多器官功能不全综合征

一、概述多个器官出现功能障碍或衰竭危象是老年人猝死的重要原因。“多器官衰竭”，又称为“多脏器功能衰竭”(Multiple organ failure in the elderly，MOFE)，多发于70岁以上的老人，平时大多有气管、心脏、肾脏、脑等重要器官的慢性疾病，若并发“多器官衰竭”时，多表现为呼吸短浅、血压骤降、口唇或指甲缺氧发绀、压迫“眶上神经”无反应、意识朦胧、低氧血症、嗜睡或昏迷等。1.病因：①严重创伤：多发性创伤、大面积烧伤、挤压综合征等。②严重感染：如急性梗阻性化脓性胆管炎、严重腹腔感染、继发于创伤后的感染等。③外科大手术：如心血管手术、胸外科手术、颅脑手术、胰十二指肠切除术等。④各种类型的休克。⑤各种原因引起的低氧血症：如吸入性肺炎及急性肺损伤等。⑥心跳骤停复苏不完全或复苏延迟。⑦妊娠中毒症。⑧其它：如急性出血性坏死性胰腺炎、绞窄性肠梗阻、大量快速输血、输液等。⑨有的病人可能存在一些潜在的易发因素：如高龄、免疫功能低下、营养不良、慢性疾病及器官储备功能低下等。2.发病机制：非常复杂，多数观点认为，尽管病因多种多样，导致MOF发生发展的机制是共同的。当机体经受打击后，发生全身性自我破坏性炎性反应过程，称为全身性炎性反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）。在感染或无感染的情况下均可发生SIRS，SIRS最终导致MOF。①微循环障碍；②严重感染；③肠道细菌与内毒素移位。3.病理改变⑴MOF病理生理基础：①应激反应；②氧代谢障碍；③代谢紊乱；④凝血机制障碍。⑵各器官的病理生理特点：①肺功能障碍：肺是MOF发病过程中最容易和最早受到损害的器官。肺泡毛细血管膜通透性②肾功能障碍：肾血流灌注不足，以及毒素和炎性介质引起的组织损伤是造成MOF时肾功能障碍的主要原因。⑶胃肠道功能障碍：其病理生理基础是胃肠道黏膜屏障功能损害，由应激情况下胃肠道的微循环障碍，黏膜上皮细胞缺血，黏膜通透性增加造成。这可促使肠内细菌移位，诱发SIRS和加剧MOF。⑷肝功能障碍：肝脏在代谢、解毒、免疫、凝血等方面具有重要功能，一旦遭受低血流灌注、炎性介质、细菌及内毒素等损害而发生功能障碍。①代谢障碍；②免疫系统；③凝血系统。⑸心功能障碍：由于机体的调节功能和心脏本身具有的储备能力，心功能障碍多在MOF较晚期时才趋于明显。导致心室功能障碍的主要病理生理因素有：①冠状动脉血流减少；②内毒素对心肌的毒性；③心肌抑制因子；④心脏微循环障碍。二、临床表现1.症状和体征⑴呼吸系统：早期可见呼吸频率（RR）加快＞20次/分，吸空气时动脉氧分压（PaO2）下降≦70mmHg，动脉氧分压与吸入氧浓度之比（PaO2/FiO2）＞300。X线胸片可正常。中期RR＞28次/分，PaO2≦60mmHg，动脉二氧化碳氧分压（PaCO2）＜35mmHg，PaO2/FiO2＜300。胸片可见肺泡实性改变（≦1/2肺野）。晚期则呼吸窘迫，RR＞28次/分，PaO2≦50mmHg，PaCO2＞45mmHg，PaO2/FiO2＜200。胸片肺泡实性改变加重（≧1/2肺野）。⑵心脏：由心率增快（体温升高1℃，心率加快15～20次/分）、心肌酶正常，发展到心动过速、心肌酶（CPK、GOP、LDH）升高，甚至室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导组滞、室颤、心跳停止。⑶肾脏：轻度肾功能障碍，在无血容量不足下，尿量能维持40ml/小时，尿钠、血肌酐可正常。进而尿量＜40ml/小时，使用利尿剂后尿量可增加，尿钠20～30mmol/L、血肌酐为176.8μmol/L左右。严重时无尿或少尿（＜20ml/小时，持续6小时以上），利尿剂冲击后尿量不增加，尿钠＞40mmol/L、血肌酐＞176.8μmol/L。非少尿肾衰者尿量＞600ml/24小时，但血肌酐＞176.8μmol/L，尿比重≦1.012。⑷肝脏：SGPT＞正常值2倍以上、血清胆红素＞17.1μmol/L可视为早期肝功能障碍，进而血清胆红素可＞34.2μmol/L，重者出现肝性脑病。⑸胃肠道：可由腹部胀气，肠鸣音减弱，发展到腹部高度胀气，肠鸣音消失。重者出现麻痹性肠梗阻，应激性溃疡出血。⑹凝血：轻者可见血小板计数减少＜100×109/L，纤维蛋白原、凝血酶原时间（PT）及凝血酶原激活时间（TT）正常。进而纤维蛋白原可≧2.0～4.0g/L、PT及TT比正常值延长3秒，优球蛋白溶解试验＞2小时。重者血小板计数＜50×109/L，纤维蛋白原可＜2.0g/L、PT及TT比正常值延长＞3秒，优球蛋白溶解试验＜2小时，有明显的全身出血表现。⑺中枢神经系统：早期有兴奋或嗜睡表现，唤之能睁眼，能交谈，能听从指令，但有定向障碍。进而可发展为对疼痛刺激能睁眼、有屈曲或伸展反应，但不能交谈、语无伦次。重者则对语言和疼痛刺激均无反应。⑻代谢：可表现为血糖升高或降低、血钠降低或增高以及酸中毒或碱中毒。2.并发症：常见有出血、休克、昏迷、电解质紊乱等。三、医技检查1.实验室检查⑴血浆C5a水平：老年人免疫功能低下，MOFE诱因中肺部感染占有较大的比例，这主要因为免疫在MOFE的发病中起着重要的作用。补体成分及其降解产物C5a、C3a等与器官衰竭有关，它们作用于肥大细胞释放介质，引起血管通透性增加等病理变化。据报道健康老年人(≥60岁)C5a活性上限为13.92U/ml，MOFE患者C5a活性明显增高，为28±0.7U/ml，动态观察还表明，MOFE患者血中C5a活性随病情而变化，病情严重时C5a升高，病情缓解时C5a降低。在实验室的研究中也证明，在低灌注、感染引起MOFE动物模型，C5a也随MOFE的发生发展而明显升高。因而血浆中C5a可作为MOFE辅助诊断指标。⑵细胞因子网络的变化：细胞因子网络包括所有的白细胞介素(ILs)、造血细胞克隆刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)等。这些细胞因子可由不同的细胞表达，并有复杂的相互作用，其中白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、TNF是网络的关键成分，它们之间有密切的相互影响，共同参与免疫调节，启动宿主的非特异免疫防御系统，并介导炎症反应。MOFE患者血浆中IL-1、IL-6、TNF的含量明显升高，MOFE患者中病死组血浆IL-1、IL-6、TNF水平更显著升高，且明显高于存活组的病人。动态观察发现，患者病情的好坏与恶化，其血浆IL-1、IL-6、TNF的水平有相应变化，当病情恶化时上述3种细胞因子水平逐渐增高并维持在很高的水平，其中TNF上升最快，而IL-6上升较缓，病情继续恶化至临终前时，IL-1、TNF突然降至很低的水平，而IL-6依然维持在高水平。随着病情逐渐好转，3种因子水平逐渐回降。这提示血中IL-1、IL-6、TNF水平变化的监测对MOFE病情发展、预后有一定参考意义。⑶血中分子量物质：血中分子量物质(MMS)可能是尿毒症的毒性来源物。老年人肾功能减退，血中MMS水平明显高于中青年，健康老年人(≥60岁)MMS水平为4485.8U/L，MOFE无肾衰者为11215.5U/L，兼有肾衰者可高达20638.6U/L。临床结果显示，MMS含量超过2万U/L者，预后极差。无肾衰者，MMS仍明显升高，反映MOFE患者肾脏清除MMS功能已明显受到抑制。血中MMS含量可作为MOFE的辅助诊断指标，并对其预后有一定参考意义。⑷其他：肝脏是产生乙酰乙酸和β-羟丁酸的惟一器官。检测动脉血中的乙酰乙酸和β-羟丁酸，以及酮体比例(乙酰乙酸/β-羟丁酸)作为指标可以反应肝脏的功能状态。实验表明酮体比例与肝衰关系密切，MOFE患者兼有肝功能衰竭者血中酮体比例也有明显变化。另外MOFE患者血浆纤维结合素(Fn)含量下降，而且与病理变化、分型有一定的关系。2.X线检查：肺部感染者，X线可显示异常。四、诊断依据1.心功能衰竭⑴轻或中度：周围循环灌注不良、收缩压低于80mmHg持续1小时以上；需要输液扩容，或多巴胺用量在10ug/kg分钟以下，才能维持收缩压在100mmHg以上。⑵重度：发生充血性心力衰竭，可能发生急性心肌梗塞。2.呼吸功能衰竭⑴轻或中度：呼吸频率＞35/分钟，或潮气量＜3.5ml/kg；吸入空气时，动脉血氧分压＜55mmHg；需要呼吸机进行机械通气5日以上者；若吸入氧浓度＝0.50而PaO2＜60mmHg，需要加用呼气末正压通气，而PEEP＜8cmH2O。⑵重度：胸片显示非心源性水肿；PaO2/FiO2＜100，A-aDO2＞250，肺分流率＞25%；肺动脉压增高可是肺动脉嵌压正常；机械通气时，FiO2=0.50情况下，PEEP＞8cmH2O。3.肾功能衰竭⑴轻或中度：血肌酐在2mg/dl以上，而连续6小时尿量＜20ml/小时。⑵重度：需行血液净化治疗。4.肝功能衰竭⑴轻或中度：血胆红素超过2mg达5日以上者；血清谷丙转氨酶2倍正常值；凝血酶原时间超过20秒，而维生素K实验阳性。⑵重度：肝昏迷。5.肠胃功能衰竭⑴轻或中度：不耐受饮料和食物，胃肠蠕动消失；或者应激性溃疡；或者无结石性胆囊炎。⑵重度：应激性溃疡出血或穿孔；或坏死性肠炎、急性胰腺炎、自发性胆囊穿孔等。6.血液系统衰竭⑴轻或中度：血小板低于50×109/L，白细胞低于4×109/L或高于（30～60）×109/L。⑵重度：弥漫性血管内凝血（DIC）。7.免疫系统功能衰竭：机体出乎意料地发生感染，且难以控制。8.中枢神经系统功能衰竭⑴轻或中度：格拉斯哥评分低于7。⑵重度：格拉斯哥评分等于3。五、治疗原则1.消除引起MOF的病因和诱因，治疗原发疾病。2.改善和维持组织充分氧合。3.保护肝、肾功能。4.营养支持及代谢调理。5.合理应用抗生素。6.抗氧化剂、自由基清除剂的应用。7.特异性治疗。8.呼吸系统：①保持气道通畅；②吸氧；③呼吸机支持疗法；④防治肺水肿。9.循环系统：维持正常的循环功能，是保证组织血液灌注，恢复各器官功能的基础。①维持有效循环血容量；②应用血管活性药物；③其它循环功能支持疗法。⑶肝脏：在恢复血容量，保证肝脏血液供应的基础上，加强支持疗法。①供给维生素；②补充热量；③补充新鲜血浆、白蛋白或支链氨基酸，利于保护肝脏和促进肝细胞合成蛋白。⑷肾脏：①使用利尿药；②透析疗法；③避免应用对肾脏有损害的药物。⑸血液系统：对于因为血小板或凝血因子大幅度下降引起的出血，可输浓缩血小板或新鲜冰冻血浆。纤维蛋白原下降＜1g/L时，应补充纤维蛋白原。六、预后和预防1.预后：据美国1992年统计，平均每名MOFE患者花费15万美元，但真正能救治成功的为数甚微，死亡人数占整个ICU死亡人数的50%以上，MOFE已成为当今老年ICU患者第1位的死因，直接影响着严重创伤病人的预后。多器官功能障碍综合征一旦发生，如不能及时阻断其病程，最终将发展为多器官衰竭死亡。其病死率与原发伤病的性质、患者的年龄、受累器官数目及严重程度以及病程长短关系密切。出现2个器官衰竭并持续24小时以上时，病死率为50%以上；3个或3个以上器官衰竭并持续48小时以上时，病死率高达80%。个别存活者，多为以往身体健康的年轻人，且病灶较局限。2.预防⑴加强老年病科医护人员和基层卫生保健人员的培训，提高对MOFE的认识和警惕。在体检和随访中应将具有MOFE发生高危因素(如单一和多器官功能不全慢性支气管炎伴有肺部感染、营养状况不良尤其是近期出现明显的体重下降者、长期不合理应用抗生素者等)的患者筛选出来，建立随访档案，密切追踪监测各器官的功能状态，积极治疗其慢性疾病，防止各器官功能进一步衰退。⑵加强对高危人群的卫生宣教，增强自我保健意识，使能主动预防各系统慢性疾病，防止反复发作，掌握器官衰竭的早期临床表现，便于早期发现、早期治疗。对于免疫功能低下、伴有慢性肺部疾病的患者应采取一些提高免疫功能的治疗措施。⑶老年人由于疾病而出现营养不良者，应积极给予营养疗法。危重病人的营养支持疗法目标是提供足够的热量和蛋白质，保证各器官正常代谢所必需的能源。⑷由于老年人对药物的吸收、排泄、代谢、分布及其作用与青年人明显不同，并且老年人常同时患有多种疾病，用药种类繁多，容易出现矛盾和不良反应，有时可使病情急转直下。加强对老年人尤其是重危患者的合理用药，是减少MOFE发生率的重要措施。⑸肺部感染是老年人的杀手，尤其应加以预防，其中最重要的一点是增强体质，做到“正气存内，邪不可干”。但也要“虚邪贼风，避之及时”，时刻注意外界气候的变化，尤其是谨慎节气变化，对于身体甚虚或病情危重的病人来说，节气昼夜变化，则是其生命攸关的问题。所以在节气前后，老年人更要注意调养，保持情绪的稳定，避免过分的劳累，注意饮食适度，大便通畅等。这种调养，往往能起到预防和化险为夷的作用。

多器官功能不全综合征（MODS） 1、隔山也能打牛？ 在一部分危重病患者当中，会发生一种不寻常的现象，即没有直接发生损伤的脏器会在病情发展的过程中相继或同时发生功能紊乱甚至衰竭。例如，上述该患者为青少年男性，既往身体健康。此次在车祸中身体的腹部及双下肢受到挤压，查体发现髋部、会阴部、腰骶部及双下肢大片淤青，髋部、腰骶部、双大腿肿胀严重，可见散在张力性水泡，进一步出现了茶色尿、高血钾，生化检查血钾6.91 mmil/L，血肌酐 275.1umol/L，谷丙转氨酶730U/L 。肝、肾功能指标异常，提示出现了肝、肾功能损伤。 肝肾功能障碍是否由创伤直接造成呢？肾脏直接损伤淤血阻塞尿量，也可导致急性肾功能衰竭及血尿。该患者的腹部CT未发现有肝肾的破裂、出血等直接损伤的影像学证据。这说明肝、肾功能的损伤与创伤无直接关系，但确实在创伤后发生，这到底是怎么回事呢？ 2、迟来的神秘“杀手” 其实，这种奇怪的病症早在二十世纪六、七十年代就有记载。1973年，有研究者报道一组腹主动脉瘤破裂的病人在成功接受手术治疗后，病情有所改善，但大部分患者相继出现数个器官和系统的衰竭，最终死亡，其病例死亡率高达90%。在此报告中，研究者称此为“序贯性系统衰竭”(sequential system failure)。此外，1969年，有研究者报道急性应激性溃疡大出血复苏后的病人，相继出现呼吸衰竭、低血压、黄疸等严重并发症。这种连锁反应属于一种机体的特殊病理生理反应，多种危重病打击可促使患者发生这种类似的病理生理过程。1977年Eiseman将这种“神秘的”综合征命名为多器官衰竭(multiple organ failure, MOF)。 1、 揭开它神秘的面纱 随着人们对这种疾病生理过程认识的深入，1992年，美国胸科医师学会和危重病医学会（ACCP/SCCM）倡议将MOF改称为多器官功能障碍综合征(MODS)。MODS是指机体在受到创伤、休克或感染等严重病损打击24小时后，出现与原发病损无直接关系的序贯或同时发生的2个或更多器官的功能障碍的综合征。MODS的特点是机体受到某一致病因素的打击，但出现多个远隔脏器功能的损伤，而且脏器功能障碍不是由致病因素直接引起，而是机体内部发生了相应的病理生理改变所造成的。 MODS的发生机制目前认为包括以下几种原因：1、失控全身炎症反应的发生机制。这是指机体的炎症反应超出机体能够调控的范围，进而对机体各个脏器造成损伤的过程。2、肠道细菌/内毒素移位。3、免疫麻痹。在脓毒症早期，炎症反应占优势，随病程进展，机体免疫功能下降，出现免疫麻痹（immune paralysis）。4、基因多态性。即使2个患者的状况基本相同(包括性别、年龄、既往病史、体重、病情严重程度等)，二者接受同样的治疗，但是，二者的病情转归也有可能不一样，可能其中一个患者出现MODS，而另一个患者却没有出现MODS。这种个体差异可能与先天遗传及基因特性不同有关，专业术语称之为基因多态性。 2、“殊途同归“的综合征 MODS涉及到2个或2个以上器官功能紊乱，它们有一个共同的发病前提，即原发疾病的打击。机体在遭受原发打击后，各器官序贯性发生功能障碍，远隔脏器受到机体内病理生理变化的影响进而发生功能紊乱。因此，MODS可以是各种创伤、疾病发展的共同通路，具有相似的病理生理过程。MODS本身不是一种疾病，它是指机体在受到感染、烧创伤等打击是多个脏器序贯发生功能损伤的一种病理生理过程，是一种综合征。各种疾病都可能导致MODS，例如肠瘘、心肌梗死、重症急性胰腺炎、脑出血、糖尿病酮症、肺部感染等，它是各种疾病恶化的共同通路和终末阶段，在这种状态下，如果治疗有效，可逆转MODS，如果治疗失败，则MODS继续向前发展，直至多器官功能衰竭，甚至死亡。而从另一个方面来看，如果及时有效逆转MODS，可能使各脏器功能完全恢复，不遗留任何后遗症，这正是研究MODS的重要意义所在。如何找到MODS发生发展的关键因素并加以干涉，一直是该领域研究的热点和难点。 3、奇妙的“蝴蝶效应” 上个世纪70年代，美国一个名叫洛伦兹的气象学家在解释空气系统理论时说，亚马逊雨林一只蝴蝶翅膀偶尔振动，也许两周后就会引起美国得克萨斯州的一场龙卷风。蝴蝶效应是说，初始条件十分微小的变化经过不断放大，对其未来状态会造成极其巨大的差别，甚至可以导致系统崩溃。 这一点可以在一定程度上解释为什么多器官功能紊乱会发生。人体的各个器官通过微妙的联系组织起来，形成一个庞大的网络，完成人体复杂的各种功能。在这个网络中，各个器官相互影响、相互制约，它们之间的联系进一步构成了“非线性”的生理模式，整体的功能大于各部分功能的简单相加。 各个器官就好似相互协调的生物谐振器，它们之间通过神经、体液、细胞因子等各种介质构成的网络互相交流，并进一步形成各种反馈环路，影响彼此的功能。当炎症等各种打击对某个器官产生损害时，这不仅意味着此器官的细胞功能受到直接影响，还意味着此器官与其他器官之间的交流以及反馈环路受到损害。一旦损害累积到一定程度，会造成此器官与整个系统的不协调，从而促进此器官损害的进一步发展，影响由细胞波及到整个器官的功能。此器官“掉队”导致整体逐步瓦解，整个系统的谐振被破坏，最后可发生多器官功能紊乱综合征(MODS)。 1 多器官功能不全综合征如何治疗？ 多器官功能不全综合征归根结底是由各种原发病进一步恶化造成的人体多器官功能损害，因此，其治疗原则是在积极治疗原发病的基础上进行多器官功能支持治疗，改善脏器微循环缺血缺氧状况，逆转休克及预后。其支持治疗几乎涉及了全身所有的器官或系统。它们包括：血液动力学支持、呼吸支持、控制病灶、使用抗生素、肾替代治疗、抗凝治疗、营养支持、恰当使用镇静剂/麻醉剂、免疫调理，以及其他支持治疗等。对此，过去几十年间已经积累了丰富的经验。 2、有没有灵丹妙药？-“魔弹”策略的失败 失控性炎症反应是MODS重要的发病机制之一，能否找到一两个特定的靶点，对其进行抑制阻断之后，控制全身炎症反应的发展，从而改善MODS的转归与预后呢？是否真的存在这样的 “魔弹(magic bullet)”呢？自二十世纪七十年代以来，该领域的科学家努力的制造这样的“魔弹”，但实验结果相当令人沮丧，相继失败了。这样的“魔弹”包括多克隆人抗内毒素抗核心抗体，如J5抗血清、免疫球蛋白等；鼠或人源化的抗类脂A的单克隆抗体，如E5、HA-1A等；鼠或人源化的抗TNF单克隆抗体、重组二聚TNF-α受体（P60、P80）等；重组IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）等。“魔弹”策略的失败在提醒人们，MODS的发生发展并非只有炎症失控与免疫麻痹那么简单。人机体是一个复杂的整体，各种炎性介质所发挥的作用远比我们目前所了解的复杂得多。炎症介质不仅有炎症损伤作用，还具有免疫保护作用，其瀑布样的级联反应很难被阻断某一两种介质所抑制。炎症反应是一把“双刃剑”，如果不分时机、不分程度去阻断它，可能对机体而言无异于拔苗助长，造成新的伤害。只有彻底揭开MODS的发病机制，才有可能进行精准的干预，达到有的放矢的目的。 3、继续寻找治疗的“蛇杖” “蛇杖”是西医的标志，象征着治愈的力量，这里面有一个古老的神话故事， 源于古代希腊的传说：古希腊医学创始人之一——阿斯克雷庇亚，传说是太阳神阿波罗和凡人科罗妮的儿子，曾经跟随医技高超的开隆学医，医术非常高明。一天，他正在潜心思索一项病例时，一条毒蛇爬来，盘绕在他的手仗上，阿斯克雷庇亚大吃一惊，当即把这条毒蛇杀死了，谁知这时又出现了一条毒蛇，口衔药草，伏在死蛇身边，用药草敷在死蛇身上，结果死蛇复活了。　阿斯克雷庇亚看到这一情景，立即省悟到：蛇是有毒的，可以致人于死地，但蛇又有神秘的疗伤能力，可以拯救人，怪不得人们一直就认为蛇是智慧的化身。从此以后，阿斯克雷庇亚去各地行医时，不但要带着手仗，而且在手杖上总是放条盘绕着的蛇。　此说一经传开，从事医业的人纷纷效仿，于是“蛇杖”就成了西方医业的标志。 在MODS的治疗道路上，医学工作者仍在孜孜不倦的探索，希望能够找到逆转病情的方法。MODS实质上是由创伤、感染、缺血等原发病造成的多器官功能紊乱，治疗的原则是在治疗原发病的前提下进行脏器支持、抗感染、营养、免疫调节等综合治疗。首先纠正显性休克，同时积极纠正隐匿性休克，保证组织脏器的微循环正常工作，才能维护各脏器功能，改善患者预后。随着医学技术的不断发展，现今已出现肾替代、人工肝脏、体外膜氧合等先进的脏器支持手段，希望在不远的将来，人类知识不断进步，高高托举治愈的“蛇杖”，彻底制服MODS。 本文系刘辉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。