估均恢复正常。注意CD38单抗的使用可能会干扰IgGκ型CR的判定。3.VGPR：血清蛋白电泳检测不到M蛋白或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h，但血清和尿免疫固定电泳仍阳性；；在仅依靠血清FLC作为可测量病变的患者，除了满足以上VGPR的标准外，还要求连续2次受累和未受累血清FLC之间的差值缩小＞90%。4.部分缓解（PR）：（1）血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）如果血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累与未非受累血清FLC之间的差值缩小≥50%；（3）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；（4）除了上述标准外，如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和缩小≥50%。以上血清学和尿M蛋白指标均需连续2次评估，同时应无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展的证据。5.MR（仅用于难治/复发MM的评价）：血清M蛋白减少25%~49%并且24h尿轻链减少50%~89%。如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和缩小25%~49%。溶骨性病变的数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病进展（PD）标准。同时无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。7.PD：符合以下1项即可（以下所有数据均与获得的最低数值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%且升高绝对值≥5g/L或M蛋白增加≥10g/L（基线血清M蛋白≥50g/L时）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高绝对值≥200mg/24h）；（3）如果血清和尿M蛋白无法检出，则要求受累与非受累血清FLC之间的差值增加≥25%，且绝对值增加＞100mg/L；（4）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高≥25%且绝对值增加≥10%；（5）出现新的软组织浆细胞瘤病变：原有1个以上的可测量病变最大垂直径乘积之和从最低点增加≥50%；或原有的≥1cm的病变其长轴增加≥50%。8.临床复发（clinicalrelapse）：符合以下1项或多项：（1）出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤（骨质疏松性骨折除外）；（2）明确的（可测量病变最大垂直径乘积之和增加50%且绝对值≥1cm）已有的浆细胞瘤或骨病变增加；（3）高钙血症（＞2.75mmol/L）；（4）血红蛋白下降≥20g/L（与治疗或非MM因素无关）；（5）从MM治疗开始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且与MM相关；（6）血清M蛋白相关的高黏滞血症。9.CR后复发（relapsefromcompleteresponse）：符合以下之一：（1）免疫固定电泳证实血或尿M蛋白再次出现；（2）骨髓浆细胞比例≥5%；（3）出现以上PD的标准之一。（二）IMWG微小残留病疗效标准基于骨髓样本的微小残留病检测需要在常规疗效评估基础上进行。一般根据血、尿M蛋白和血清FLC，髓外病变的可测量病灶进行常规疗效评估，可能达CR时开始进行微小残留病检测。1.持续微小残留病阴性：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代测序（newgenerationsequencing，NGS）检测骨髓微小残留病阴性并且影像学检测阴性，至少间隔1年2次检测均为阴性。以后的评估用来描述微小残留病阴性的持续时间（如2年的MRD阴性［20］）。2.NGF微小残留病阴性：NGF技术目前指八色组合以上，同时检测敏感度达到10-5及以上的多色流式技术。包括两管八色的Euro-flow技术和一管十色技术，分析活体细胞数达到200万~500万个［21］。3.NGS微小残留病阴性：主要指通过设计多种引物PCR扩增结合深度测序（LymphoSIGHT平台或经等效性验证的技术方法），检测患者全骨髓液中肿瘤性浆细胞的免疫球蛋白基因片段重排克隆。分析样本为新鲜/冷冻骨髓的DNA，需分析有核细胞总数达到200万个以上［21］。4.联合影像学的微小残留病阴性：影像学微小残留病检查应使用与基线相同的技术，如使用正电子发射计算机断层显像（PET-CT）则要求骨髓NGF或NGS检测微小残留病阴性，并且原有PET-CT上所有高代谢病灶消失，或者病灶标准摄取值（SUV）低于纵隔血池，或者低于周围正常组织的SUV值。评估应在基线影像学病灶阳性的基础上，骨髓样本微小残留病检测获得阴性后进行，可每年复查1次。5.微小残留病阴性后复发：连续监测失去微小残留病阴性状态（NGF或者NGS证实存在克隆性浆细胞，或影像学提示MM复发）；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中M蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞≥5%；出现任何其他疾病进展的情况（例如新的浆细胞瘤、溶骨性破坏或者高钙血症）。六、新诊断MM的治疗（一）治疗原则1.SMM：对于高危SMM，除非进入临床研究，否则不推荐提前干预，但需严密监测。对于中低危SMM，推荐定期监测和随访。2.一般原则：高龄和肾功能不全并非移植的绝对禁忌证，如年龄＞70岁但全身体能状态评分良好的患者（建议诱导治疗后应用IMWGGA再评分），自体造血干细胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）仍可为首选。拟行ASCT的患者，移植前含来那度胺的疗程数应尽可能≤4个疗程，及尽可能避免使用烷化剂，以减少干细胞动员采集失败和/或造血重建延迟风险。3.适合移植患者的诱导治疗：适合移植的新诊断患者在移植前需接受诱导治疗，推荐选择以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案，如因肾功能损害限制了来那度胺的应用，可采用泊马度胺［22］、沙利度胺来替代来那度胺。硼替佐米皮下使用可减少周围神经病变发生率，如患者因周围神经炎无法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶体抑制剂。诱导治疗也可以在三药基础上加上CD38单抗，提高疗效，尤其是微小残留病转阴率。4.ASCT：诱导后主张进行早期ASCT，尤其对中高危患者更为重要。即使患者一线暂未选择ASCT，也建议在诱导治疗后先行干细胞采集冻存，以备复发后晚期移植所需。ASCT前需进行干细胞动员，动员方案可用大剂量环磷酰胺（CTX）等化疗方案联合粒细胞集落刺激因子或趋化因子受体CXCR4拮抗剂；每次ASCT所需CD34+细胞数建议≥2×106/kg体重，理想细胞数是5×106/kg体重；如果第1天采集CD34+细胞＜1×106/kg体重，但大于0.5×106/kg体重，或者采集第1天检测外周血CD34+细胞＜20个/μl，推荐加用CXCR4拮抗剂以提高动员成功率；建议采集可行2次移植所需的细胞数供双次或挽救性第2次移植所需。预处理常用方案美法仑140~200mg/m2；对于肌酐清除率＜30ml/min或者心、肺器官功能受损的患者，美法仑可减量至140mg/m2，不推荐更小剂量美法仑用于预处理。对于高危患者，可考虑在第1次移植后6个月内行第2次移植。对于高危患者，即使第1次移植后已获得≥CR以上疗效，也推荐行第2次移植（即串联移植）。串联移植是提前计划好的，在第1次移植后半年内进行的治疗方法，2次移植间不需要维持或诱导治疗。移植后是否需巩固治疗尚存争议，采用巩固治疗一般再用有效的诱导方案2~4个疗程，随后进入维持治疗。对于不行巩固治疗的患者，良好造血重建后可直接维持治疗。对于年轻具有高危预后因素且有合适供者的患者，可考虑诱导治疗后或在ASCT后行异基因造血干细胞移植。5.不适合ASCT患者的诱导治疗：需根据IMWGGA评分进行评估，如评估为健康或中等健康的患者，可使用三药/四药联合方案；如评估为衰弱的患者，可先选择两药联合（如Rd或Vd方案），待一般情况改善后再考虑增加药物种类，也可考虑加入CD38单抗。不适合ASCT的患者如诱导方案有效建议继续使用有效方案8~12个疗程至最大疗效后进入维持治疗，或原方案持续治疗。6.维持治疗：可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有高危因素的患者，主张联合方案进行维持治疗2年或以上。沙利度胺目前国际上不再推荐用作维持治疗，但由于价格便宜且有一定疗效，仍有部分中国患者应用；但高危患者不建议单独使用沙利度胺。来那度胺的维持治疗对细胞遗传学标危及中危患者获益更多。对于周围神经炎严重不能耐受硼替佐米的患者，可更换为二代蛋白酶体抑制剂。维持治疗的时间目前尚无定论，推荐不伴有高危因素的患者至少维持治疗2年，伴有高危因素的患者推荐持续维持治疗至疾病进展。根据微小残留病状态调整维持治疗的时间和强度仍处于临床试验阶段。（二）诱导治疗方案1.适于移植患者的诱导治疗可选下述方案强推荐：•硼替佐米/来那度胺/地塞米松（VRd）•硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCd）•硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）•如经济条件允许，可在上述方案中加入CD38单抗，出现神经病变可更换为二代蛋白酶体抑制剂［23,24,25］中等程度推荐：•肾功能损伤患者可使用硼替佐米/泊马度胺/地塞米松（VPd）•硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）•硼替佐米/地塞米松（Vd）•来那度胺/地塞米松（Rd）•来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCd）弱推荐：•沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）•沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCd）2.不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案强推荐：•CD38单抗/来那度胺/地塞米松（DRd）•CD38单抗/硼替佐米/美法仑/醋酸泼尼松（D-VMP）中等程度推荐：•硼替佐米/美法仑/醋酸泼尼松（VMP）•美法仑/醋酸泼尼松/沙利度胺（MPT）七、复发MM的治疗（一）治疗原则1.首次复发：治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存期。尽可能选用疗效较高的联合治疗方案再次获得PR及以上疗效，有冻存自体干细胞者可行挽救性ASCT。2.多线复发：以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。3.侵袭/症状性复发与生化复发：侵袭性复发及症状性复发的患者应该启动治疗。对于无症状的生化复发患者，受累球蛋白上升速度缓慢，仅需观察，建议3个月随访1次；如出现单克隆球蛋白增速加快（如3个月内增加1倍）时，应开始治疗。4.复发后再诱导治疗：应根据对来那度胺或硼替佐米的耐药性选择合适的联合化疗方案。对伴有浆细胞瘤的复发患者，使用含细胞毒药物的多药联合方案。5.再诱导治疗后，如果有效，建议持续治疗直至疾病进展或不可耐受的毒副作用。（二）复发患者可使用的方案首先推荐进入适合的临床试验。伴有髓外浆细胞瘤者也可考虑应用如下方案：地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。其余方案详见图1。推荐强度定义见表7［31］。八、支持治疗1.骨病的治疗：静脉使用双膦酸盐（包括唑来膦酸等）或皮下注射地舒单抗。双膦酸盐适用于所有需要治疗的有症状MM患者。无症状骨髓瘤不建议使用双膦酸盐，除非进行临床试验。静脉制剂使用时应严格掌握输注速度。使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。如果在原发病治疗有效的基础上出现肾功能恶化，应停用双膦酸盐，直至肌酐清除率恢复到基线值±10%。肾功能不全患者优先推荐使用地舒单抗。骨靶向治疗药物建议在MM诊断后前2年每月1次、2年之后每3个月1次持续使用。若出现了新的骨相关事件，则重新开始至少2年的治疗。唑来膦酸和地舒单抗均有引起下颌骨坏死的报道，双膦酸盐和地舒单抗使用前应该进行口腔检查，使用中避免口腔侵袭性操作。如需进行口腔侵袭性操作，需在操作前后停用双膦酸盐或地舒单抗3个月，并加强抗感染治疗。地舒单抗使用后可能发生严重而持久的低钙血症，使用后注意监测血钙水平。即将发生或已有长骨病理性骨折、脊椎骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。低剂量的放射治疗（10~30Gy）可以作为姑息治疗，用于缓解药物不能控制的骨痛，也可用于预防即将发生的病理性骨折或脊髓压迫。以受累部位的局部放疗为主，以减轻放疗对干细胞采集和化疗的影响。2.高钙血症：地舒单抗和双膦酸盐是治疗骨髓瘤高钙血症的理想选择，地舒单抗降低血钙作用较快，但使用后需要监测血钙水平以免发生低钙血症；双膦酸盐降低血钙的作用较慢且受肾功能的影响。严重和症状性的高钙血症还需要其他治疗措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，则日补液2000~3000ml；补液同时合理使用利尿剂以保持尿量＞1500ml/d。其他药物治疗包括大剂量糖皮质激素、降钙素；合并肾功能不全时也可行血液或腹膜透析替代治疗。3.肾功能不全：水化、碱化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药等肾毒性药物；避免使用静脉造影剂；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监测肾功能。4.贫血：持续存在症状性贫血的患者可考虑使用促红细胞生成素治疗；但需要注意其对血压和血液高凝状态的影响。在用促红细胞生成素的同时，酌情补充铁剂、叶酸、维生素B12等造血原料。CD38单抗与红细胞表面CD38结合，干扰输血相容性检测，在开始使用CD38单抗之前应对患者进行血型鉴定和抗体筛查。5.感染：如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶体抑制剂、CD38单抗的患者应该预防性使用抗病毒药物，推荐使用阿昔洛韦进行带状疱疹病毒的预防。对于乙型肝炎病毒血清学检测结果呈阳性的患者，应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量。特别是联合CD38单抗治疗的患者，应在治疗期间以及治疗结束后至少6个月内监测乙型肝炎病毒再激活的临床和实验室指征。对于在治疗期间发生乙型肝炎病毒再激活的患者，应暂停CD38单抗治疗，并给予相应治疗。6.凝血/血栓：静脉血栓栓塞症是MM的主要的并发症之一，患者相关因素、疾病相关因素和治疗相关因素都可能引起静脉血栓形成。对接受以沙利度胺、来那度胺或泊马度胺等免疫调节剂为基础方案的患者，应进行静脉血栓栓塞风险评估，并根据发生血栓栓塞的危险因素给予分层预防性抗凝或抗血栓治疗。建议低危患者给予阿司匹林，高危患者根据危险程度给予预防或治疗剂量华法林、低分子肝素或口服抗凝剂。7.高黏滞血症：血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗。九、随访监测1.SMM：每3个月复查相关指标。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及血免疫固定电泳、24h尿总蛋白、尿蛋白电泳及尿免疫固定电泳。骨骼检查每年进行1次或在有临床症状时进行。2.接受治疗的MM：诱导治疗期间每1~2个疗程进行1次疗效评估；不分泌型骨髓瘤的疗效评估需进行骨髓检查；血清FLC有助于疗效评估，尤其是不分泌型骨髓瘤的疗效评估；骨骼检查每6个月进行1次，或根据临床症状进行。引自：中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）[J].中华内科杂志,2024,63(12)：1186-1195.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616

这是个下级医院转上来的老太太，农民。以便血半年余、加重半月为主诉就诊于我院。家族史其父亲曾患食管癌，在当地医院就诊时拟行胃肠镜检查明确消化道出血的原因，但是因为病人腹胀，难以口服清肠药物而未能行此检查，是故当地医院建议患者至我院继续治疗。入院后我们详细询问病史发现，患者目前不仅存在鲜血便（少量）、腹胀等消化系统症状，血常规有贫血（血红蛋白89g/L），还有体重减低的情况。进一步完善常规检查，发现患者白蛋白降低，CA-125升高，叶酸、维生素B12、促红细胞生成素升高，腹部平扫+增强CT可见胃窦、直肠及部分结肠壁水肿增厚，似乎一切证据都指向了消化系统疾病！下一步改怎么办呢？我们总结了诊治病人“套路”，查询其中有关贫血病因的部分：老爷们贫血必有妖孽，女性排除了生理状况，也有妖孽!贫血，需要这样考虑：1.造血原料不足，包括没钱吃饭，咽不下去或者是消化吸收障碍；2.失血，包括显性失血，呕血、咯血、便血、尿血、阴道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果没有显性出血，需要考虑隐性失血，中老年人优先考虑恶性肿瘤，需要按照胃肠道、肝胆胰脾肾、输尿管膀胱前列腺、女性的子宫附件，以及肺部检查，如果没有恶性肿瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，农民还需要警惕钩虫病；3.排除了1和2，需要注意是否有造血机能障碍，包括各种贫血、白血病、淋巴结和骨髓瘤。通过询问病史，造血原料问题不大，结合腹部CT，还有体重下降，消化道肿瘤可能性很大，于是我们给她做了胃肠镜检查，结果仅仅发现胃窦、降结肠、乙状结肠溃疡，这些表现无法解释患者的贫血病因，她的消化道出血量与贫血程度不能互相支持，似乎这个病人诊断不算明确。继续按照贫血套路思考，进入第三关，这个病人不能除外骨髓造血系统的疾病，于当天联系血研所，进行了骨髓穿刺检查。第二天初步的结果提示患者骨髓可见异常浆细胞，提示：MM-骨髓象，这应该是多发骨髓瘤，接着我们完善相关的其他检查，化验血清蛋白电泳回示血清游离轻链、免疫球蛋白A明显升高。诊断明确了，这个便血的老太太原来是并不多见的多发性骨髓瘤，于是我们把患者转到了血液病科行进专业的治疗了。查阅文献后发现，以消化道出血为首发表现的多发性骨髓瘤诊断十分困难，国内外报道甚少，既往研究提及多发性骨髓瘤消化道出血行胃肠镜检查多可见消化道溃疡，且贫血程度一般不重，与本病人相符，但目前对多发性骨髓瘤出现消化道溃疡出血的具体机制仍不清，对其预后也未进行大样本量临床研究进一步明确。这个患者诊断太困难了，她开始以便血、贫血为首发症状，很容易让人直接就冲着便血去了！稍不注意就会掉入惯性思维的陷阱，延误诊断而耽误患者治疗！庆幸的是我们有套路，摒弃了头痛医头脚痛医脚的习惯，根据套路来逐步分析，才避免了可能的误诊漏诊。

我们从一个特别的视角来讲述多发性骨髓瘤图片来源于网络最近，小蕊接触到了一个坚强的女生，她叫小雨，今年19岁，刚刚步入大学校园。然而，命运却给她出了一个难题——她的母亲被确诊了多发性骨髓瘤。面对疾病，小雨没有放弃希望，但仅仅第一个月的治疗费用就高达十万元，对她来说无疑是沉重的负担。接下来，让我们一起走进小雨与专业医生之间的对话，听听她如何突破困境，骨髓瘤又有什么新的医疗发展？第一节：揭开骨骼杀手的真面目李医生，你能不能给我们讲讲什么是多发性骨髓瘤？如果把骨髓比作人体"造血工厂"，那么多发性骨髓瘤就是工厂里出现的"叛徒"。有些本该生产抗体的免疫细胞癌变后，会疯狂分泌有毒蛋白，像白蚁蛀木头一样破坏骨骼，还会堵塞肾脏、抑制造血功能。图片来源于网络这种病能治好吗？会要命吗？虽然目前还不能彻底治愈，但早已不是"绝症"。数据显示，接受规范治疗的患者中位生存期从2000年的3年提升到现在的8-10年，40%患者可存活10年以上。特别是60岁以下患者，通过自体干细胞移植+靶向治疗，五年生存率达70%[2]。确诊时，医生说"这是幸运的恶性肿瘤"，原来是真的......第二节：那些容易被忽视的预警信号我们要怎么发现这个病呢？有四大"不寻常信号"要当心：骨痛像游走的蚂蚁：特别是腰背、肋骨，夜间痛尿液静置后出现啤酒泡沫（蛋白尿特征）血红蛋白莫名掉到90以下半年内两次以上感冒，好的慢我妈妈发病前半年总说"累得骨头缝里疼"，还以为是更年期......这就是问题所在！60%患者首诊在骨科或肾内科，平均误诊时间长达1年[2]。建议50岁以上人群体检时加做血清游离轻链检测，费用不到200元，却能救命。第三节：治疗突破与生存博弈我想知道现在的治疗方案有哪些？要花多少钱呢？一般来说，有以下三种常规治疗方案。1、诱导治疗，是多发性骨髓瘤治疗的第一步，目的是快速控制疾病进展。黄金组合：硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）+来那度胺（免疫调节剂）+地塞米松（激素）。效果：3个疗程可使70%患者肿瘤标志物下降≥90%。费用：医保报销后月均1.2万，若符合"低保边缘户"条件可申请药厂"3+3"赠药计划（自费3个月赠3个月），大概又降低了一半。2、自体移植，适合65岁以下患者。生存获益：移植患者5年无进展生存率提升至46%。费用：单次约15万，但浙江/江苏等省将此项纳入大病医保，最高可报80%。3、维持治疗：这是预防复发的关键阶段[1]治疗方案还有一个好消息是，我们现在用国产来那度胺，每月自付只要600块！我们也知道多发性骨髓瘤的复发率40%-60%[1]，所以对于复发患者来说，可以看两张图片作为治疗方案的参考第四节：在绝境中抓住希望之光听说蕊之家的临床试验项目中还有更好的机会，是吗？是的，推荐他们参加Iberdomide（伊伯多胺）临床试验。这是一种新型的口服cereblonE3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制肿瘤细胞的增殖，并具有免疫调节作用，最关键的是治疗费用全免。太幸运了，正好有合适的临床试验项目，更幸运的是，妈妈完全符合入组条件。这给我们家庭又带来了希望！现在这么多新药研究，相信过几年治疗效果会更好。抢先体验新方案新诊断的多发性骨髓瘤患者招募Iberdomide临床研究复发性/难治性多发性骨髓瘤患者招募丨GR1803注射液临床研究第五节：预防与早筛这种病可以预防吗？我们普通人能做什么？虽然病因未完全明确，但做到三点可降低风险：1. 远离苯类化合物：新房装修后至少通风半年2. 控制慢性炎症：牙周炎、胃炎等长期炎症是诱因3. 50岁后每年检测M蛋白：抽血即可完成有什么特别注意的吗？如果家人出现：骨痛持续1个月以上血红蛋白<100且找不到原因尿常规显示蛋白++请立即到血液科就诊！对于普通人，这个故事是一记警钟：关注身体的微妙信号，定期筛查，远离高危因素，或许能避免一场无声的危机。而对于正在与疾病搏斗的患者，小雨一家的经历传递着希望——医学的进步从未停歇，每一次坚持都能迎来转机。参考文献[1]中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）[J].中华内科杂志,2024,63(12):1186-1195。[2]Kyle,RobertA.,Rajkumar,SVincent..Multiplemyeloma.Blood,2008,111(6):2962-72.[3]Dimopoulos,MA.,Moreau,P.,Terpos,E.,Mateos,MV.,Zweegman,S..Multiplemyeloma:EHA-ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology,2021,32(3):309-322.[4]《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》转载自：蕊之家公众号

在多发性骨髓瘤的治疗领域中，难治复发多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗一直是临床面临的重大挑战。随着免疫治疗技术的飞速发展，CAR-T细胞疗法和双特异性抗体（双抗）作为前沿的治疗手段崭露头角，为RRMM患者带来了新的希望。然而，在实际临床应用中，如何选择合适的治疗方案并非易事，需要综合考虑多方面的因素。为了帮助医疗工作者和患者在治疗决策中做出更明智的选择，我们结合了丰富的现有研究数据以及权威的指南推荐，从疗效、安全性、可及性和治疗策略等多个关键角度，对CAR-T细胞疗法和双抗疗法进行了全面且深入的综合分析。一、疗效对比1.缓解深度与持久性•CAR-T疗法：在末线治疗中展现出卓越的缓解率和深度。例如，全人源BCMACAR-T（伊基奥仑赛）的总缓解率（ORR）高达96.1%，完全缓解率（CR）达到77.7%，中位无进展生存期（PFS）为17.2个月。双靶点CAR-T（如BCMA/CD19）的表现同样出色，PFS可达19.7个月，严格完全缓解率（sCR）达36%。•双抗疗法：以BCMA/CD3双抗（如埃纳妥单抗）为例，ORR约为70%-80%，中位PFS为17.2个月，中位总生存期（OS）为24.6个月。然而，其完全缓解率显著低于CAR-T疗法，约为20%-30%。2.耐药与复发机制CAR-T疗法通过精准靶向BCMA等抗原，直接高效地清除肿瘤细胞。然而，部分患者可能由于抗原逃逸现象（如BCMA表达下调）而导致疾病复发。相比之下，双抗疗法通过激活T细胞间接杀伤肿瘤细胞，在一定程度上可能延缓耐药的发生，但往往需要长期用药以维持疗效。二、安全性及耐受性1.CAR-T疗法•主要面临的风险是细胞因子释放综合征（CRS，发生率>90%）和神经毒性（约4%-30%）。严重（≥3级）CRS的发生率约为8%-10%，需要在专业的医疗中心进行全程管理，以有效地控制风险。例如，某些患者在接受CAR-T治疗后可能出现高热、低血压等CRS症状，需要及时的对症治疗。•此外，部分患者由于T细胞功能低下或CAR-T细胞制备失败（约10%），无法顺利接受该治疗。2.双抗疗法•CRS的发生率相对较低（约30%-50%），且多数为轻中度，神经毒性罕见（<5%）。作为“现货型”药物，无需针对个体进行复杂的制备过程，患者的耐受性更好。三、指南与会议共识推荐1.NCCN指南（2025）：强烈推荐CAR-T用于至少接受过三线治疗的RRMM患者（1类证据），将其视为一种重要的治疗选择。而双抗（如BCMA/CD3双抗）则被作为二线或三线治疗的补充方案。2.ESMO指南（2024）：着重强调了CAR-T疗法在实现深度缓解方面的显著优势，但同时也建议对于体能状态较差或存在严重合并症的患者，优先考虑选择双抗疗法。3.ASH/EHA会议进展：•CAR-T联合自体移植（ASCT）：相关研究显示，ASCT预处理能够有效地改善肿瘤微环境，序贯进行CAR-T治疗可使高危患者的PFS延长至24个月以上。例如，在一项临床研究中，接受了ASCT预处理和后续CAR-T治疗的高危RRMM患者，其生存获益明显增加。•双抗维持治疗：在CAR-T疗法达到深度缓解后，使用双抗进行维持治疗能够进一步延长缓解期，降低复发风险。四、临床决策的关键考量1.疾病侵袭性：•对于高肿瘤负荷或疾病进展迅速的患者，CAR-T疗法因其能够快速实现深度缓解，应作为首选。•而对于低侵袭性的患者，双抗疗法因其相对较低的短期毒性风险，可能是更合适的选择。2.患者特征：•年龄与体能状态：老年患者或身体较为虚弱的患者通常对双抗疗法的便捷性和低毒性具有更好的耐受性。•经济与可及性：CAR-T疗法的成本高昂（约百万元），相比之下，双抗的价格相对较低，且纳入医保的可能性更高，这在一定程度上影响了患者的选择。3.治疗目标：•若患者追求治愈的潜能或期望获得长期无治疗间隔（TFI），CAR-T疗法可能是更优的选择。•若患者更注重维持生活质量和长期的疾病管理，双抗疗法因其使用的灵活性可能更符合需求。五、未来方向与联合策略1.序贯治疗：先通过CAR-T疗法诱导深度缓解，之后采用双抗维持治疗以清除微小残留病灶（MRD），有望进一步提高疗效并降低复发风险。2.双靶点CAR-T：如BCMA/CD19双靶点的设计，能够减少抗原逃逸的发生，从而延长PFS至近20个月，为患者带来更持久的缓解。3.通用型CAR-T：目前仍处于临床试验阶段，其目标是降低治疗成本并扩大适用人群，使更多患者受益。结论•优选CAR-T：适用于体能状态良好、追求深度缓解及长期生存的患者，尤其是年轻或高危人群。•优选双抗：适用于老年、合并症多、经济受限或需要快速治疗的患者。•联合策略：未来的治疗趋势可能是CAR-T与双抗的序贯使用或联合应用，同时结合ASCT等传统治疗手段，为患者量身定制个体化的治疗路径。在实际治疗过程中，需要根据患者的具体情况、治疗中心的经验以及药物的可及性进行综合决策，并密切参考最新的临床研究动态，及时调整治疗方案，以实现最佳的治疗效果和患者生存质量的提升。

多发性骨髓瘤是一种复杂且异质性强的血液系统恶性肿瘤，其治疗方案的选择在很大程度上取决于患者的危险分层。随着医学研究的不断深入和检测技术的日益精进，对于多发性骨髓瘤危险分层的认识以及相应的维持治疗策略也在持续更新和优化。为了给患者提供更精准、有效的治疗，我们综合了NCCN指南、ESMO指南、梅奥诊所的推荐意见，以及ASH、ASCO等重要会议的研究进展，对不同危险分层下多发性骨髓瘤的维持治疗方案进行了深入分析，旨在为临床实践提供更具指导意义的参考。一、危险分层系统的更新与定义1.分层系统演变1）ISS分期：依据血清β2-微球蛋白（β2-MG）和乳酸脱氢酶（LDH）水平进行划分，分为Ⅰ期（β2-MG低于3.5mg/L且LDH正常）、Ⅱ期（处于Ⅰ期和Ⅲ期之间）、Ⅲ期（β2-MG达到或超过5.5mg/L或者LDH升高）。2）R-ISS分期：将ISS分期、LDH以及细胞遗传学异常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）进行整合，以实现风险的细化，其中R-ISSIII期被界定为高危。3）R2-ISS分期（2024版NCCN新增）：通过构建评分系统（0-5分），把患者分为低、中低、中高、高风险四类，综合考量LDH、ISS分期以及特定的遗传学异常（如1q21扩增）。2.高危因素定义•细胞遗传学高危：包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q21扩增（达到或超过3拷贝）、TP53突变等。•临床高危：存在髓外病变（EMD）、循环浆细胞占比达到或超过5%、处于R-ISSIII期、早期复发（移植后2年内或者非移植患者18个月内复发）等情况。二、不同危险分层的维持治疗策略1.标危患者（R-ISSI/II期或R2-ISS低/中低风险）1）首选方案：来那度胺（Lenalidomide）单药2）证据支撑：CALGB100104和IFM2005-02研究表明，标危患者采用来那度胺进行维持治疗，能够将中位无进展生存期（PFS）延长至41-52个月，5年总生存率（OS）超过80%。3）剂量调整：推荐剂量为10-15mg/天，连续用药21天/28天为一个周期，同时依据血常规检查结果和患者的耐受性进行相应调整。3）停药时机：倘若能够持续保持MRD阴性达到3年及以上，可考虑暂停用药并进行密切观察。2.中高危患者（R-ISSII期伴有1q21扩增或R2-ISS中高风险）联合方案优化：•来那度胺+蛋白酶体抑制剂（PI）：例如伊沙佐米（Ixazomib），适用于对硼替佐米不耐受或者存在较高周围神经病变（PN）风险的患者，能够将PFS延长至30-36个月。•达雷妥尤单抗（Dara）单药或联合：NCCN指南推荐Dara联合来那度胺用于伴有1q21扩增的患者，GRIFFIN研究显示联合方案能够降低79%的复发风险，并将MRD阴性率提升至64%。3.高危患者（R-ISSIII期、R2-ISS高风险、拥有2个及以上高危遗传学异常）1）强化维持方案：•Dara+来那度胺+PI四药方案：基于MASTER和GRIFFIN研究，四药联合（例如Dara-KRd）并序贯自体移植（ASCT），能够使MRD阴性率达到94%，24个月的PFS率达到87%。2）双次移植+持续Dara维持：IFM2018-04研究表明，经过双次ASCT后采用Dara维持治疗，能够显著延长患者的生存期，24个月的OS率达到94%。3）新型免疫疗法：在ASH2023年会上，CAR-T（例如cilta-cel）或双特异性抗体（例如Teclistamab）展示出了对于伴有髓外病变患者的显著疗效，NCCN指南将其列为复发难治患者的首选治疗方案。4.超高危患者（浆细胞白血病、伴有TP53突变或者拥有3个及以上高危因素）个体化探索性方案：1）BCMA靶向疗法联合维持：例如GC012FCAR-T在I期研究中实现了100%的MRD阴性，中位缓解持续时间尚未达到。2）四药诱导+移植+巩固：在OPTIMUM/MUK9研究中，Dara联合CVRd序贯ASCT后持续进行Dara-R维持，能够改善患者的生存状况。三、MRD指导的动态治疗调整1.MRD阴性的临床意义持续的MRD阴性（达到或超过12个月）与PFS/OS存在显著的相关性。MASTER研究提示，对于标危患者可以逐步降低治疗强度，然而对于超高危患者则需要维持强化治疗方案。2.检测技术与频率推荐采用多参数流式（MFC）或者二代测序（NGS），检测的敏感性需要达到10⁻⁵-10⁻⁶，每6-12个月进行一次监测。四、支持治疗与长期管理1.骨病管理：双膦酸盐（例如唑来膦酸）或者地舒单抗持续使用2年，后续依据骨密度情况进行调整。2.感染预防：定期监测免疫球蛋白水平，在必要时使用长效抗生素或者静脉丙种球蛋白。五、未来方向与研究热点1.MRD驱动的精准治疗：探索对于持续MRD阴性患者实施“治疗假期”的可能性。2.新型靶向药物：例如GPRC5D双抗（塔奎妥单抗）已获批用于三线治疗，为复发患者提供了新的治疗选择。3.联合免疫疗法：CD38单抗联合CAR-T或者双抗的序贯方案正在临床试验当中。总结•标危患者：主要以来那度胺单药治疗，密切关注MRD状态以确定停药时机。•高危患者：需要强化治疗方案（Dara+来那度胺±PI），结合移植和新型免疫疗法。•动态调整：以MRD作为核心指标，实现个体化治疗的降级或者强化。•指南一致性：NCCN与梅奥指南均着重强调高危患者应尽早使用CD38单抗，而ESMO指南支持MRD导向的治疗策略。未来随着BCMA/GPRC5D靶向药物以及CAR-T疗法的广泛应用，高危患者的生存结局有望得到进一步的改善。

高危初发多发性骨髓瘤（HRNDMM）的治疗必须紧密结合患者的个体特征、细胞遗传学风险分层状况以及最新的临床研究进展。以下基于NCCN指南、ASH等国际会议的相关数据以及新型疗法的研究成果，全面且深入地总结治疗方案选择的关键要点：一、强化诱导治疗与四联疗法1.四联疗法（D-KRd/D-RVd）2024年NCCN指南明确推荐包含达雷妥尤单抗的四联方案（例如D-KRd或D-RVd）作为高危患者的首要一线选择。例如，在II期IFM2018-04研究中，D-KRd（达雷妥尤单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松）联合双次自体干细胞移植（ASCT）的治疗策略，使高危患者（比如伴有del17p、t(4;14)等高危细胞遗传学异常）的24个月无进展生存率（PFS）达到了令人瞩目的87%，总生存率（OS）高达94%，而且微小残留病（MRD）阴性率更是高达94%。•适用人群：主要适用于伴有高危细胞遗传学异常（HRCA），如17号染色体短臂缺失、t(4;14)易位等，或者SKY92基因表达呈现高危特征的患者。2.含抗CD38单抗的联合方案2025年，赛诺菲的抗CD38单抗艾沙妥昔单抗联合VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）获得了中国的批准，可用于那些不适合进行移植的新诊断患者。IMROZ3期研究表明，该方案能够显著降低40%的复发或死亡风险，特别是在中国亚组的患者中表现更为出色。二、自体干细胞移植（ASCT）与巩固治疗1.双次ASCT对于高危患者而言，进行双次ASCT能够进一步优化预后。在IFM2018-04研究当中，双次移植与D-KRd方案相结合，显著提升了MRD阴性率，充分突显了移植在清除残留病灶方面的关键作用。2.移植时机与预处理方案NCCN指南着重强调了早期转诊的重要性，以便能够优化干细胞的采集工作，最大程度避免因治疗的延误而对移植效果产生不利影响。预处理方案通常会采用美法仑（Melphalan）或者包含硼替佐米的强化方案。三、维持治疗与MRD导向策略1.维持治疗选择•来那度胺+达雷妥尤单抗：长期维持这种治疗组合能够有效地延长无进展生存期（PFS），尤其对于MRD阳性的患者效果显著。•抗CD38单抗维持：像艾沙妥昔单抗联合来那度胺这样的组合，能够进一步降低复发的风险。2.MRD监测指导治疗ASH2023公布的数据表明，在诱导治疗后达到MRD阴性（检测灵敏度达到10^-6）的患者，其预后得到了显著的改善。对于高危患者，即使已经达到了完全缓解（CR），仍然需要持续监测MRD，并根据监测结果适时调整维持治疗方案。四、新型免疫疗法的前沿应用1.CAR-T细胞疗法2024年NCCN指南建议在早期就对CAR-T疗法的适应症进行评估，以防延误淋巴细胞的采集。ASH2023公布的ide-cel（靶向BCMA的CAR-T）研究显示，高危患者与标危患者的缓解率没有显著差异（6个月PFS率64%对81%），但需要密切关注≥3级的不良事件。2.双特异性抗体双靶点抗体（如BCMA/CD3双抗）和靶向GPRC5D的双抗（如拓立珂）在复发难治患者中表现出色，未来有可能提前应用于一线高危患者的治疗。五、支持治疗与并发症管理1.感染预防在免疫治疗的时代，必须强化感染的防控措施。NCCN指南推荐静脉注射免疫球蛋白（IVIG）来预防感染，特别是对于那些接受CAR-T或CD38单抗治疗的患者。2.骨病与肾功能保护合理使用地诺单抗（Denosumab）或双膦酸盐来预防骨事件，并积极管理高钙血症和肾功能不全等并发症。六、风险分层与精准治疗1.分子诊断技术SKY92基因表达谱与R-ISS分期的联合分层能够更加精准地识别高危人群。MGPP检测相较于传统的FISH技术，能够检测出更多的拷贝数异常，为强化治疗的决策提供有力指导。2.临床试验参与高危患者应当优先考虑参与新型疗法（如CAR-T、双抗）的临床试验，例如NXC-201、Ciltacabtageneautoleucel等正在研究的CAR-T产品。总结与展望高危初发多发性骨髓瘤的治疗需要采取“深度缓解+持续清除”的综合策略，将四联诱导、双次移植、MRD导向的维持治疗以及新型免疫疗法有机结合。未来的发展方向包括更精准的风险分层方法（如SKY92/MGPP）、CAR-T疗法在早期治疗中的应用以及多靶点联合方案的探索。在临床实践中，需要动态参考NCCN的最新指南、ASH/ASCO会议的更新内容，并密切关注中国本土的研究进展（如IMROZ中国亚组的数据）。

多发性骨髓瘤的诊断标准与方法（2025年更新）多发性骨髓瘤（MM）的诊断需结合临床表现、实验室检查及影像学评估，依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）最新指南，诊断流程如下：一、核心诊断标准1.症状性多发性骨髓瘤（需满足以下两项）-骨髓单克隆浆细胞≥10%或活检证实的浆细胞瘤{{4][5][9}}。-至少1项CRAB症状：-C（高钙血症，血钙>2.75mmol/L或高于正常上限1mg/dL）{{1][5}}。-R（肾功能不全，肌酐清除率<40ml/min或血肌酐>177μmol/L）{{1][5][11}}。-A（贫血，血红蛋白<100g/L或低于正常值20g/L）{{1][9}}。-B（骨病变，溶骨性破坏或骨质疏松伴骨折）{{1][6][7}}。2.无症状性骨髓瘤（SLiM标准）-无CRAB症状，但满足以下任一条件：-骨髓单克隆浆细胞≥60%{{5][9}}。-血清游离轻链比（受累/非受累）≥100{{5][10}}。-MRI或PET-CT显示≥1处局灶性骨病变（直径≥5mm）{{5][6][8}}。二、实验室检查1.血液检查-血常规：贫血（血红蛋白↓）、血小板减少{{2][9][10}}。-血生化：高钙血症、肾功能异常（肌酐↑）{{1][11}}。-血清蛋白电泳与免疫固定电泳：检测M蛋白（IgG/IgA型为主）{{5][8][10}}。-血清游离轻链（sFLC）：κ/λ比值异常（敏感性>90%）{{5][10}}。2.尿液检查-24小时尿蛋白：本周蛋白（游离轻链）阳性{{9][11}}。-尿免疫固定电泳：确认轻链类型（κ或λ）{{10}}。3.骨髓检查-骨髓穿刺：浆细胞比例≥10%（需多部位穿刺避免假阴性）{{4][5][9}}。-流式细胞术：CD38+/CD138+浆细胞克隆性（κ/λ限制性表达）{{8][10}}。-细胞遗传学：检测del(17p)、t(4;14)等高危异常{{8][10}}。三、影像学评估1.全身低剂量CT：检测溶骨性病变（敏感性高于X线）{{6][7][10}}。2.MRI：适用于脊柱、骨盆检查，可发现早期局灶性病变{{6][8}}。3.PET-CT：评估代谢活性病灶（SUVmax>4.0提示活动性骨髓瘤）{{6][8}}。四、鉴别诊断需排除以下疾病：1.反应性浆细胞增多症：继发于感染、自身免疫病，浆细胞<10%且无M蛋白{{3][9}}。2.意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）：M蛋白<3g/dL，无终末器官损害{{3][5}}。3.华氏巨球蛋白血症：IgM型M蛋白，伴淋巴结肿大{{3][10}}。4.骨转移癌：无M蛋白，影像学呈成骨性破坏{{3][7}}。五、诊断流程（2025年IMWG推荐）1.初步筛查：血尿M蛋白、sFLC、血钙/肾功能{{5][10}}。2.确诊检查：骨髓穿刺+流式/遗传学、全身影像学{{5][6}}。3.分期与预后：-R-ISS分期：结合β2微球蛋白、白蛋白、LDH及遗传异常{{10}}。-高危标志：del(17p)、t(4;14)、1q扩增{{8][10}}。六、注意事项1.避免误诊：部分患者以肾功能不全或骨痛首诊，需完善M蛋白筛查{{1][11}}。2.动态监测：无症状患者每3-6个月复查sFLC和影像学{{5][9}}。3.新技术应用：二代测序（NGS）检测克隆性浆细胞，液体活检（ctDNA）正在临床试验中{{8][10}}。

什么是多发性骨髓瘤？多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）是一种恶性浆细胞疾病，属于B淋巴细胞淋巴瘤的范畴。其核心特征是骨髓中浆细胞异常增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），导致多器官功能损害。一、核心特征与发病机制1.浆细胞异常增殖浆细胞是B淋巴细胞发育的终末阶段，负责分泌抗体。多发性骨髓瘤中，这些细胞发生恶性克隆性增殖，形成肿瘤性浆细胞。-典型表现：骨髓被大量恶性浆细胞占据，正常免疫球蛋白生成受抑，易引发感染。2.M蛋白分泌异常患者体内产生过量的单克隆免疫球蛋白（如IgG、IgA等）或轻链（本周蛋白），可沉积于肾脏等器官，导致肾功能损害。3.溶骨性破坏恶性浆细胞分泌破骨细胞活化因子，导致骨质溶解，表现为骨质疏松、病理性骨折等。二、流行病学特点-发病率：约2~3/10万，占血液系统肿瘤的10%。-年龄与性别：多发于40岁以上人群，中位发病年龄65岁，男女比例约1.6:1。-地域差异：黑人发病率高于白人。三、病因与危险因素目前病因尚未完全明确，但以下因素可能参与发病：1.遗传因素：染色体异常（如13q缺失）、家族史等。2.免疫异常：IL-6等细胞因子促进浆细胞增殖，免疫监视功能失调。3.环境暴露：长期接触化学毒物、电离辐射或病毒感染（如HHV-8）。4.慢性炎症：慢性抗原刺激（如自身免疫性疾病）可能诱发浆细胞恶变。四、临床表现多发性骨髓瘤症状多样，早期易误诊，典型表现为“CRAB”综合征：|症状|表现与机制||---------------------|--------------------------------------------------------------------------||骨痛（Bonepain）|溶骨性破坏常见于脊柱、肋骨，可伴病理性骨折。||肾功能损害（Renal）|轻链沉积或高钙血症导致肾小管损伤，表现为泡沫尿、少尿甚至尿毒症。||贫血（Anemia）|骨髓造血受抑制，发生率约70%，后期可伴血小板减少及出血倾向。||高钙血症（Calcium）|骨质破坏释放钙离子，引发恶心、便秘、意识模糊等。|其他症状：反复感染（如肺炎）、神经压迫（脊髓受累）、淀粉样变性等。五、诊断与鉴别1.实验室检查-血/尿蛋白电泳：检测M蛋白。-骨髓活检：浆细胞比例≥10%或存在浆细胞瘤]。-影像学：X线、MRI或PET-CT显示溶骨性病变。2.鉴别诊断需排除转移性骨肿瘤、其他B细胞淋巴瘤（如华氏巨球蛋白血症）]。六、治疗策略目前尚无法根治，但综合治疗可显著延长生存期（中位生存期从7个月提升至5-10年）]：1.药物治疗-蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）：抑制浆细胞增殖]。-免疫调节剂（如来那度胺）：增强抗肿瘤免疫]。-单克隆抗体（如CD38靶向药物）：精准清除恶性细胞]。2.支持治疗-骨靶向药物（双膦酸盐）：减少骨破坏]。-纠正贫血（EPO、输血）及肾功能保护]。3.干细胞移植自体造血干细胞移植适用于年轻、体能状态良好的患者，可延长无进展生存期]。七、预后与慢病化管理-预后因素：年龄、ISS分期、细胞遗传学异常（如del17p）等影响生存率]。-复发管理：首次复发是治疗关键窗口，需调整方案（如CAR-T疗法）]。-生活方式：均衡营养、适度运动、避免感染可改善生活质量]。8、总结多发性骨髓瘤是一种以浆细胞恶性增殖为特征的血液肿瘤，需通过多学科协作实现个体化治疗。尽管无法治愈，但新型药物（如蛋白酶体抑制剂、免疫疗法）的应用已显著改善患者生存]。早期识别症状（如骨痛、贫血）并规范诊疗是改善预后的关键。

在中医理论中，多发性骨髓瘤属于“骨痹”“虚劳”“积聚”等范畴，其病机核心在于正气不足与邪气内侵的交互作用。复发性骨髓瘤的病因病机主要包括以下几个方面：（1）正气亏虚骨髓瘤患者长期受到疾病的消耗，加之化疗、靶向治疗等西医治疗的副作用，导致气血亏虚、脏腑功能失调，表现为乏力、面色苍白、食欲不振等。（2）痰瘀互结骨髓瘤的病理产物（如浆细胞异常增殖）在中医中被视为“痰浊”和“瘀血”的表现。痰瘀阻滞经络，导致骨痛、肿块、骨折等症状。（3）阴阳失衡长期的疾病消耗和治疗干预容易导致阴阳失衡，尤其是阴虚火旺，表现为骨痛、盗汗、口干、失眠等症状。中医治疗复发性骨髓瘤的核心在于扶正祛邪，即通过增强患者的正气（免疫力、体质），同时祛除体内的邪气（肿瘤、痰瘀），达到标本兼治的效果。2.中医治疗的主要方法中医治疗复发性骨髓瘤主要包括中药治疗、针灸、饮食调理等多种手段，强调个体化和整体观念。（1）中药治疗：扶正祛邪，标本兼治中药在复发性骨髓瘤的治疗中具有重要作用，常用的治疗原则包括：扶正固本：增强患者的免疫功能，提高抗病能力。常用药物：黄芪、人参、灵芝、冬虫夏草等。功效：改善乏力、气短、食欲不振等症状。清热解毒：针对骨髓瘤的“毒邪”特性，清除体内的病理产物。常用药物：白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇等。功效：抑制肿瘤细胞的生长，缓解炎症反应。活血化瘀：改善骨髓微循环，缓解骨痛、骨折等症状。常用药物：丹参、三七、川芎等。功效：促进血液循环，减轻疼痛。滋阴降火：针对骨髓瘤患者常见的阴虚火旺症状。常用药物：生地、麦冬、知母等。功效：缓解盗汗、口干、失眠等症状。（2）针灸治疗：调和气血，缓解症状针灸在复发性骨髓瘤的治疗中主要用于缓解症状、改善生活质量。常用的针灸方法包括：止痛：通过针刺特定穴位（如阿是穴、足三里、三阴交），缓解骨痛。改善睡眠：通过针刺百会、神门等穴位，缓解失眠、焦虑。增强免疫：通过针刺气海、关元等穴位，增强患者的体质。（3）饮食调理：药食同源，增强体质中医强调“药食同源”，通过合理的饮食调理，可以帮助患者增强体质、改善症状。以下是一些适合骨髓瘤患者的饮食建议：补气养血：如红枣、枸杞、山药、莲子等。清热解毒：如绿豆、苦瓜、冬瓜等。滋阴润燥：如银耳、百合、梨等。需要注意的是，饮食调理应根据患者的具体体质和病情进行个性化调整，避免盲目进补或过度忌口。3.中医治疗的真实案例：从轮椅到球场的奇迹为了让患者更好地理解中医治疗的潜力，我想分享一个真实的案例，这不仅展示了中医治疗的效果，也体现了患者与医生共同努力的力量。案例分享一位65岁的男性患者，确诊为多发性骨髓瘤，经历了多轮化疗后，病情复发，骨痛严重，几乎无法站立，只能依靠轮椅行动。由于长期治疗的副作用，患者体质极度虚弱，情绪低落，对未来的生活失去了信心。在与患者及其家属充分沟通后，我为他制定了一套中医综合治疗方案：中药治疗：以扶正固本为主，配合活血化瘀、清热解毒的药物，帮助患者改善体质，缓解骨痛。针灸治疗：每周进行2次针灸，重点针刺足三里、阿是穴、三阴交等穴位，缓解疼痛、增强体力。饮食调理：指导患者多食用富含蛋白质和维生素的食物，同时避免辛辣、油腻的饮食。经过3个月的治疗，患者的情况发生了显著变化：骨痛明显减轻，能够短时间站立；精神状态改善，食欲增加，体力逐渐恢复；3个月后，患者不仅能够摆脱轮椅，还恢复了日常活动，甚至可以挥动球拍，重新开始打网球（患者在家附近的小区击打栓线的网球进行康复锻炼）。这位患者的转变不仅是中医治疗的成功，也是他自身积极配合治疗的结果。他在治疗过程中逐渐找回了对生活的热爱，并学会了通过饮食、运动和心理调节来管理自己的健康。4.中医治疗的优势中医在复发性骨髓瘤的治疗中具有以下独特优势：（1）整体观念中医强调“整体观”，不仅关注疾病本身，还关注患者的整体状态，包括体质、情绪、生活习惯等。通过调节全身的阴阳平衡，帮助患者恢复健康。（2）个体化治疗中医治疗注重因人而异，根据患者的具体症状、体质和病情阶段制定个性化的治疗方案，避免“一刀切”。（3）缓解副作用中医可以有效缓解西医治疗（如化疗、靶向治疗）带来的副作用，如恶心、呕吐、乏力、骨痛等，提高患者的生活质量。（4）提高生活质量中医通过改善患者的体质、缓解症状、调节情绪，帮助患者在治疗过程中保持较高的生活质量。5.结语：希望与未来复发性多发性骨髓瘤的治疗是一场持久战，但中医为患者提供了更多的选择和希望。通过中药、针灸、饮食调理等手段，中医不仅可以帮助患者控制病情，还可以改善体质、缓解症状、提高生活质量。作为一名专注于骨髓瘤治疗的中医专家，我愿意为每一位患者提供最优质的医疗服务，帮助您在治疗的道路上找到属于自己的希望与光明。无论疾病如何变化，请相信，科学的力量与人性的温暖会始终陪伴您，帮助您走得更远、更稳。

患者诊断多发性骨髓瘤，为IgA-κ型。使用DRd方案化疗，具体为达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松。由于CD38单抗本身为IgG-κ型免疫球蛋白，多次使用该类抗体则可能检测出单克隆IgG-κ条带，从而影响疗效判断。本例患者，同样出现了这样的情况。治疗之后，患者IgA及IgG均有单克隆条带，且均为κ条带。经过综合的判断，我们认为是接近完全缓解（nCR），疾病控制朝着好的方向在发展。对于这样的情况，更妥帖的办法是进行蛋白质谱检测，能直观区分IgG-κ型免疫球蛋白是骨髓瘤产生的还是达雷妥尤单抗药物。综合应用PET-CT、MRI、二代测序、蛋白质谱，能更为精准地监测骨髓瘤MRD，优化诊治过程。您怎么看？