多发性骨髓瘤

“何医生，我得了骨髓瘤，饮食有什么忌口吗？”“何医生，我妈妈得了骨髓瘤，回家后我能做海参给她吃吗？”“何医生，听别的患者说骨髓瘤不能吃鸡肉，鸡肉是发的，这是真的吗？”临床上，我们被问到最多的问题，就是骨髓瘤患者究竟应该怎么吃。良好的饮食能减少胃肠道反应，增加身体营养，有利于患者恢复健康。总的来说，在治疗期间，应尽量清淡饮食，忌辛辣、油腻食物，注意营养均衡。一些抗骨髓瘤的药物如硼替佐米等，容易使患者出现腹胀便秘等不良反应，饮食上可以增加膳食纤维、水分和益生菌摄入，并搭配适量运动，促进胃肠道蠕动。日常可多吃全谷物、绿叶蔬菜、西梅、火龙果等富含纤维或天然渗透物质的食物，同时避免高油高糖、易产气食物如牛奶、苹果等。如在治疗期间出现药物过敏的患者，需要忌口海鲜类、辛辣食物、高蛋白食物。高尿酸的患者应避免高嘌呤食物，如动物内脏（肝、肾）、海鲜（沙丁鱼、牡蛎）、浓肉汤等。可适当选择低嘌呤食物，如鸡蛋、牛奶、大部分蔬菜和水果。骨髓瘤出现肾功能不全的患者需重点控制蛋白质、盐分、钾、磷及水分的摄入，以减轻肾脏负担。摄入优质蛋白以动物蛋白为主，避免植物蛋白如豆制品等，清淡饮食限盐。骨髓瘤患者是否需要补钙，在疾病初诊或者进展时，骨质破坏可时部分患者有高钙血症，这时需要尽快通过药物治疗降低血钙，饮食上应尽量限制高钙食物，如含钙高的乳制品:牛奶、奶酪、酸奶等钙含量高，需严格限制。一些高钙蔬菜如菠菜、羽衣甘蓝、芥菜等绿叶菜，以及豆腐、豆干等豆制品，另外海鲜类如虾皮、小鱼干、带骨鱼类等含钙量较高均应减少摄入。在一些骨髓瘤控制良好的患者，骨质破坏被抑制，患者血液内反而呈现出低钙的情况，这时患者就应该多摄入含钙高的食物了。总之，不同的病情、不同的治疗阶段，对骨髓瘤患者推荐的饮食也不同。健康的饮食也是全程治疗的一部分，在医生的建议下合理饮食、健康饮食，有利于疾病恢复。

作为一名血液科医生，我每天面对的不仅是疾病，更是患者和家属对生命的期盼。多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）是一种起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，虽然目前仍无法完全治愈，但随着新药的不断涌现和治疗策略的持续优化，越来越多的患者实现了长期生存，甚至达到深度缓解、生活质量显著改善。今天，我想通过一位真实患者的治疗经历，结合最新的临床指南与专家共识，向广大患者、家属以及同行分享：如何科学、系统地治疗高危、难治性多发性骨髓瘤，帮助患者重拾信心，赢得与疾病的“持久战”。一、病例回顾：一位高危难治性骨髓瘤患者的求医之路患者，女性，48岁。2024年1月起出现胸背部疼痛，起初未予重视。2月疼痛加重，外院检查怀疑多发性骨髓瘤，但未规范治疗。至4月，疼痛剧烈、行走困难，PET/CT提示多发骨破坏，高度怀疑骨髓瘤。胸部DR：胸6椎体压缩性骨折，行“骨水泥填充术”治疗后疼痛好转。2024年6月，骨穿确诊为多发性骨髓瘤IgGλ型，DS分期ⅢA期，伴有高危遗传学异常（FISH检测：TP53、CDKN2C、IGH:FGFR3、CKS1B阳性），染色体核型为复杂异常，属于典型的高危患者。初始采用标准VRD方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）治疗3个疗程后，病情未缓解，甚至进行性加重，浆细胞比例上升，血红蛋白和血小板持续下降。患者辗转来到我院，此时已处于难治性状态。二、高危与难治：我们如何定义“难啃的骨头”？根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年版）》及国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准：-高危骨髓瘤：指具有高危细胞遗传学异常，如del(17p)/TP53缺失、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、1qgain/amp、ISS/R-ISS分期Ⅲ期、复杂核型、髓外病变等。本例患者具备TP53缺失、染色体复杂核型、R-ISSⅢ期，属于明确的高危人群。-难治性骨髓瘤：指对至少一种主要治疗药物无反应，或在治疗期间/结束后60天内病情进展。本例患者对VRD方案无效，符合难治性定义。所以，这例患者是典型的高危难治性多发性骨髓瘤。这类患者传统化疗效果差，生存期短，是临床治疗的难点。但我们绝不轻言放弃。三、精准评估：为个体化治疗打下基石面对高危难治患者，全面、精准的评估是制定治疗方案的前提。我们为患者进行了以下关键检查：1.骨髓检查：包括形态学、流式细胞术（免疫分型）、FISH、染色体核型分析。明确浆细胞比例（入院时高达45.5%）、克隆性、遗传学风险。2.血清/尿液检测：M蛋白、免疫固定电泳、游离轻链（κ/λ）、β2-微球蛋白（β2-MG）、24小时尿蛋白。本例患者β2-MG高达7.81mg/L（正常＜3.0），提示肿瘤负荷高。3.影像学评估：PET/CT、全身骨骼X线或MRI，评估骨破坏范围及代谢活性。本例存在多发骨折、骨质疏松，已行骨水泥填充术。4.器官功能评估：心、肝、肾、肺功能，造血干细胞移植候选者还需进行HCT-CI评分（造血干细胞移植合并症指数），评估移植耐受性。这些评估不仅帮助我们明确诊断，更为后续选择治疗方案提供了科学依据。四、治疗策略：从“有效控制”到“深度缓解”对于高危难治患者，目标不仅是缓解症状，更要追求深度缓解（如完全缓解CR、微小残留病灶阴性MRD-），以延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。第一步：诱导治疗——选择高效、靶向的新药组合传统VRD方案对本例无效，我们果断调整治疗策略，采用靶向+免疫+化疗的联合方案：-DPD方案（达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松）：1.达雷妥尤单抗（Daratumumab）：靶向CD38的单克隆抗体，能直接杀伤浆细胞，调节免疫微环境。本例患者CD38强阳性，是理想靶点。2.泊马度胺：新一代免疫调节剂（IMiD），对来那度胺耐药者仍可能有效。经过2疗程治疗，浆细胞比例从45.5%降至13%，M蛋白从66.4%降至53.9%，初步见效。-DKPD方案（达雷妥尤单抗+卡非佐米+泊马度胺+地塞米松）：加入卡非佐米（Carfilzomib）：第二代蛋白酶体抑制剂，作用更强，对硼替佐米耐药者仍有效。经过2疗程后，骨髓中浆细胞完全消失，M蛋白降至27.9%，24小时尿蛋白从3127mg降至100.8mg，达到非常好的部分缓解（VGPR）。----指南依据：根据NCCN和IMWG指南，对于高危或难治性MM，推荐使用三药或四药联合方案，尤其是包含CD38单抗（如达雷妥尤单抗）的方案，可显著提高缓解率和无进展生存期。第二步：自体造血干细胞移植（ASCT）——巩固疗效的“关键一击”尽管新药疗效显著，但对于适合的高危患者，自体造血干细胞移植（ASCT）仍是标准治疗的重要组成部分。-干细胞动员与采集：我们采用DECP方案（顺铂+依托泊苷+环磷酰胺+地塞米松）联合G-CSF进行动态动员，成功采集到足够数量的CD34+干细胞（总计＞6.5×10⁶/kg），满足两次自体移植要求。-预处理方案：使用马法兰200mg/m²体表面积（标准剂量）进行清髓性预处理，彻底清除残存肿瘤细胞。-干细胞回输与植入：回输后第11天中性粒细胞植活，第10天血小板植活，植入顺利，未发生严重感染或出血。为何选择移植？尽管有研究认为新药时代移植价值下降，但多项研究（如DREAMM、EMN02/HO95）证实：对于高危患者，ASCT仍能显著延长无进展生存期，部分患者可实现长期无病生存。尤其在达到VGPR或以上缓解后进行移植，效果更佳。第三步：维持治疗——守护长期缓解的“最后一公里”移植后并非“万事大吉”，维持治疗是防止复发的“压舱石”。-本例患者出院后采用泊马度胺单药维持治疗（4mg×21天/28天周期）。-移植后5个月（2025年5月）复查：骨髓形态学达完全缓解（CR），MRD阴性（流式未见异常浆细胞），M蛋白显著下降。-移植后8个月（2025年8月）复查：M蛋白完全消失，免疫固定电泳阴性，达到严格意义的完全缓解（sCR），且β2-MG恢复正常。维持治疗选择：根据患者耐受性和高危因素，可选择来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗单药或联合维持。对于高危患者，推荐持续维持治疗，直至疾病进展或不耐受。五、给患者和家属的建议：信心比黄金更重要1.早诊早治是关键本例患者早期未规范诊治，导致病情延误。若出现骨痛、病理性骨折、贫血、肾功能异常、反复感染等症状，应尽早就医，完善骨髓检查、血清蛋白电泳及免疫固定电泳检查，尽早确诊，及时治疗。2.规范治疗不可替代切勿轻信偏方或中断治疗。MM是慢性病，需长期管理。即使症状缓解，也应遵医嘱完成诱导、移植、维持全过程。3.积极面对，心态决定预后高危不等于绝症。本例患者从难治状态到sCR，仅用1年时间。现代医学的进步让“带瘤长期生存”成为现实。4.家庭支持至关重要治疗过程漫长，家属的理解、陪伴和鼓励是患者坚持下去的最大动力。六、未来展望：更多希望正在路上除了现有方案，更多新疗法正在改变MM的治疗格局：-CAR-T细胞疗法：如靶向BCMA的CAR-T（本例患者BCMA表达率95.8%，是理想候选者），已在难治患者中取得突破性疗效。-双特异性抗体：如teclistamab、elranatamab，无需采集细胞，皮下注射即可激活T细胞杀伤肿瘤。-新型靶向药：如XPO1抑制剂、BCL-2抑制剂等，正在临床试验中展现潜力。这些新疗法为传统治疗失败的患者带来了新的希望。结语治疗高危难治性多发性骨髓瘤，是一场需要精准评估、科学决策、坚定执行的战役。我们医生的职责，是为患者制定个体化方案，用最先进的武器，争取最好的结果。而对于患者和家属，请相信：医学在进步，希望在前方。只要不放弃，积极配合治疗，每一位患者都有机会赢得这场与疾病的较量。你不是一个人在战斗。

近期，不断有多发性骨髓瘤患者（或家属）问题的一个问题，我是否有“髓外”？因为他们在多种场合（患教会议，学术会议，甚至朋友圈）了解到所谓伴有“髓外”的多发性骨髓瘤预后如何差，谈“髓外”色变…多发性骨髓瘤是骨髓浆细胞疾病，很容易导致骨破坏，如果骨破坏发生在骨里面，就是所谓的“溶骨破坏”；如果骨破坏发生在靠近骨表面，就很容易长出骨外，就是所谓的“髓外”。“髓外”只是发生“骨破坏”的部位不同而已。尽管骨髓瘤细胞在骨内生长，但免不了有些“不守规矩”的浆细胞跑到骨外生长，也就是所谓“骨不相关髓外”。所谓“髓外”，其标准名称应该是“浆细胞瘤”。多发性骨髓瘤伴浆细胞瘤并不那么可怕。如果有条件，最好对浆细胞瘤行穿刺活检，确定其恶性度高低（看病理报告中的Ki67，其数值越大，恶性度越高）。对于瘤体小于3CM、Ki67小于50%浆细胞瘤，常规靶向药物治疗后其预后并不差。反之，对于体小大于3CM、Ki67大于50%浆细胞瘤，靶向药物治疗后并对瘤体处局部放疗，其预后也不一定差。当然，对于“间变型浆细胞瘤，Ki670-90%”以及“浆母细胞瘤，Ki67大于90%”，应该高度重视，这部分患者预后确实差，但是临床非常少见。不论是否有浆细胞瘤，重在规范治疗，不要被“瘤”吓到了。

近期，有患者或者家属反复询问我一个问题，我（病人）是什么危险度？很担心或者顾虑自己是所谓的“高危”。因为他们在多种场合（患教会议，学术会议，甚至朋友圈）了解到高危如何如何差，需要如何如何治疗，云云。实际上，所谓的危险度分层，就与算命一样，不准。大家不要被所谓的“高危”吓到，算命就是算命，不准…不论什么危，重在规范治疗，即使是所谓的“高危”，规范治疗也就“不高危”了。如果是所谓的“低危/标危”，如果不规范治疗，也会影响整体治疗效果。试想一下，目前多发性骨髓瘤病人生存时间越来越长，不论是“高危”还是“低危”，均得到延长。到目前为止，“标危”患者生存期在10年以上；所谓“高危”生存期也在7年以上。即使是所谓的“低危”，如果不规范治疗，生存期也会受影响。目前，有过度“放大”所谓“高危”的标准的定义及分类。实际上，按照规范的诊断标准，“高危”多发性骨髓瘤病人不到20%。不用再纠结是“什么危险度”，重在规范治疗。记住一句话，在今天的新药不断涌现的时代，多发性骨髓瘤已经成为一种慢性疾病，病人可以正常生活。

摘要多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南在诊断部分检查项目进行了更新；危险分层部分提出了超高危MM的定义；对于大于等于二线复发患者治疗增加了包含嵌合抗原受体T细胞疗法及双特异性抗体等方案的推荐；根据现有的最佳证据治疗建议以不同级别作为推荐。多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤［1,2］，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断提升。中国MM诊治指南每2~3年更新1次，这对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。一、临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状［血钙增高（Calciumelevation），肾功能损害（Renalinsufficiency），贫血（Anemia），骨病（Bonedisease）］以及继发淀粉样变性等相关表现。二、诊断标准、分型、分期（一）诊断所需的检测项目（表1）对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可检测对诊断及预后分层具有重要价值的项目。（二）诊断标准综合参考美国国立综合癌症网络（NCCN）及国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南［7］，意义未明单克隆免疫球蛋白病（monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、冒烟型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）和活动性MM（activemultiplemyeloma，aMM）的诊断标准如表2。如无特殊标注，下文简称的MM是指需要治疗的aMM。其中高危SMM是指SMM中符合以下3条中2条及以上：血清单克隆M蛋白≥20g/L；骨髓单克隆浆细胞比例≥20%；受累/非受累血清游离轻链比≥20者［8］。（三）分型依照M蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型，进一步可根据M蛋白的轻链型别分为κ型和λ型。其中部分罕见类型临床特点如下。1.IgD型骨髓瘤：约1%~8%，我国稍多见，发病年龄轻、起病重，常合并髓外浸润、肾功能不全、淀粉样变性等临床特征，其中95%为λ型。常规免疫固定电泳鉴定为轻链型时需加做IgD，疗效评估需要依赖尿M蛋白/轻链定量及血清游离轻链（FLC）。2.IgM型骨髓瘤：占比＜0.5%，中位年龄为65岁。临床症状与非IgM骨髓瘤类似，常伴高黏滞血症、获得性血管性血友病。需与华氏巨球蛋白血症（WM）及其他可分泌IgM的淋巴瘤鉴别。t（11；14）阳性比例40%~100%、表达细胞周期素D1（cyclinD1），无MYD88L265P基因突变。3.双克隆型骨髓瘤MM：较为罕见，仅占＜1%，表现出两种不同的单克隆蛋白，包括不同的重链、不同轻链等表现。4.不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定电泳单克隆免疫球蛋白呈阴性，但克隆性骨髓浆细胞比例≥10%。常以骨破坏起病。5.寡分泌型MM：血清和尿液免疫固定电泳阳性，但M蛋白量小于可测量范围（血M蛋白量＜10g/L、尿M蛋白＜200mg/24h、受累血清FLC＜100mg/L）。6.IgE型MM：罕见类型，IgEκ型多见，常伴t（11；14），常转化为浆细胞白血病，预后较差。（四）分期按照传统的Durie-Salmon（DS）分期体系［9］、国际分期系统（ISS）［10］、修订的国际分期体系（R-ISS）［11］、第二次修订的国际分期体系（R2-ISS）［12］进行分期（表3,4,5）。三、鉴别诊断MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：MGUS、WM、轻链型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）、POEMS综合征等。此外，还需与反应性浆细胞增多症、转移癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鉴别，其中MGRS是单克隆免疫球蛋白或其片段直接或间接作用造成肾脏损害，不符合MM的诊断标准，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明肾脏损害与M蛋白或其片段相关。四、MM的预后评估与危险分层MM是一组生物学行为和临床表现呈显著异质性的疾病，精确的预后评估与危险分层对于MM的精准治疗至关重要。MM患者可供评估的预后因素包括宿主相关因素、肿瘤相关因素（MM的生物学特征）、治疗反应等，单一因素常并不足以准确评估预后。宿主相关因素中，年龄、体能状态、肾功能、合并症和老年身心健康评估（geriatricassessment，GA）评分等与预后相关，GA评分可用于评估预后。肿瘤相关因素包括细胞遗传学异常、循环浆细胞、髓外病灶、基因表达谱等。其中，骨髓瘤细胞的遗传学异常是决定MM预后的关键因素之一，是各种危险度分层体系中最普遍被纳入的指标。R-ISS是目前应用最广泛的预后分层体系。治疗反应的深度和微小残留病水平对MM预后有明显影响。此外，是否伴有髓外软组织浸润，外周血出现≥2%浆细胞，缓解时间短，多种染色体异常均会导致预后变差。在此基础上提出综合的危险分层（表6），需要注意所有的危险分层都是基于一定的治疗模式下进行判断。五、MM的疗效评估该疗效标准参考2016IMWG疗效标准［19］，分为传统的疗效标准和微小残留病疗效标准，在治疗中先进行传统的疗效评估，在临床研究中当患者进入完全缓解（CR）后再进行微小残留病疗效评估。其中微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）仅用于难治/复发或临床试验患者中的疗效评估。微小残留病检测在≥非常好的部分缓解（VGPR）的基础上进行。“连续2次检测”是指在开始新的治疗方案之前任意时间点进行的2次检测。（一）传统的IMWG疗效标准1.严格意义的完全缓解（sCR）：满足CR标准的基础上加上血清FLC比值正常以及经免疫组织化学染色证实骨髓中无克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞的定义为应用免疫组织化学染色方法检测连续2次κ/λ＞4∶1或＜1∶2（分别针对κ型和λ型患者，计数≥100个浆细胞）。无骨髓活检病理，可以用敏感性达到10-4的多色流式细胞术监测骨髓标本无克隆浆细胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞＜5%；在对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除了满足以上CR的标准外，还要求血清FLC的比值连续2次评估均恢复正常。注意CD38单抗的使用可能会干扰IgGκ型CR的判定。3.VGPR：血清蛋白电泳检测不到M蛋白或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h，但血清和尿免疫固定电泳仍阳性；；在仅依靠血清FLC作为可测量病变的患者，除了满足以上VGPR的标准外，还要求连续2次受累和未受累血清FLC之间的差值缩小＞90%。4.部分缓解（PR）：（1）血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）如果血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累与未非受累血清FLC之间的差值缩小≥50%；（3）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；（4）除了上述标准外，如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和缩小≥50%。以上血清学和尿M蛋白指标均需连续2次评估，同时应无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展的证据。5.MR（仅用于难治/复发MM的评价）：血清M蛋白减少25%~49%并且24h尿轻链减少50%~89%。如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和缩小25%~49%。溶骨性病变的数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病进展（PD）标准。同时无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。7.PD：符合以下1项即可（以下所有数据均与获得的最低数值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%且升高绝对值≥5g/L或M蛋白增加≥10g/L（基线血清M蛋白≥50g/L时）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高绝对值≥200mg/24h）；（3）如果血清和尿M蛋白无法检出，则要求受累与非受累血清FLC之间的差值增加≥25%，且绝对值增加＞100mg/L；（4）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高≥25%且绝对值增加≥10%；（5）出现新的软组织浆细胞瘤病变：原有1个以上的可测量病变最大垂直径乘积之和从最低点增加≥50%；或原有的≥1cm的病变其长轴增加≥50%。8.临床复发（clinicalrelapse）：符合以下1项或多项：（1）出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤（骨质疏松性骨折除外）；（2）明确的（可测量病变最大垂直径乘积之和增加50%且绝对值≥1cm）已有的浆细胞瘤或骨病变增加；（3）高钙血症（＞2.75mmol/L）；（4）血红蛋白下降≥20g/L（与治疗或非MM因素无关）；（5）从MM治疗开始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且与MM相关；（6）血清M蛋白相关的高黏滞血症。9.CR后复发（relapsefromcompleteresponse）：符合以下之一：（1）免疫固定电泳证实血或尿M蛋白再次出现；（2）骨髓浆细胞比例≥5%；（3）出现以上PD的标准之一。（二）IMWG微小残留病疗效标准基于骨髓样本的微小残留病检测需要在常规疗效评估基础上进行。一般根据血、尿M蛋白和血清FLC，髓外病变的可测量病灶进行常规疗效评估，可能达CR时开始进行微小残留病检测。1.持续微小残留病阴性：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代测序（newgenerationsequencing，NGS）检测骨髓微小残留病阴性并且影像学检测阴性，至少间隔1年2次检测均为阴性。以后的评估用来描述微小残留病阴性的持续时间（如2年的MRD阴性［20］）。2.NGF微小残留病阴性：NGF技术目前指八色组合以上，同时检测敏感度达到10-5及以上的多色流式技术。包括两管八色的Euro-flow技术和一管十色技术，分析活体细胞数达到200万~500万个［21］。3.NGS微小残留病阴性：主要指通过设计多种引物PCR扩增结合深度测序（LymphoSIGHT平台或经等效性验证的技术方法），检测患者全骨髓液中肿瘤性浆细胞的免疫球蛋白基因片段重排克隆。分析样本为新鲜/冷冻骨髓的DNA，需分析有核细胞总数达到200万个以上［21］。4.联合影像学的微小残留病阴性：影像学微小残留病检查应使用与基线相同的技术，如使用正电子发射计算机断层显像（PET-CT）则要求骨髓NGF或NGS检测微小残留病阴性，并且原有PET-CT上所有高代谢病灶消失，或者病灶标准摄取值（SUV）低于纵隔血池，或者低于周围正常组织的SUV值。评估应在基线影像学病灶阳性的基础上，骨髓样本微小残留病检测获得阴性后进行，可每年复查1次。5.微小残留病阴性后复发：连续监测失去微小残留病阴性状态（NGF或者NGS证实存在克隆性浆细胞，或影像学提示MM复发）；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中M蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞≥5%；出现任何其他疾病进展的情况（例如新的浆细胞瘤、溶骨性破坏或者高钙血症）。六、新诊断MM的治疗（一）治疗原则1.SMM：对于高危SMM，除非进入临床研究，否则不推荐提前干预，但需严密监测。对于中低危SMM，推荐定期监测和随访。2.一般原则：高龄和肾功能不全并非移植的绝对禁忌证，如年龄＞70岁但全身体能状态评分良好的患者（建议诱导治疗后应用IMWGGA再评分），自体造血干细胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）仍可为首选。拟行ASCT的患者，移植前含来那度胺的疗程数应尽可能≤4个疗程，及尽可能避免使用烷化剂，以减少干细胞动员采集失败和/或造血重建延迟风险。3.适合移植患者的诱导治疗：适合移植的新诊断患者在移植前需接受诱导治疗，推荐选择以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案，如因肾功能损害限制了来那度胺的应用，可采用泊马度胺［22］、沙利度胺来替代来那度胺。硼替佐米皮下使用可减少周围神经病变发生率，如患者因周围神经炎无法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶体抑制剂。诱导治疗也可以在三药基础上加上CD38单抗，提高疗效，尤其是微小残留病转阴率。4.ASCT：诱导后主张进行早期ASCT，尤其对中高危患者更为重要。即使患者一线暂未选择ASCT，也建议在诱导治疗后先行干细胞采集冻存，以备复发后晚期移植所需。ASCT前需进行干细胞动员，动员方案可用大剂量环磷酰胺（CTX）等化疗方案联合粒细胞集落刺激因子或趋化因子受体CXCR4拮抗剂；每次ASCT所需CD34+细胞数建议≥2×106/kg体重，理想细胞数是5×106/kg体重；如果第1天采集CD34+细胞＜1×106/kg体重，但大于0.5×106/kg体重，或者采集第1天检测外周血CD34+细胞＜20个/μl，推荐加用CXCR4拮抗剂以提高动员成功率；建议采集可行2次移植所需的细胞数供双次或挽救性第2次移植所需。预处理常用方案美法仑140~200mg/m2；对于肌酐清除率＜30ml/min或者心、肺器官功能受损的患者，美法仑可减量至140mg/m2，不推荐更小剂量美法仑用于预处理。对于高危患者，可考虑在第1次移植后6个月内行第2次移植。对于高危患者，即使第1次移植后已获得≥CR以上疗效，也推荐行第2次移植（即串联移植）。串联移植是提前计划好的，在第1次移植后半年内进行的治疗方法，2次移植间不需要维持或诱导治疗。移植后是否需巩固治疗尚存争议，采用巩固治疗一般再用有效的诱导方案2~4个疗程，随后进入维持治疗。对于不行巩固治疗的患者，良好造血重建后可直接维持治疗。对于年轻具有高危预后因素且有合适供者的患者，可考虑诱导治疗后或在ASCT后行异基因造血干细胞移植。5.不适合ASCT患者的诱导治疗：需根据IMWGGA评分进行评估，如评估为健康或中等健康的患者，可使用三药/四药联合方案；如评估为衰弱的患者，可先选择两药联合（如Rd或Vd方案），待一般情况改善后再考虑增加药物种类，也可考虑加入CD38单抗。不适合ASCT的患者如诱导方案有效建议继续使用有效方案8~12个疗程至最大疗效后进入维持治疗，或原方案持续治疗。6.维持治疗：可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有高危因素的患者，主张联合方案进行维持治疗2年或以上。沙利度胺目前国际上不再推荐用作维持治疗，但由于价格便宜且有一定疗效，仍有部分中国患者应用；但高危患者不建议单独使用沙利度胺。来那度胺的维持治疗对细胞遗传学标危及中危患者获益更多。对于周围神经炎严重不能耐受硼替佐米的患者，可更换为二代蛋白酶体抑制剂。维持治疗的时间目前尚无定论，推荐不伴有高危因素的患者至少维持治疗2年，伴有高危因素的患者推荐持续维持治疗至疾病进展。根据微小残留病状态调整维持治疗的时间和强度仍处于临床试验阶段。（二）诱导治疗方案1.适于移植患者的诱导治疗可选下述方案强推荐：•硼替佐米/来那度胺/地塞米松（VRd）•硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCd）•硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）•如经济条件允许，可在上述方案中加入CD38单抗，出现神经病变可更换为二代蛋白酶体抑制剂［23,24,25］中等程度推荐：•肾功能损伤患者可使用硼替佐米/泊马度胺/地塞米松（VPd）•硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）•硼替佐米/地塞米松（Vd）•来那度胺/地塞米松（Rd）•来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCd）弱推荐：•沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）•沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCd）2.不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案强推荐：•CD38单抗/来那度胺/地塞米松（DRd）•CD38单抗/硼替佐米/美法仑/醋酸泼尼松（D-VMP）中等程度推荐：•硼替佐米/美法仑/醋酸泼尼松（VMP）•美法仑/醋酸泼尼松/沙利度胺（MPT）七、复发MM的治疗（一）治疗原则1.首次复发：治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存期。尽可能选用疗效较高的联合治疗方案再次获得PR及以上疗效，有冻存自体干细胞者可行挽救性ASCT。2.多线复发：以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。3.侵袭/症状性复发与生化复发：侵袭性复发及症状性复发的患者应该启动治疗。对于无症状的生化复发患者，受累球蛋白上升速度缓慢，仅需观察，建议3个月随访1次；如出现单克隆球蛋白增速加快（如3个月内增加1倍）时，应开始治疗。4.复发后再诱导治疗：应根据对来那度胺或硼替佐米的耐药性选择合适的联合化疗方案。对伴有浆细胞瘤的复发患者，使用含细胞毒药物的多药联合方案。5.再诱导治疗后，如果有效，建议持续治疗直至疾病进展或不可耐受的毒副作用。（二）复发患者可使用的方案首先推荐进入适合的临床试验。伴有髓外浆细胞瘤者也可考虑应用如下方案：地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。其余方案详见图1。推荐强度定义见表7［31］。八、支持治疗1.骨病的治疗：静脉使用双膦酸盐（包括唑来膦酸等）或皮下注射地舒单抗。双膦酸盐适用于所有需要治疗的有症状MM患者。无症状骨髓瘤不建议使用双膦酸盐，除非进行临床试验。静脉制剂使用时应严格掌握输注速度。使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。如果在原发病治疗有效的基础上出现肾功能恶化，应停用双膦酸盐，直至肌酐清除率恢复到基线值±10%。肾功能不全患者优先推荐使用地舒单抗。骨靶向治疗药物建议在MM诊断后前2年每月1次、2年之后每3个月1次持续使用。若出现了新的骨相关事件，则重新开始至少2年的治疗。唑来膦酸和地舒单抗均有引起下颌骨坏死的报道，双膦酸盐和地舒单抗使用前应该进行口腔检查，使用中避免口腔侵袭性操作。如需进行口腔侵袭性操作，需在操作前后停用双膦酸盐或地舒单抗3个月，并加强抗感染治疗。地舒单抗使用后可能发生严重而持久的低钙血症，使用后注意监测血钙水平。即将发生或已有长骨病理性骨折、脊椎骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。低剂量的放射治疗（10~30Gy）可以作为姑息治疗，用于缓解药物不能控制的骨痛，也可用于预防即将发生的病理性骨折或脊髓压迫。以受累部位的局部放疗为主，以减轻放疗对干细胞采集和化疗的影响。2.高钙血症：地舒单抗和双膦酸盐是治疗骨髓瘤高钙血症的理想选择，地舒单抗降低血钙作用较快，但使用后需要监测血钙水平以免发生低钙血症；双膦酸盐降低血钙的作用较慢且受肾功能的影响。严重和症状性的高钙血症还需要其他治疗措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，则日补液2000~3000ml；补液同时合理使用利尿剂以保持尿量＞1500ml/d。其他药物治疗包括大剂量糖皮质激素、降钙素；合并肾功能不全时也可行血液或腹膜透析替代治疗。3.肾功能不全：水化、碱化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药等肾毒性药物；避免使用静脉造影剂；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监测肾功能。4.贫血：持续存在症状性贫血的患者可考虑使用促红细胞生成素治疗；但需要注意其对血压和血液高凝状态的影响。在用促红细胞生成素的同时，酌情补充铁剂、叶酸、维生素B12等造血原料。CD38单抗与红细胞表面CD38结合，干扰输血相容性检测，在开始使用CD38单抗之前应对患者进行血型鉴定和抗体筛查。5.感染：如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶体抑制剂、CD38单抗的患者应该预防性使用抗病毒药物，推荐使用阿昔洛韦进行带状疱疹病毒的预防。对于乙型肝炎病毒血清学检测结果呈阳性的患者，应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量。特别是联合CD38单抗治疗的患者，应在治疗期间以及治疗结束后至少6个月内监测乙型肝炎病毒再激活的临床和实验室指征。对于在治疗期间发生乙型肝炎病毒再激活的患者，应暂停CD38单抗治疗，并给予相应治疗。6.凝血/血栓：静脉血栓栓塞症是MM的主要的并发症之一，患者相关因素、疾病相关因素和治疗相关因素都可能引起静脉血栓形成。对接受以沙利度胺、来那度胺或泊马度胺等免疫调节剂为基础方案的患者，应进行静脉血栓栓塞风险评估，并根据发生血栓栓塞的危险因素给予分层预防性抗凝或抗血栓治疗。建议低危患者给予阿司匹林，高危患者根据危险程度给予预防或治疗剂量华法林、低分子肝素或口服抗凝剂。7.高黏滞血症：血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗。九、随访监测1.SMM：每3个月复查相关指标。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及血免疫固定电泳、24h尿总蛋白、尿蛋白电泳及尿免疫固定电泳。骨骼检查每年进行1次或在有临床症状时进行。2.接受治疗的MM：诱导治疗期间每1~2个疗程进行1次疗效评估；不分泌型骨髓瘤的疗效评估需进行骨髓检查；血清FLC有助于疗效评估，尤其是不分泌型骨髓瘤的疗效评估；骨骼检查每6个月进行1次，或根据临床症状进行。引自：中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）[J].中华内科杂志,2024,63(12)：1186-1195.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616

这是个下级医院转上来的老太太，农民。以便血半年余、加重半月为主诉就诊于我院。家族史其父亲曾患食管癌，在当地医院就诊时拟行胃肠镜检查明确消化道出血的原因，但是因为病人腹胀，难以口服清肠药物而未能行此检查，是故当地医院建议患者至我院继续治疗。入院后我们详细询问病史发现，患者目前不仅存在鲜血便（少量）、腹胀等消化系统症状，血常规有贫血（血红蛋白89g/L），还有体重减低的情况。进一步完善常规检查，发现患者白蛋白降低，CA-125升高，叶酸、维生素B12、促红细胞生成素升高，腹部平扫+增强CT可见胃窦、直肠及部分结肠壁水肿增厚，似乎一切证据都指向了消化系统疾病！下一步改怎么办呢？我们总结了诊治病人“套路”，查询其中有关贫血病因的部分：老爷们贫血必有妖孽，女性排除了生理状况，也有妖孽!贫血，需要这样考虑：1.造血原料不足，包括没钱吃饭，咽不下去或者是消化吸收障碍；2.失血，包括显性失血，呕血、咯血、便血、尿血、阴道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果没有显性出血，需要考虑隐性失血，中老年人优先考虑恶性肿瘤，需要按照胃肠道、肝胆胰脾肾、输尿管膀胱前列腺、女性的子宫附件，以及肺部检查，如果没有恶性肿瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，农民还需要警惕钩虫病；3.排除了1和2，需要注意是否有造血机能障碍，包括各种贫血、白血病、淋巴结和骨髓瘤。通过询问病史，造血原料问题不大，结合腹部CT，还有体重下降，消化道肿瘤可能性很大，于是我们给她做了胃肠镜检查，结果仅仅发现胃窦、降结肠、乙状结肠溃疡，这些表现无法解释患者的贫血病因，她的消化道出血量与贫血程度不能互相支持，似乎这个病人诊断不算明确。继续按照贫血套路思考，进入第三关，这个病人不能除外骨髓造血系统的疾病，于当天联系血研所，进行了骨髓穿刺检查。第二天初步的结果提示患者骨髓可见异常浆细胞，提示：MM-骨髓象，这应该是多发骨髓瘤，接着我们完善相关的其他检查，化验血清蛋白电泳回示血清游离轻链、免疫球蛋白A明显升高。诊断明确了，这个便血的老太太原来是并不多见的多发性骨髓瘤，于是我们把患者转到了血液病科行进专业的治疗了。查阅文献后发现，以消化道出血为首发表现的多发性骨髓瘤诊断十分困难，国内外报道甚少，既往研究提及多发性骨髓瘤消化道出血行胃肠镜检查多可见消化道溃疡，且贫血程度一般不重，与本病人相符，但目前对多发性骨髓瘤出现消化道溃疡出血的具体机制仍不清，对其预后也未进行大样本量临床研究进一步明确。这个患者诊断太困难了，她开始以便血、贫血为首发症状，很容易让人直接就冲着便血去了！稍不注意就会掉入惯性思维的陷阱，延误诊断而耽误患者治疗！庆幸的是我们有套路，摒弃了头痛医头脚痛医脚的习惯，根据套路来逐步分析，才避免了可能的误诊漏诊。

我们从一个特别的视角来讲述多发性骨髓瘤图片来源于网络最近，小蕊接触到了一个坚强的女生，她叫小雨，今年19岁，刚刚步入大学校园。然而，命运却给她出了一个难题——她的母亲被确诊了多发性骨髓瘤。面对疾病，小雨没有放弃希望，但仅仅第一个月的治疗费用就高达十万元，对她来说无疑是沉重的负担。接下来，让我们一起走进小雨与专业医生之间的对话，听听她如何突破困境，骨髓瘤又有什么新的医疗发展？第一节：揭开骨骼杀手的真面目李医生，你能不能给我们讲讲什么是多发性骨髓瘤？如果把骨髓比作人体"造血工厂"，那么多发性骨髓瘤就是工厂里出现的"叛徒"。有些本该生产抗体的免疫细胞癌变后，会疯狂分泌有毒蛋白，像白蚁蛀木头一样破坏骨骼，还会堵塞肾脏、抑制造血功能。图片来源于网络这种病能治好吗？会要命吗？虽然目前还不能彻底治愈，但早已不是"绝症"。数据显示，接受规范治疗的患者中位生存期从2000年的3年提升到现在的8-10年，40%患者可存活10年以上。特别是60岁以下患者，通过自体干细胞移植+靶向治疗，五年生存率达70%[2]。确诊时，医生说"这是幸运的恶性肿瘤"，原来是真的......第二节：那些容易被忽视的预警信号我们要怎么发现这个病呢？有四大"不寻常信号"要当心：骨痛像游走的蚂蚁：特别是腰背、肋骨，夜间痛尿液静置后出现啤酒泡沫（蛋白尿特征）血红蛋白莫名掉到90以下半年内两次以上感冒，好的慢我妈妈发病前半年总说"累得骨头缝里疼"，还以为是更年期......这就是问题所在！60%患者首诊在骨科或肾内科，平均误诊时间长达1年[2]。建议50岁以上人群体检时加做血清游离轻链检测，费用不到200元，却能救命。第三节：治疗突破与生存博弈我想知道现在的治疗方案有哪些？要花多少钱呢？一般来说，有以下三种常规治疗方案。1、诱导治疗，是多发性骨髓瘤治疗的第一步，目的是快速控制疾病进展。黄金组合：硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）+来那度胺（免疫调节剂）+地塞米松（激素）。效果：3个疗程可使70%患者肿瘤标志物下降≥90%。费用：医保报销后月均1.2万，若符合"低保边缘户"条件可申请药厂"3+3"赠药计划（自费3个月赠3个月），大概又降低了一半。2、自体移植，适合65岁以下患者。生存获益：移植患者5年无进展生存率提升至46%。费用：单次约15万，但浙江/江苏等省将此项纳入大病医保，最高可报80%。3、维持治疗：这是预防复发的关键阶段[1]治疗方案还有一个好消息是，我们现在用国产来那度胺，每月自付只要600块！我们也知道多发性骨髓瘤的复发率40%-60%[1]，所以对于复发患者来说，可以看两张图片作为治疗方案的参考第四节：在绝境中抓住希望之光听说蕊之家的临床试验项目中还有更好的机会，是吗？是的，推荐他们参加Iberdomide（伊伯多胺）临床试验。这是一种新型的口服cereblonE3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制肿瘤细胞的增殖，并具有免疫调节作用，最关键的是治疗费用全免。太幸运了，正好有合适的临床试验项目，更幸运的是，妈妈完全符合入组条件。这给我们家庭又带来了希望！现在这么多新药研究，相信过几年治疗效果会更好。抢先体验新方案新诊断的多发性骨髓瘤患者招募Iberdomide临床研究复发性/难治性多发性骨髓瘤患者招募丨GR1803注射液临床研究第五节：预防与早筛这种病可以预防吗？我们普通人能做什么？虽然病因未完全明确，但做到三点可降低风险：1. 远离苯类化合物：新房装修后至少通风半年2. 控制慢性炎症：牙周炎、胃炎等长期炎症是诱因3. 50岁后每年检测M蛋白：抽血即可完成有什么特别注意的吗？如果家人出现：骨痛持续1个月以上血红蛋白<100且找不到原因尿常规显示蛋白++请立即到血液科就诊！对于普通人，这个故事是一记警钟：关注身体的微妙信号，定期筛查，远离高危因素，或许能避免一场无声的危机。而对于正在与疾病搏斗的患者，小雨一家的经历传递着希望——医学的进步从未停歇，每一次坚持都能迎来转机。参考文献[1]中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）[J].中华内科杂志,2024,63(12):1186-1195。[2]Kyle,RobertA.,Rajkumar,SVincent..Multiplemyeloma.Blood,2008,111(6):2962-72.[3]Dimopoulos,MA.,Moreau,P.,Terpos,E.,Mateos,MV.,Zweegman,S..Multiplemyeloma:EHA-ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology,2021,32(3):309-322.[4]《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》转载自：蕊之家公众号

  多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种累及浆细胞的血液系统恶性肿瘤,是第二常见的血液系统恶性肿瘤。近日，PortugueseAJ等在《JCOOncologyPractice》杂志发表了一篇关于多发性骨髓瘤的新的治疗方案的文章，系统介绍了多发性骨髓瘤目前主流的治疗方案及新的治疗药物、治疗方案选择。 多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其特征为反复的缓解-复发，且在每次治疗后对治疗的耐药性不断增加。尽管MM几乎无法治愈，但最近的治疗突破已根本改变了其治疗格局。本次综述探讨了不断演变的治疗模式，涵盖从新诊断的MM到复发或难治性MM。在前线治疗中，治疗策略已超越传统对自体干细胞移植适应症的关注，转向基于患者接受四联治疗适应性的更广泛分类。在复发/难治性疾病的治疗中，新型免疫疗法，包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体，已彻底改变了治疗方式，为先前选择有限的患者带来了新的希望。精准医疗在多发性骨髓瘤（MM）治疗中发挥着越来越重要的作用，Venetoclax在t(11;14)易位患者中显示出显著的疗效，推动了针对这一亚组的靶向治疗。在未来，正在研究的CAR-T产品和cereblonE3连接酶调节剂，如Mezigdomide和Iberdomide，可能会提供比现有疗法更快、更持久的反应。此外，Belantamabmafodotin，一种在2022年从美国市场撤回的抗体-药物结合物（ADC），经过最近的随机试验获得积极结果，正处于重新批准的边缘。尽管这些疗法具有显著潜力，但在管理毒性、确保治疗可及性和优化治疗顺序策略方面仍然面临挑战。随着治疗武器库的扩展，制定平衡疗效与生活质量的个性化MM治疗计划的需求变得更加重要。 美国每年确诊多发性骨髓瘤病例超过35,000例。其特征是经历缓解和复发的周期，每次后续治疗都会导致疾病抗药性和治疗效能减弱的增加，同时由于终末器官病变的进展，患者的发病率和死亡率也随之增加。这通常会导致三类难治性疾病的发生，其特征是对三种主要治疗药物类别产生耐药性：抗CD38单克隆抗体（mAbs）、免疫调节性酰亚胺药物（IMiDs）和蛋白酶体抑制剂（PIs）。即使是对初始治疗反应良好的患者，包括那些接受巩固性自体干细胞移植（ASCT）的患者，功能性高危MM（其特征是治疗后18个月内复发）仍然预示着不良预后。  随着MM管理格局的不断演变，治疗决策的复杂性也随之增加。自2020年以来，免疫疗法和其他靶向疗法的突破标志着MM治疗进入了一个新纪元（表1）。本综述探讨了近期药物审批的影响，并重点介绍了显示出显著临床前景的新兴疗法。此外，我们还讨论了新的治疗策略，例如区分适合四药治疗和不适合四药治疗的患者——无论是否符合ASCT条件——以根据每位患者独特的临床情况优化治疗方案。 直到最近，美国新诊断MM的标准治疗是基于患者是否适合进行ASCT。符合ASCT条件的患者通常接受四药方案的诱导治疗，包括CD38靶向单克隆抗体（mAb）、蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和地塞米松，随后进行大剂量美法仑治疗及自体干细胞回输。相比之下，不符合ASCT条件的患者接受三药方案治疗，包括CD38靶向单抗或PI、来那度胺和地塞米松。然而，最近的研究促使患者的分类转向适合或不适合四药治疗。这种新方法认识到，最初被认为适合ASCT的患者可能会选择不进行移植，而在诊断时被视为不适合ASCT的患者可能由于动态虚弱的缓解——即随着新型疗法迅速缓解疾病相关症状，功能状态得到改善——而在治疗后符合条件。1.适合四药治疗的患者   对于接受一线ASCT的患者，多项试验显示，四药治疗相比三药治疗具有优势。达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）的组合在II期GRIFFIN试验和III期PERSEUS试验中均显示出显著的无进展生存期（PFS）获益，这些试验将达雷妥尤单抗加入到硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）方案中。在GRIFFIN试验中，接受D-VRd诱导治疗的患者4年PFS为87.2%，而接受VRd诱导治疗的患者为70.0%。同样，较大规模的PERSEUS试验使用皮下注射而非静脉注射达雷妥尤单抗，报告D-VRd的4年PFS为84.3%，而VRd为67.7%。   对于不符合ASCT条件的患者，III期试验——IMROZ、BENEFIT和CEPHEUS——已证实四药诱导方案的疗效（表2）。IMROZ和BENEFIT试验评估了伊沙妥昔单抗、硼替佐米、来那度胺和地塞米松（Isa-VRd），IMROZ试验比较了Isa-VRd与单用VRd的疗效，而BENEFIT试验则以伊沙妥昔单抗、来那度胺和地塞米松为对照。另一方面，CEPHEUS试验评估了D-VRd与VRd的对比疗效。IMROZ试验显示，Isa-VRd组的5年PFS为63.2%，而VRd组为45.2%。BENEFIT试验强调了治疗后1年内可测残留病（MRD）阴性率在10⁻⁵水平的显著改善（51%对比21%）。值得注意的是，BENEFIT试验采用了更为患者友好的方案，每周一次（而非每周两次）给予硼替佐米，从而在不影响PFS的情况下改善患者体验并降低神经病变的风险。CEPHEUS试验同样表明，四药治疗组的MRD阴性率在10⁻⁵水平有改善（61%对比39%），且PFS优于对照组（54个月时为68%对比50%）。尽管这些发现令人鼓舞，四药治疗方案不应被视为所有不符合ASCT条件患者的标准治疗。这三项试验均排除了年龄超过80岁以及存在显著虚弱的患者，对于这类患者（＞80岁或显著虚弱），强度较低的治疗方案仍然更为适宜。  Dara-VRd和Isa-VRd并不是用于诱导治疗的唯一四药方案。卡非佐米，一种静脉用蛋白酶体抑制剂（PI），是硼替佐米的替代选择，伴有较低的周围神经病变风险，但已知具有心脏毒性风险且需要静脉输注。IsKia、GMMG-CONCEPT和MIDAS试验研究了伊沙妥昔单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松的组合，适用于ASCT符合和不符合条件的患者，并显示出可管理的安全性特征。II期MANHATTAN、IFM2018-04和MASTER试验同样研究了达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）的组合。在MASTER试验中，接受Dara-KRd联合ASCT治疗达12周期并达到持续MRD阴性的患者可以停止所有治疗，包括来那度胺维持治疗。3年PFS为无高危细胞遗传学异常（HRCA）的患者88%，而具有≥2种HRCA的患者为50%。   MRD检测在新诊断MM的治疗策略开发中变得至关重要。在MASTER试验中，71%的患者（其中57%具有≥2种HRCA）在10⁻⁵的阈值下通过反应引导的Dara-KRd治疗达到了持续MRD阴性。同样，在PERSEUS试验中，超过60%的患者由于持续MRD阴性，根据方案，在2年后可以停止达雷妥尤单抗与来那度胺的联合维持治疗。MRD引导的试验能够比PFS更早评估治疗疗效，这一能力是美国FDA目前允许将MRD阴性作为加速审批主要终点的关键原因。2.不适合四药治疗的患者   对于许多患者，由于虚弱或个人偏好，ASCT和四药治疗方案可能均不适用。对于这些患者，最新的美国标准治疗包括：（1）Dara-Rd，由达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松组成；或（2）VRd-lite，使用减量的VRd方案。  支持Dara-Rd的证据来自III期MAIA试验，该试验在年长、不适合ASCT的患者中比较了Dara-Rd与来那度胺和地塞米松（Rd）。Dara-Rd显著延长了中位PFS至61.9个月，而Rd为34.9个月，同时提高了5年总生存率（OS）：Dara-Rd组为66%，而Rd组为53.6%。患者报告的结局数据同样支持Dara-Rd，显示治疗开始3个月后疼痛显著减少。尽管尚无随机试验证实Dara-Rd优于VRd-lite的结论，但现实世界的证据表明，在一线治疗中采用Dara-Rd，与将达雷妥尤单抗推迟至二线或更晚使用相比，可以延长下一次治疗的时间并改善总生存率。正在进行的III期SWOGS2209试验旨在明确回答这一问题，通过随机将不适合ASCT的患者分配到以下三组之一：VRd-lite后续用来那度胺、Dara-Rd后续用来那度胺，或Dara-Rd后续用达雷妥尤单抗和来那度胺。1.嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法   两种CAR-T疗法已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗MM：Idecabtagenevicleucel（ide-cel）和Ciltacabtageneautoleucel（cilta-cel）。这两种CAR-T疗法均针对MM细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）。2024年4月，FDA将这些疗法的适应症从第五线治疗扩展至更早的治疗阶段，具体为Ide-cel在两线治疗失败后使用，Cilta-cel在一线治疗失败后使用。这些扩展批准分别基于III期KarMMa-3和CARTITUDE-4试验，这些试验显示，与达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松等标准治疗相比，这些疗法在PFS和患者报告的结局方面显著改善。CARTITUDE-4试验最近表明，与这些标准治疗相比，Cilta-cel在总生存期（OS）方面具有优势。   由于缺乏直接对比的随机试验，Ide-cel和Cilta-cel之间的直接比较具有挑战性。然而，最近发表的真实世界数据表明，在后线治疗中的跨试验比较支持Cilta-cel可能具有疗效优势。例如，CARTITUDE-1试验报告cilta-cel的总体反应率（ORR）为98%，中位无进展生存期（PFS）为34.9个月。相比之下，原始KarMMa试验中ide-cel的最高剂量组显示ORR为73%，中位PFS为12.1个月，而III期KarMMa-3试验报告ORR为95%，中位PFS为13.3个月。尽管如此，KarMMa-2试验B组研究了ide-cel在功能性高危MM患者中的疗效（治疗开始18个月内复发的患者），最近报告了24个月PFS达63%的积极结果。  从安全性角度来看，短期毒性如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）在CARTITUDE-4和KarMMa-3之间相当。然而，真实世界数据表明，Cilta-cel可能与更高的高级别CRS、感染以及延迟性神经毒性风险相关。感染是CAR-T治疗后非复发性死亡的最常见原因，这突显了有效抗菌预防和必要时免疫球蛋白支持（如静脉注射免疫球蛋白或COVID-19的暴露前单克隆抗体预防）的重要性。现实世界研究还报告了一些罕见但致命的感染，包括COVID-19和进行性多灶性白质脑病的病例。此外，1年非复发性死亡率的估算值显示，cilta-cel为15.2%，而ide-cel为6.3%，进一步突显了这些疗法之间的安全性差异。   CAR-T治疗后罕见的毒性，特别是Cilta-cel的毒性，仍在被进一步描述和研究。在CARTITUDE-4试验中，超过10%的cilta-cel治疗患者出现颅神经麻痹或相关疾病，包括一例（0.6%）治疗相关帕金森综合征。这一发生率似乎低于早期CARTITUDE-1试验中观察到的6%，当时cilta-cel用于更晚的治疗阶段。虽然这表明在治疗中较早使用CAR-T可能减少某些毒性，但仍需要更多数据以充分了解疾病负担对这些结果的影响。两种CAR-T疗法均与免疫效应细胞相关性肠炎有关，尽管这种情况更常见于cilta-cel。这种毒性可表现为延迟性腹泻，在少数罕见情况下可能致命。  此外，CAR-T治疗患者可能面临晚期继发性恶性肿瘤的风险增加。这一风险的性质较为复杂，可能受已知风险治疗（如移植、来那度胺）和时间偏倚的影响，即患者必须在MM中存活足够长的时间才能发展为继发性癌症。尽管迄今为止，在商业化的ide-cel或cilta-cel病例中尚无CAR-T制造过程中插入突变的证据，但cilta-cel后CAR阳性T细胞肿瘤的最新报道强调了持续警惕和进一步研究的必要性。2.双特异性抗体  与需要数周制造时间的CAR-T疗法不同，双特异性抗体（bsAbs）是一种现成的T细胞重定向替代疗法，可快速给予患者而无需定制。通常，与CAR-T疗法相比，bsAbs的高级别CRS和ICANS发生率较低。此外，在bsAbs治疗中尚未观察到如帕金森综合征等罕见的CAR-T相关毒性。然而，在ORR和PFS方面，bsAbs的疗效被认为低于cilta-cel；此外，bsAbs需要每1-4周持续给药，并带来显著的感染并发症风险。截至本文发表，共有三种用于多发性骨髓瘤（MM）的双特异性抗体（bsAbs）获得FDA批准：（1）Teclistamab，靶向BCMA；（2）Elranatamab，也靶向BCMA；（3）Talquetamab，靶向G蛋白偶联受体C类第5组成员D（GPRC5D）。许多其他bsAbs正在研发中，包括靶向BCMA的Linvoseltamab，预计将在明年获得FDA批准。  这些获批的bsAbs在临床上表现出更多的相似性而非差异性，其总反应率（ORR）在临床试验和真实世界数据中均为60%至70%（表3）。首次反应的时间通常在1到2个月之间，而中位反应持续时间（DOR）通常约为1至2年。然而，这些疗法在操作层面存在差异，例如在每次分次递增剂量后患者观察的持续时间（用于第一个周期以降低高级别CRS风险），以及bsAb剂量逐步减少的时间安排。固定疗程方案目前正在研究中，而现实世界数据表明，许多患者可以比临床试验中更快地过渡到每月给药的模式。 Talquetamab是唯一获批的GPRC5D靶向疗法，由于其独特的毒性特征，值得特别关注。GPRC5D是一种孤儿受体，表达于浆细胞、皮肤上皮和舌乳头。在机制上，talquetamab与靶向BCMA的bsAbs功能类似，但其靶向GPRC5D。MonumenTAL-1试验的最新数据显示，采用每两周0.8mg/kg的剂量水平，其ORR为69.5%，中位DOR为17.5个月。值得注意的是，即使在既往接受过CAR-T或bsAb疗法治疗的患者中，ORR仍保持较高水平，为66.7%。虽然与靶向BCMA的bsAbs相比，Talquetamab引起的感染通常较少，但皮疹和味觉障碍较为常见。剂量中断和减少可能有助于缓解这些毒性：例如，在MonumenTAL-1试验中，通过减少talquetamab的剂量或给药频率显著缓解了皮肤和大多数口腔毒性。然而，体重减轻未因这些措施而改善，这突显了正在进行的TALISMAN试验的必要性，以更好地了解如何缓解味觉障碍。3/其他获批的靶向疗法  虽然CAR-T和bsAbs的应用不考虑MM细胞的基因型或表型，但其他新型疗法针对特定的细胞内通路，或仅适用于具有特定生物标志物的患者。MM精准肿瘤学最重要的例子是治疗t(11;14)易位的患者，这一特征存在于多达四分之一的复发/难治性（RR）MM患者中。口服BCL2抑制剂Venetoclax已被FDA批准用于其他恶性肿瘤，但尚未批准用于MM，其在多项研究中显示对t(11;14)MM具有特异性疗效。  III期CANOVA试验比较了venetoclax联合地塞米松与泊马度胺联合地塞米松，但未达到国际骨髓瘤工作组（IMWG）定义的PFS主要终点。然而，当以下一线治疗的启动作为事件标志（无论是否符合IMWG定义的疾病进展）时，Venetoclax-地塞米松组的PFS改善至9.4个月，而泊马度胺-地塞米松组为4.0个月，风险比为0.65。与其他恶性肿瘤不同，肿瘤溶解综合征在MM中使用Venetoclax时并不常见，因此通常不需要剂量递增或经验性应用别嘌醇。然而，BELLINI试验评估了venetoclax联合地塞米松与硼替佐米联合地塞米松的疗效，在Venetoclax组报告了多起感染相关死亡。这凸显了预防耶氏肺孢子虫和可能的包膜细菌的重要性，以及标准的带状疱疹预防，尤其是在基于Venetoclax治疗的最初几个周期中。   Sonrotoclax是一种更具选择性和效力的BCL2抑制剂，目前正在1b/2期试验（BGB-11417-105；NCT04973605）中联合地塞米松评估其在携带t(11;14)易位患者中的效果。前20名患者的早期结果显示客观缓解率（ORR）为80%，中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月。值得注意的是，仅报告了1例3级或以上的血液毒性（血小板减少），至今未发生感染相关死亡。  另一个用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的靶向口服药物是Selinexor，这是一种XPO1抑制剂，可促进肿瘤抑制蛋白在细胞核内的滞留。自2019年STORM试验以来，selinexor的最佳剂量方案已显著优化。在该研究中，高剂量selinexor（每周口服两次，每次80毫克）仅显示出中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，同时伴有显著的毒性，包括3-4级恶心的发生率为10%，4级血小板减少的发生率为33%。更近期的BOSTON试验结果显示，selinexor每周口服100毫克，与硼替佐米和地塞米松联合使用时具有改善的安全性。在BOSTON试验中，超过一半的参与者需要减少selinexor的剂量，并且那些减少剂量的患者的中位PFS显著长于未减少剂量的患者。这表明，每周一次60-80毫克的selinexor（我们推荐的起始剂量）相比于高剂量方案具有显著不同且更可耐受的毒性特征。1.CereblonE3连接酶调节剂  来那度胺和泊马度胺等免疫调节药物（IMiDs），以及Iberdomide和Mezigdomide等CereblonE3连接酶调节剂（CELMoDs），靶向Cul4ACRBNE3连接酶复合物中的Cereblon蛋白。这种相互作用导致关键调节蛋白Aiolos和Ikaros的靶向降解，从而破坏多发性骨髓瘤细胞的功能。尽管IMiDs和CELMoDs共享与Cereblon结合的结构成分，CELMoDs具有更长的结构，这赋予其显著更高的Cereblon结合亲和力，进而更快速地降解靶蛋白并增强药效。这使得CELMoDs在抗药性细胞系和Cereblon水平较低的条件下也能有效。  如表4所示，Iberdomide和Mezigdomide在IMiD耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中显示出良好的临床疗效。在I/II期CC-220-MM-001试验中（n=107），iberdomide联合地塞米松显示客观缓解率（ORR）为26%，中位PFS为3.0个月，中位总生存期（OS）为10.7个月。除髓外病变（EMD）患者（ORR为11%）外，其他亚组的缓解率一致。最常见的3级及以上不良事件（AEs）包括血细胞减少（中性粒细胞减少45%，白细胞减少21%，血小板减少22%，贫血28%）和感染（27%）。5%的患者发生了发热性中性粒细胞减少。非血液学3级及以上不良事件包括胃肠道疾病（6%）、疲劳（3%）和皮疹（3%）。EXCALIBER-RRMM试验（NCT04975997）正在评估伊贝度胺联合地塞米松与达拉图单抗联合硼替佐米和地塞米松的治疗效果。 在I/2期CC-92480-MM-001试验中（n=101），Mezigdomide联合地塞米松的ORR为41%，中位PFS为4.4个月。亚组分析显示，接受过抗BCMA治疗的患者ORR为36.6%，而未接受过抗BCMA治疗的患者ORR为50%。最常见的3级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）包括血细胞减少（中性粒细胞减少76%，贫血36%）和感染（35%）。15%的患者发生了发热性中性粒细胞减少。非血液学3级及以上不良事件包括胃肠道疾病（恶心1%，腹泻3%，厌食1%）、疲劳（5%）和呼吸困难（5%）。SUCCESSOR-1试验（NCT05519085）和SUCCESSOR-2试验（NCT05552976）正在比较在复发/难治性多发性骨髓瘤中基于美兹度胺的联合治疗。2.抗体-药物偶联物   Belantamabmafodotin是一种靶向BCMA的抗体-药物偶联物（ADC），其携带细胞毒性单甲基auristatin-F（MMAF）负载。基于单臂DREAMM-2试验的结果，该药物在2020年获得FDA加速批准，该试验纳入了接受过≥3线治疗后病情进展且对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂（PI）耐药的多发性骨髓瘤（MM）患者。2023年，由于验证性DREAMM-3试验的负面结果，其生物制剂许可证被撤销。然而，在过去的一年中，Belantamab在至少接受过一线治疗后疾病进展的患者中，在联合治疗方案中展现出了新的潜力。在DREAMM-7试验中，belantamab联合硼替佐米和地塞米松与达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松进行了对比。在中位随访28.2个月时，belantamab组在中位无进展生存期（PFS）方面显示了显著的改善（36.6个月vs.13.4个月；风险比[HR]，0.41；P<.00001）。尽管两组均未达到中位总生存期（OS），但belantamab组表现出更优的生存结果（HR，0.57[95%CI,0.40–0.80]；P<.0005）。在DREAMM-8试验中，belantamab联合泊马度胺和地塞米松与泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松在接受来那度胺治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中进行了对比。在中位随访21.8个月时，belantamab组获得了更好的12个月PFS估计值（71%vs.51%；HR，0.52；P<.001）。  由于MMAF负载对角膜上皮细胞的作用，眼毒性仍然是Belantamab的主要关注点。在DREAMM-2试验中，常见的眼部不良事件包括角膜病（2.5vs.3.4mg/kg组：70%vs.75%）、视力模糊（22%vs.30%）和干眼症（14%vs.23%）。具有基线眼部异常的患者更可能发生眼毒性，并且并非所有发生角膜病的患者都有症状。管理眼部并发症需要通过系列眼科检查指导的剂量调整、中断或停药。3.研究中的免疫效应细胞疗法  在CAR-T产品中，抗原结合域通常为单链可变片段（scFv）或重链（VH），其在靶向并结合癌细胞表面的特定抗原中起关键作用。Idecabtagenevicleucel（ide-cel）使用来源于鼠类的scFv，而ciltacabtageneautoleucel（cilta-cel）使用两个骆驼来源的VH结合域。非人源结合域可能引发免疫反应。而全人源结合域可能通过降低免疫原性来增强临床疗效。Equecabtageneautoleucel（eque-cel；表5），原名为CT103A，是一种使用全人源结合域的靶向BCMA的CAR-T疗法的例子。在一项eque-cel的I期试验中，18名复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者接受了1–6×10⁶CAR⁺T细胞的剂量范围治疗。客观缓解率（ORR）为100%，其中72%的患者至少达到完全缓解。中位CAR基因持留时间为307.5天，仅有一名患者出现抗药抗体。 一些研究中的CAR-T疗法针对BCMA以外的替代表面蛋白。例如，三种产品MS-986393、MCARH109和OriCAR-017被设计用于靶向GPRC5D，这与之前讨论的talquetamab针对相同的抗原。在涉及70名RRMM患者的BMS-986393I期研究中，在所有可评估患者中，ORR为86%，在先前接受BCMA靶向治疗的患者中，ORR为75%。MCARH109的另一项I期试验报告的ORR为71%，尽管在最高剂量水平（450×10⁶）治疗的两名患者中出现了3级小脑毒性，这突显了进一步安全性评估的必要性。值得注意的是，与GPRC5DT细胞接合剂talquetamab治疗相比，味觉障碍更少见且不太严重。最后，OriCAR017在一项小型I期试验（N=10）中显示出100%的ORR，报告的味觉障碍极少。  同种异体CAR-T疗法由健康供者提供，目前正在研究如何优化T细胞的功能状态并减少从采集到输注的时间，因为这些细胞可以预先制造。其中一种产品是P-BCMA-ALLO1，这是一种靶向BCMA的同种异体CAR-T疗法，目前正在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中进行研究（NCT04960579）。在一项I期试验中，24名患者接受了P-BCMA-ALLO1治疗，剂量范围为四个水平（0.25–6×10⁶CAR⁺T细胞），从入组到CAR-T输注的中位时间为7天（范围为6–13天）。此外，另一种同种异体BCMA靶向CAR-T产品CTX120，正在一项进行中的I期试验中进行评估（NCT04244656）。  表达CD19的克隆相关B细胞被提出可能是多发性骨髓瘤的假定干细胞前体。为了针对这种潜在的残留病灶，CAR-T产品GC012F同时靶向CD19和BCMA，在一线治疗和复发/难治性环境中均表现出显著的临床疗效。在一项I/II期研究中，29名RRMM患者接受了GC012F治疗，剂量范围为1–3×10⁵CAR⁺T细胞/kg，ORR为93.1%，其中89.7%的患者至少达到非常好的部分缓解（VGPR）。所有患者通过流式细胞术检测达到最小残留病（MRD）阴性（敏感度10⁻⁴–10⁻⁶）。估算的中位持续缓解时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为37个月和38个月。细胞因子释放综合征（CRS）发生在86.2%的患者中，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。这些结果与cilta-cel的结果相比较，后者报告的中位DOR为33.9个月，中位PFS为34.9个月。  重要的是，T细胞并非唯一可通过基因工程改造以携带CAR的免疫效应细胞。将CAR整合到自然杀伤（NK）细胞中具有多种潜在优势。临床前和临床研究表明，与CAR-T疗法相比，CAR-NK疗法可能具有更低的CRS风险。NK细胞还具有内在的针对恶性细胞的细胞溶解活性，而无需先前的致敏，从而提供了强大的抗肿瘤基础反应。此外，现成的同种异体NK细胞可以来源于脐带血、外周血、胚胎干细胞、诱导多能干细胞和细胞系。重要的是，这种方法不会与移植物抗宿主病的风险相关。临床前研究表明，靶向CD138、CD70、BCMA和SLAMF7的CAR-NK细胞在多发性骨髓瘤中表现出令人鼓舞的活性。一项靶向BCMA的CAR-NK产品FT576的I期研究正在进行中（NCT05182073）。 随着CAR-T细胞、双特异性抗体（bsAbs）和靶向疗法等新型治疗方法的出现，多发性骨髓瘤的治疗格局已显著发展（图1）。这些进展改善了患者的预后，但多发性骨髓瘤仍然是一种复杂且具有挑战性的疾病。精准肿瘤学方法的出现，例如靶向特定的基因改变（如t(11;14)），以及优化selinexor等药物的剂量策略，凸显了个性化治疗方案的重要性。随着研究继续探索包括CELMoDs、抗体-药物偶联物（ADCs）和创新CAR-T技术在内的创新疗法，多发性骨髓瘤的治疗前景广阔。持续的挑战，例如管理毒性和提高治疗反应的持久性，仍需进一步研究。从历史上看，多发性骨髓瘤的治疗一直强调更高的剂量和更长的治疗时间以延长反应时间。然而，正如本综述所强调的，更精细的剂量策略和优化的药物设计可能是实现持久缓解的真正关键。例如，对于selinexor或地塞米松这样的药物，较低剂量通常可以维持（甚至改善）无进展生存期（PFS），同时减少毒性。相反，对于具有高危细胞遗传学异常（HRCAs）的患者，尤其是具有≥1种HRCAs的患者，OPTIMUM/MUKnine试验表明，延长多药治疗的持续时间而非单一药物剂量，可能在延长PFS方面起关键作用。此外，约三分之一到二分之一的无HRCAs新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者仍然经历早期复发，这凸显了改进预测模型以更好识别功能性高危个体的紧迫性。国际骨髓瘤工作组（IMWG）即将更新的高危标准预计将包括TP53突变和其他染色体异常（如del(1p)）等基因特征，有望更好地识别这些高危患者。然而，这些标准需要前瞻性验证以确认其在指导治疗决策中的实用性。 我们的文章存在一些局限性，其中最重要的是由于篇幅限制，我们无法讨论所有正在研究的药物。重要的例子包括Cevostamab，这是一种靶向FcRH5的双特异性抗体（bsAb），以及Modakafusp，这是一种靶向CD38的抗体-药物偶联物（ADC）。尽管同时靶向BCMA和GPRC5D的双靶点CAR-T细胞正在被探索，REDIRECTT-1试验显示，组合使用已商业批准的双特异性抗体Teclistamab和Talquetamab获得了令人印象深刻的结果（尤其在EMD中的疗效）。此外，JNJ-79635322是一种三特异性抗体，靶向BCMA和GPRC5D以及T细胞上的CD3，目前正在开发中。最近的II期GMMG-BIRMA研究评估了Encorafenib和Binimetinib在携带BRAFV600E突变（存在于约9%的患者中）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效，结果显示客观缓解率（ORR）为83.3%，但中位无进展生存期（PFS）仅为5.6个月。除了新疗法的开发外，我们希望未来几年能够看到的一个重要进展是减少获得这些治疗的差距，并降低转诊后治疗前的患者流失率。美国患者在获得多发性骨髓瘤新治疗选择方面的差异已被充分记录。虽然CAR-T疗法的实施需要显著的去除术和细胞处理专业知识，双特异性抗体（bsAbs）由于可立即获得且高等级细胞因子释放综合征（CRS）发生率较低，在社区环境中可能更为实用。在门诊环境中实施双特异性抗体（bsAbs）的策略（例如预防性使用托珠单抗或远程患者监测）对于扩大治疗覆盖范围至关重要。最后，尽管我们的综述聚焦于美国的多发性骨髓瘤患者，但在全球范围内，标准治疗与新治疗选择之间的巨大差异显而易见。  总之，在过去的十年中，多发性骨髓瘤（MM）治疗方案中涌现出大量新的选择，仅在过去一年中就产生了大量新数据和获批的新疗法。将这些新疗法整合到临床实践中为延长多发性骨髓瘤患者的生存期和改善其生活质量带来了希望，即使寻找治愈方法的努力仍在继续。

卡非佐米在多发性骨髓瘤中的应用卡非佐米（Carfilzomib）是一种二代蛋白酶体抑制剂，在多发性骨髓瘤（MM）治疗中具有重要地位，尤其在复发/难治性患者中展现出显著疗效。以下从作用机制、适应症、临床数据及管理要点等方面进行阐述：一、作用机制与核心优势1.不可逆蛋白酶体抑制卡非佐米通过选择性、不可逆地抑制蛋白酶体26S亚基的糜蛋白酶样活性，阻断异常蛋白降解，导致肿瘤细胞内蛋白蓄积并诱导凋亡。2.靶向性更强相比一代药物硼替佐米，卡非佐米对蛋白酶体的结合更持久，对骨髓瘤细胞的抑制作用更显著，且对正常细胞影响较小。二、适应症与治疗方案1.复发/难治性MM-适用于至少接受过2种治疗方案（含硼替佐米）仍进展的患者。-KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）：-在ASPIRE研究中，显著延长中位无进展生存期（PFS）至26.3个月（对照组为17.6个月），总缓解率（ORR）达87%。2.高危患者一线治疗-与硼替佐米相比，卡非佐米联合方案（如KRd）可延缓高危遗传学（如del17p）患者的疾病进展。三、临床疗效与关键数据1.缓解率提升-单药治疗复发/难治性MM的ORR为23%-36%，联合用药（如KRd）ORR可达87%。2.生存获益显著-中位总生存期（OS）延长至47.8个月（对照组仅40个月）。3.症状控制可快速缓解骨痛、高钙血症等肿瘤相关症状，改善患者生活质量。四、副作用与管理|不良反应|发生率|管理策略||-------------------|--------|--------------------------------------------------------------------------||血液学毒性|30%-40%|定期监测血常规，必要时使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或输血支持||心脏毒性|5%-10%|治疗前评估心功能，避免联用其他心脏毒性药物，监测心电图和心肌酶||周围神经病变|<5%|发生率低于硼替佐米，严重时可调整剂量或暂停治疗||肺部反应|罕见|出现呼吸困难需立即停药并给予糖皮质激素|五、最新进展与联合策略1.联合免疫疗法-与抗CD38单抗（达雷妥尤单抗）联用，ORR提升至95%，微小残留病（MRD）阴性率显著增加。2.四联方案探索-卡非佐米+达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（D-KRd）用于新诊断患者，初步数据显示2年PFS率达92%。3.口服剂型研发新型口服卡非佐米（MLN9708）正在III期临床试验中，有望提高用药便利性。六、使用建议-剂量方案：推荐起始剂量20mg/m²（第1周期），后续增至27mg/m²，每周两次静脉输注。-禁忌人群：严重心功能不全（NYHAIII-IV级）、活动性感染未控制者禁用。-疗效监测：每2个疗程评估血清M蛋白和游离轻链水平，结合骨髓活检判断缓解深度。总结卡非佐米通过强效的蛋白酶体抑制作用和更优的安全性，成为复发/难治性MM的核心治疗选择，并逐步向一线治疗拓展。未来随着联合方案优化和新型剂型开发，其临床应用前景广阔。更多数据可参考]等来源。