多发性硬化

上周，一位病人从几百公里外到湛江找我看病。病人是一名五十多岁的女性，据病人说，她先出现左侧耳后部的疼痛，刚开始时，疼痛并不剧烈，还可以忍受。慢慢地，这疼痛变得越来越剧烈，而且，疼痛的范围逐渐扩大。用她的话说，感觉这疼痛有点“古怪”。在当地医院反复就诊，医生的诊断是“长在耳后部的过腰蛇”，也就是医学上说的带状疱疹。经过治疗，曾经有过几天的好转，随后，疼痛再度加剧，并放射到左侧上肢，再后来，连左侧下肢也受累。最令她感到难受的是，除了这疼痛外，还有发作性的、剧烈的“抽痛”，这种“抽痛”，比原来的疼痛要难受千百倍，每次发作，她都忍不住大声呼叫和呻吟。眼看治疗不仅没效，还有继续加重的趋势。她找到了她的老乡，我们医院的一位主任。这位主任很客气，提前打电话给我，问我能不能加一个号为她看一看。巧的是，主任打电话给我之前，有一位病人向我退了他原来要求我加的号。于是，我毫不犹豫地答应了。问完病史，我心中已经否定了“过腰蛇”的诊断，而是指向另外一个疾病。但在下诊断前，我还是为她做了详细的神经系统检查。以我坐门诊的经验，只要病人躺在诊查床上，我花在这个病人的时间，绝对不会少于一小时。因为，一整套的神经系统检查，本身就需要花费很长时间。更何况，如果想找到支持自己诊断的证据，花费的时间会更长。通过检查，病人的阳性体征一个一个的被我查了出来，也将疾病的定位指向得更加清晰。当然，我对定性诊断，也就是具体疾病的诊断，早已心中有数。我详细写完门诊病历，叮嘱她到收费处交钱，然后到一楼磁共振室做检查。并告诉他，一旦有结果，马上拿给我看。在这里，我要赞一赞我们磁共振检查科的同事们。他们很快为病人安排做检查，下午4点多便发出报告。这样的速度，比以前可是快了很多很多了。第二天，当病人拿着检查结果走进我的诊室，我将磁共振的照片放在读片灯上，一眼便看见病灶所在的位置。这个位置，与我体查的判断是完全一致的。这是一种并不常见的神经系统自身免疫性疾病：多发性硬化（脊髓型）。本来是想将她收住院的，可是，联系了病房，说没有床，我只好开了两周的药给她，并叮嘱她服药期间的注意事项。在为她诊治过程中，有一个插曲不得不说。当我和病人的丈夫搀扶病人躺在诊床上时，病人出现一次剧烈的、波及左上下肢的疼痛，病人也忍不住呻吟起来，过程持续大约二十几秒。我目睹了她发作的全过程，对于这种发作，我是见过不少的，属于一种典型的“痛性痉挛”发作。因为目睹了她的发作，在开出检查单后，我还开了一点药给她，告诉她如何吃。当她第二天来找我看病时，她告诉我，吃了我开的药，昨晚睡得很安稳，疼痛基本消失了。一个疾病的治疗是否有效，前提是必须有正确的诊断。如果这个病人继续按照“过腰蛇”进行治疗，无异于南辕北辙。是的，必须先将疾病搞清楚，才能治病。道理很简单，但要做到，不容易。

罕见病是指发病率较低的疾病，临床表现各异，多有发育迟滞、智能进行性减退、惊厥、进行性瘫痪等症状。多发性硬化属于脱髓鞘病变的一种，此类疾病比较罕见。   多发性硬化属于自身免疫疾病，大多数情况下由于遗传因素、光照不足和维生素D缺乏而导致。患者通常会出现肢体瘫痪、锥体束征及精神症状，也会伴有尿便障碍、痉挛性瘫痪、褥疮等并发症。多发性硬化是一种发病率比较低的疾病，由于形成该病的病因、机制比较复杂，故而属于罕见病的一种。若患者出现以上症状，确诊后建议遵医嘱使用西尼莫德片、卡马西平片等进行药物辅助治疗。除了多发性硬化外，脱髓鞘病变还包括视神经脊髓炎、同心圆性硬化、急性播散性脑脊髓炎，以及临床孤立综合征，常见临床症状有肢体麻木、视力下降、肢体无力、大小便障碍等。患者一般情况下是因为遗传、病毒感染等因素，导致中枢神经髓鞘脱失或髓鞘构成障碍，而产生脱髓鞘病变。总之，脱髓鞘病变属于一种发病率较低的一种罕见病。建议平时保持良好心态，多加锻炼，增强免疫力，不要抽烟，以减少发生此类罕见病的几率。

前言：最近经常有视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）患者和家属希望我科普一下伊奈利珠单抗和利妥昔单抗有什么异同点，包括我以前用利妥昔单抗控制很好的患者，当地医生告知利妥昔单抗副作用太大，建议换成伊奈利珠单抗。加上近几年的多发性硬化患者关心的新药奥法妥木单抗，我今天在此一起做个科普。申明：本文仅作科普，从本人的理解谈自己的观点，和药品厂家无任何利益关系，不为任何药品或厂家做代言！！！我们先来了解一下多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）以及MOG抗体相关性疾病（MOGAD）这几个疾病：这三个疾病都是属于中枢神经系统脱髓鞘病变。关于这3个疾病，科普文章很多（见微信公众号“赵桂宪大夫”中的科普文章：多发性硬化疾病简介及典型病灶；多发性硬化日纪念——公众号文章导读；从一个病例扒一扒多发性硬化病灶的影像及病理特点；华山医院李振新：多发性硬化的规范化治疗；为什么诊断多发性硬化，使用DMT治疗后效果不好？；就这么出院了？一位多发性硬化患者的诧异；视神经脊髓炎系列之一：历史演变及最新诊断标准要点；MOG抗体与视神经脊髓炎及相关疾病（一）；CNS免疫病文献复习系列之二：MOG抗体阳性的单侧皮质脑炎），我就不一一说了。我先说说他们的疾病发展（或发现）经过吧。最初，大家说到中枢神经系统脱髓鞘通常就是指多发性硬化，当AQP4抗体能被检测后，NMO/NMOSD才从MS中分出来，后来在AQP4抗体阴性的NMOSD患者和部分被诊断为MS的患者中检测到了MOG抗体，MOG抗体相关性疾病才从NMOSD中正式分出来，成为一个独立的疾病，目前认为，MS，NMO,MOGAD是三个独立的疾病。但临床上经常看到MOGAD患者仍被诊断为NMOSD，这个诊断应该被修正。图1回过头来：理论上来说，在AQP4抗体还不能检测之前，视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）和MOGAD都可能被诊断为多发性硬化，MOG抗体不能检测前，MOGAD患者均被诊断为MS或NMOSD。当然，因为目前能够被检测到的抗体有限，也许将来，可能有新的脱髓鞘抗体会被发现，可能会出现新的诊断，这就要靠大家在临床中的观察和科研的进步。抗体在疾病在发病中起到了重要作用，尤其是NMO/NMOSD和MOGAD(见图2，图3)，尽管MS是细胞免疫为主的疾病，在人体中细胞免疫和体液免疫二者相关影响，不可分割开来，在MS的治疗中，奥法妥木单抗也展现出了优秀的治疗效果。图2图3NMO/NMOSD是一种可反复发作的炎症性自身免疫攻击，可影响视神经、脊髓、大脑和/或脑干。具体机制在此不再赘述。所有的体液免疫介导的自身免疫性疾病的发病机制有很多相似之处。（见图4，图5，图6）图4图5图6以NMO/NMOSD为例，在整个的发病过程中，不同的阶段有不同的机制参与，我们现有的治疗方法也是来源于发病机制，比如大剂量激素冲剂治疗快速减轻炎症，血浆置换清除血液循环中的致病抗体，静脉丙球封闭抗体靶点起到增效作用，利妥昔单抗/奥法妥木单抗/伊奈利珠单抗等这类的单抗通过清楚血液中产生抗体的B淋巴细胞起到预防复发的作用，当然，还有IL-6受体拮抗剂如萨特利珠单抗（satralizumab），靶向补体蛋白C5依库珠单抗（eculizumab），还有FcRn拮抗剂艾加莫德，比起传统的药物如硫唑嘌呤，环磷酰胺，吗替麦考酚酯，单抗类药物效果确切且显著，用药简单，但价格也是天壤之别。(见微信公众号“赵桂宪大夫”中的科普文章：亲密爱人”糖皮质激素“，你了解她吗？；揭秘系列之二：揭开“环磷酰胺”的“丑恶面纱”；揭秘系列之三：免疫抑制剂中的“了悟禅师”；揭秘系列之四：B细胞终结者——利妥昔单抗；揭秘系列之六：“洗血疗法”—血浆置换/免疫吸附)有了前期基础，我们再来了解一下几个单抗的异同：图7图8从上面2张图中可以看出，伊奈利珠单抗能够清除的B淋巴细胞范围比利妥昔单抗和奥法妥木单抗要广。经过我对我诊治过的免疫病患者的观察随访，我发现对于容易复发的NMO/NMOSD患者，这些患者的血液中浆母细胞比例明显偏高，我也一直在寻求一种能够清除浆母细胞的药物，显然，伊奈利珠单抗满足了这个需求。所以对于抗体长期维持高滴度，浆母细胞比例很高的抗体介导的疾病，伊奈利珠单抗可能更合适，而大多的患者利妥昔单抗已经满足了临床需求。如果是土豪，请忽略此处！至于说因利妥昔单抗副作用太大而要求换成伊奈利珠单抗药，这点我不是很同意。利妥昔单抗有过敏风险，用药前需要肌注半支异丙嗪和静推5mg地塞米松抗过敏。至于感染风险，所有的单抗都有增加感染的风险，所以用药前准确评估病情，用药过程中和用药后密切观察随访是非常重要的。举个例子，激素有很多的副作用，但它是治疗我们所有的免疫病最重要的药物之一，积极对抗药物副作用，严密观察随访是根本。我们神经科可用的三个药物利妥昔单抗，奥法妥木单抗和伊奈利珠单抗的用法用量及价格对比：利妥昔单抗，静脉滴注，半年一次。国产和进口价格有差异，差得不多，一次用药大概差9百元。平均下来，按每年使用2次，首次2千元+7千元，以后每次7千元左右，如果全自费，一年总费用约1.5万元，目前医保全部可以支付。奥法妥木单抗，皮下注射，每个月一针。第一年需要14针（第一个月3针，以后每个月1针），每针6.7千元左右，目前适应症只有多发性硬化，医保报销，因住院和门诊有差别，10%-30%不等，各地政策似乎也有差别。第一年总费用约9.3万元左右，以后每年8万元左右；伊奈利珠单抗，静脉滴注，半年一次。首次使用时隔半个月用一次，即第一个月用2次，以后每半年规律使用一次。每次治疗用量3瓶，每瓶100mg(10ml)，单瓶价格22250元，即每次注射价格66750元，第一年3剂，20万元，以后每年2剂，13.3万元。按照医保报销75%计算，第一年自费约5万元，以后每年自费约3.3万元。条条大路通罗马，如何选择，在于根据患者的具体病情、经济条件以及医生的临床经验和对新的治疗手段的接受情况，以及适当的康复手段。以上是我的一个总结，个人观点，仅供参考！图9图10

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，其病情演变不可预测。MS患者早期多表现为复发-缓解病程，即反复出现新的局灶性神经系统症状和体征，经过激素等治疗甚至未治疗自然恢复。但随着病程延长，大部分患者复发时激素治疗效果下降，甚至不复发也会出现缓慢的神经功能障碍如行走困难和不稳、认知下降等，即可能转变为进展型MS。从MS首次发病到进展型MS的时间不等，40%患者6-10年内，一般10-20年左右。这可能和MS早期以炎性反应为主，随后发生不依赖炎性反应的神经退行性改变有关。转变为进展型MS的危险因素很多，如EDSS评分3分以上、高复发频率、脑灰质萎缩、更多的脑内T2病灶等可预测MS进展，但早期使用疾病修正药物能预防复发、减少长期的神经恶化和继发进展的风险。尽管目前治疗MS的疾病修正药物很多，包括口服、皮下注射以及静脉输液药物，大多数是治疗复发缓解型MS，一旦进入进展期，治疗相当困难。故目前许多国外MS指南均推荐：一旦MS诊断明确，尽可能早期使用疾病修正药物。但由于这些药物价格昂贵，需要长期使用，并且有一定副作用，很多患者经济因素等原因，而采取等待看看的策略而延缓治疗。尽管MS患者随着发病时间的延长，会转为进展型MS。但MS个体的自然病程不可预料。有报道10-15%MS患者发病多年并不导致严重残疾。因此对于发作时症状体征轻微，经过治疗能完全缓解，头部和脊髓病灶不多，经济情况不允许者可以采取暂时不用药物而采取等待看看的策略，但必须每6-12月进行神经和影像学检评估。然而对于复发后不能完全恢复、复发时肢体瘫痪或小脑功能如走路不稳、共济失调严重、既往2年内2次以上复发、磁共振检查脑内多发强化病灶或10个以上T2高信号病灶患者尽早使用疾病修正药物

“医生，患有多发性硬化/视神经脊髓炎能打疫苗吗？社区总是催促我接种新冠疫苗，还说不接种影响出行呢！如果不能接种，邱医生您给出个证明吧！”疫情早期，因为循证医学证据不充分，我们给出的建议是尽量避免接种疫苗(但无力出具证明)。回过头来看，这个建议也应该与时俱进了。新冠爆发至今已两年余，神经免疫疾病与疫苗接种之间的相关性研究也越来越深入，该共识基于此背景发布，由此可知，疾病不同时期、不同的治疗药物都会影响疫苗接种后适应性免疫反应、中和抗体的产生，进而对接种人群、时机做出具体指导。诚然，共识也并非金科玉律，只能代表当前认知，但仍能对多发性硬化/视神经脊髓炎谱病患者的疫苗接种提供指导性意见。下载并认真阅读后，与大家分享。

昨天早晨查房，一位来自东北的一位老师，也是一个MS患者，在住院经过3天的评估和用药后让她下午出院。以下是我们的对话：她说：就这么出院了？我：是啊，你可以出院了。她：就这么简单？我：你还想要多复杂？她：我得病时我们当地医生说这个病无药可治。好歹肿瘤还有药能治，我这个病咋就没有药能治疗呢？我当时以为人生就没希望了呢！后来在网上找到你，从东北到上海来看病，经过治疗，人好起来了，现在感觉自己就是个正常人，没啥不舒服的了。和当地医生说的以及网上查的不一样啊，有点不相信啊！我：你的病在诊断明确后，选择合适的治疗方案非常重要。尽管发病当时有点重，可经过急性期的治疗症状基本缓解。缓解期给你选择了合适的预防复发方案，用药简单，用药间期除了可能使用对症的药物外，不需要使用特殊药物，我们自身免疫病的很多病人都可以达到这样的一个状态啊。她：那我是不是就算“治愈”了呢？我：“治愈”还不能说，免疫系统要陪伴我们终身，所以免疫性疾病是个终身的疾病，但只要早期诊断明确，治疗方案选择得当，自身免疫病的病人疾病可以得到很好的控制，生活质量明显提高，大部分病人可以像正常人一样生活，上学、结婚、生育，该干嘛干嘛！看着她还难以置信的样子，我逗她：难道不想出院？她：想！想！那我就买下午回（）东北的机票！我：好！我给你交个任务吧，你把自己的诊疗经历和心得写下来，分享给病友们，这样可以鼓励到更多的患者，增强他们对待疾病的信心。她：我尽量我：不是尽量，是一定！她：好的，赵医生，我们保持联系！

每年5月的最后一个星期三，是“世界多发性硬化日”，以唤起全世界对该疾病的关注。今年的主题是“连接，我们一起连接”，旨在加强多发性硬化患者之间、患者与社会之间的连接，帮助他们获得更多的理解和关爱。不知道大家有没有看过《她比烟花寂寞》这部影片，讲的是20世纪天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾的故事。她的音乐生涯如烟花般绚烂，她的一生却比烟花寂寞。28岁的她被诊断为多发性硬化，与病魔顽强搏斗的十多年后，永别舞台，卒于盛年。《她比烟花寂寞》剧照每年5月的最后一个星期三，是“世界多发性硬化日”，以唤起全世界对该疾病的关注。该疾病日由国际多发性硬化联盟(MSIF)于2009年设立，今年的主题是“连接，我们一起连接”，旨在加强多发性硬化患者之间、患者与社会之间的连接，帮助他们获得更多的理解和关爱。多发性硬化（MS）是一种常见的以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为特征的免疫介导性疾病，因其病灶在病理表现上为多发的“硬化斑块”故而得名。中国每年发病率为0.235/10万人，女性多见，女:男约1.4~2.3:1，好发于青壮年。随着疾病的进展，症状反复发作会影响患者的运动、感觉、视觉、认知等功能，导致残疾的发生。1868年，让·马丁·夏科特（JeanMartinCharcot）首次提出了多发性硬化的概念，自此已有150年的历史。髓鞘是包裹在神经纤维外的细胞膜，通俗一点讲有点类似于包裹在电线外的绝缘胶（电线漆皮），它可以保护神经纤维并保证神经冲动的传导。当髓鞘受到破坏时，即发生脱髓鞘改变，髓鞘神经纤维就不能有效传导冲动，出现一系列症状。正常的神经类似于一条外面包裹绝缘体（髓鞘）的电线，异常的神经类似于包裹电线的绝缘体（髓鞘）受损MS的病因尚不明确，可能与种族、环境、病毒感染、遗传等多种因素有关。MS发病率存在种族差异，欧洲及北美的高加索人种发病率较高，高纬度地区的居民患病率也要高于低纬度地区。感染性疾病是其发病的可能诱因，其中EB病毒感染相关性最高。MS的发病可能还与遗传有关。到目前为止，已经发现100多个可能与MS有关的基因，但并不是每个有这些基因的人都会患病。得了多发性硬化会有什么不适？MS可急性或隐匿起病，症状轻重不一，临床表现无特异性，主要与受累部位有关。感觉障碍是最常见的表现之一，见于半数以上患者，可有感觉异常，如麻刺感、蚁走感、针刺感、烧灼感。50％的患者首发症状为一个或多个肢体无力，不对称瘫痪较常见。30％-40％患者有共济运动障碍、步态失衡、断续性或爆发式言语。约50%的MS患者称有排便障碍，多达75%的患者存在膀胱功能障碍，其中便秘（＞30%）较大便失禁（＜15%）更为常见。此外，部分患者可出现记忆力减退、注意力缺陷以及一些精神症状。患者可能因病致残，严重者会失去独立行走能力，甚至危及生命。MS为终身性疾病，但并非不治之症，一旦发现有MS的早期症状，应及时到神经内科就诊，做到早期诊断、早期治疗，降低致残率，获得良好预后。MS的治疗主要包括急性发作期治疗、缓解期预防复发和对症治疗以及康复治疗。急性期以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标，缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标。对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期进行功能康复锻炼。多发性硬化的治疗不容忽视，通过规范的治疗达到减少复发、控制疾病进展的目的上海仁济医院神经内科为首批国家综合卒中中心、国家综合癫痫中心、国家神经免疫与感染疾病研究分中心、国家周围神经病规范诊治中心及上海市脑卒中救治中心。神经免疫性疾病是仁济医院神经内科的优势与特色，科室近年来开展了多项治疗多发性硬化等神经免疫性疾病的新技术和方法，为众多神经免疫性疾病的患者带来福音。