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朗格汉斯细胞增生保守治疗
1岁多朗格汉斯细胞增生,左侧股骨多处破坏,和儿科同事讨论后还是决定化疗。12个月后效果拔群!虽然过程很艰苦,还是希望小朋友以后也健健康康!#朗格汉斯细胞组织细胞增生症#骨肿瘤#保守治疗#儿童
王斯晟医生的科普号2024年05月02日247
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朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊断和治疗
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)是一种罕见的以朗格汉斯细胞(Langerhanscell,LC)弥漫增殖浸润为主的组织细胞增生性疾病。在修订的2016年组织细胞增生症的分类中,朗格汉斯细胞组织细胞增生症已被定义为炎性髓样肿瘤[1]。其临床表现多样且缺乏特异性,易于延误诊断。其发生于任何年龄,主要常见于儿童,成人较罕见,儿童的年发病率为5/100万,而成人为(1-2)/100万[2],男性稍多。发生机制LCH的发病机制尚不明确。过去LCH被认为是免疫失调性疾病。LCH组织中LC的良性形态和特征性炎性浸润提示LCH是一种炎性疾病[3],其机制可能是LC表达CD1a+,其刺激机体产生炎性趋化因子,可募集自身T细胞到炎症部位聚集并滞留,促进LCH的发生。随着基因测序技术的普及,2010年有研究发现,LCH患者中约60%的病例带有BRAFV600E突变,BRAF基因是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的重要组成部分,参与调节细胞生长、分化、衰老和凋亡。BRAFV600E突变与危险器官受累、化疗疗效欠佳以及复发风险增加有关[4],对BRAFV600E突变型ctDNA进行血液定量评估可监测疗效,其在血浆中消失反映治疗有效,再现则预示疾病的活动和复发[5]。有研究发现,BRAFV600E突变频率在中国及日本等亚洲国家成人LCH患者中分别为20%-30%和39%[6],均低于北美和欧洲以往报道的比例,表明BRAF突变频率可能存在人种差异。除了BRAFV600E突变外,LCH涉及的其他突变还包括MAP2K1、KRAS、ARAF、ERBB3、NRAS、PTPN11、NF1、CBL[7,8],这些基因均与MAPK通路有关,其他通路包括PI3K信号通路的激活突变、c-KIT突变等[7,9]。据报道,LCH患者在诊断为LCH之前、并发和之后都有较高的血液学和实体恶性肿瘤患病率[10],说明LCH与肿瘤发生具有一定相关性。LCH细胞起源方面,有假说认为,高危(MS-RO+)LCH来自造血祖细胞突变,而低危(MS-RO-和SS)LCH来自组织限制性前体树突状细胞突变。但Xiao等[11]研究指出,高危和低危LCH均起源于骨髓来源的造血祖细胞。临床表现成人LCH临床表现的严重程度可以从单一的自限性疾病到严重危及生命的全身性疾病不等,累及单器官或多器官。根据累及器官或系统的数量分为单系统LCH(SS-LCH)和多系统LCH(MS-LCH),单系统LCH指仅有单个器官或系统受累,分为单灶型(SS-s)或多灶型(SS-m)单系统LCH,而多系统LCH根据是否累及危险器官(RiskOrgan,RO)分为低风险(RO-)和高风险(RO+),RO+包括骨髓、脾脏和肝脏,肺除外。成人LCH最常见的是骨骼受累,其次为皮肤、肺、中枢神经系统(CNS)、肝、脾、淋巴结、骨髓、内分泌器官。患者通常无症状或仅出现轻度症状,最常见的症状是骨痛、受累的骨骼上方软组织异常生长、皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽和淋巴结肿大,其他体征包括疲劳、全身无力、体重减轻、盗汗、恶心和发热等。诊断针对这一组织细胞增生性疾病,诊断要结合细胞形态学、免疫表型和影像学,诊断的金标准是病理组织活检。LC是正常情况下来源于骨髓,分布于皮肤和淋巴结中的树突状细胞,因与皮肤朗格汉斯细胞的形态相似而得名,细胞大,椭圆形,细胞质呈嗜酸性,其病变中的髓系细胞包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和破骨细胞样细胞,被称为“多核巨细胞”,此外,还包括T、B和NK细胞[11]。确诊还需要免疫组化检查,巨细胞的Langerin(CD207)、CD1a以及S100均为阳性,电镜下可以在细胞质中发现Birbeck颗粒[1]。对病理组织进行BRAFV600E测定及二代测序检测有助于诊断及鉴别诊断。对于诊断有困难、病变部位难以进行活检的患者需借助影像学协助诊断,如使用肺部高分辨CT(HRCT)诊断肺LCH;PET-CT诊断多系统、多灶型或难以诊断的LCH,同时可用于评估LCH的程度、进展和对治疗的反应[12]。根据全身评估确定LCH的疾病程度进行准确的风险分层,对于确定成人LCH患者的治疗方案和预后至关重要。治疗SS-sLCH患者多采用局部治疗方案可基本达到痊愈,而SS-mLCH及MS-LCH多采用化疗、靶向治疗、造血干细胞移植方案,免疫治疗成为当前治疗新的研究方向。由于疾病的异质性,因此成人LCH高度强调个体化治疗,建议基于疾病程度及风险分层制定治疗方案。局部治疗手术对于孤立性骨病变(病变<5cm)、孤立性皮肤病变或神经系统受累的患者,病灶清除术是治疗成人LCH的有效方法。Chen等[13]报道,首次使用整块椎骨切除术治疗成年LCH患者,手术可有效快速缓解疼痛症状并防止局部复发。放疗适用于患有较大病变范围(病变>5cm)、有病理性骨折风险、手术后复发、手术切除会导致严重残疾或有CNS受累的SS-LCH患者。据报道,中值剂量(10-20Gy)的放疗治疗成人LCH具有较高的疾病控制率和症状改善率[14]。光疗窄谱紫外线、光化学疗法、激光疗法均有报道称对皮肤受累的LCH患者治疗有效,通常也可与局部类固醇、咪喹莫特或氮芥联合应用。窄谱紫外线能将LC从表皮清除,并增加IL-10、TNF等细胞因子的释放,相比于宽谱安全有效。光化学疗法可减少细胞过度增殖,虽然清除LC能力较弱,但是对真皮有较深的穿透作用,常用于治疗LCH。文献报道,脉冲染料激光疗法可以作为LCH皮肤病变的替代疗法或辅助疗法[15]。局部药物局部使用皮质类固醇可以抑制肿瘤进展,局部小病灶进行大剂量甲泼尼龙冲击可快速痊愈。咪喹莫特属于小分子免疫调节剂,可通过上调TNF的表达起到抗LC增生的作用,可在短期内改善局部症状。抗肿瘤药物氮芥属于细胞周期非特异性药物,可通过作用于细胞周期,改变DNA结构,影响细胞代谢,从而导致细胞死亡。最新研究指出局部氮芥可有效治疗儿童和成人皮肤LCH,甚至可以达到完全缓解(CR)[16]。全身化疗长春新碱+泼尼松(VP)该方案对年龄<20岁的LCH患者有效,随着年龄增大,表现出较高的神经毒性,导致总体反应较差。有研究证实,使用环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱和泼尼松(CEVP)强化方案治疗成人LCH的ORR(70%)高于VP方案(64.3%)[17],强化及延长病程治疗可显著提高RO+ MS-LCH患者的快速反应率和降低死亡率,但对于难治/复发的成人RO+MS-LCH患者疗效有限。甲氨蝶呤+阿糖胞苷(MA)阿糖胞苷(Ara-C)可通过p38MAPK和JNK通路诱导白血病细胞凋亡,已被推荐用于RO+或MS受累的成人LCH患者,具体剂量为Ara-C100mg/m2,每28d连用5d,达CR或PR后维持6-12个月。据报道,Ara-C相比于VP方案、克拉屈滨治疗成人骨病变具有较强的疗效。甲氨蝶呤(MTX)(每周20mg)对于治疗中枢神经系统受累的肿瘤具有显著疗效。同时,MTX和Ara-C都能通过血脑屏障,有学者将MA作为一线方案用于治疗成人LCH的前瞻性研究中,ORR为100%,总复发率为27.8%,与经典VP方案以及强化CEVP方案相比,总复发率明显降低[18]。表明,MA方案对成人LCH具有良好的疗效和安全性,而MS-RO+组预后相对较差。克拉屈滨克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷,2-CdA)是一种嘌呤核苷类似物,对淋巴细胞和单核细胞具有直接毒性,被批准用于治疗毛细胞白血病,也可有效治疗其他惰性淋巴细胞增生性或髓系疾病,已在MS-LCH中用作二线治疗,也可与Ara-C联合治疗难治性RO+ LCH。一项回顾性研究指出,中等剂量2-CdA(90mg/m2,每28d服用4d)治疗成人LCH的ORR为91%,2年和5年疾病进展率分别为20%和30%[19]。单用2-CdA作为一线治疗成人LCH的ORR与单用长春新碱相当(91% vs 82.5%),但长春新碱的5年进展率为40%,无法改善肺部受累患者的呼吸功能,相比之下,2-CdA可能对成人肺受累的LCH患者有效,但2-CdA剂量较大可造成严重的骨髓抑制毒副反应。因此,2-CdA治疗成人LCH的确切疗效和安全性需要进一步评估,但中等剂量的2-CdA与CR相关,是相对安全的。依托泊苷依托泊苷一般与其他药物联合用于治疗SS-m或MSLCH,单药剂量为100mg/m2,每28d连用5d,最多6个周期。研究表明,甲氨蝶呤+阿霉素、环磷酰胺+长春新碱+泼尼松和博来霉素(MACOP-B)方案治疗成人LCH具有高反应性,且长期治疗有效(ORR为100%,PFS率为64%,中位随访时间6.7年,总生存率为82%)[20]。吲哚美辛吲哚美辛作为非甾体类消炎药,研究证实对骨受累的LCH疗效显著,适用于SS或MS受累的成人LCH,作为一线治疗具有较小的副作用。最新研究报道,吲哚美辛治疗成人LCH的ORR为98%,中位生存时间为44.9个月[21],一定程度上说明控制炎性反应在LCH中具有治疗意义。靶向治疗BRAF抑制剂近年来,BRAF抑制剂已被证明对复发难治性BRAFV600E突变的MS-LCH患者治疗有效。目前已知的BRAF抑制剂有2种,一种是维莫非尼(vemurafenib),另一种是达拉非尼(dabrafenib)。一项开放、多队列研究表明,维莫非尼对BRAFV600E突变的组织细胞疾病具有长期疗效(ORR为61.5%,2年PFS和OS率分别为86%、96%),其中包括4名成人LCH,其ORR为100%(CR为25%,PR为75%)[22]。Antonious等[23]通过回顾性单中心研究表明BRAF抑制剂治疗成人LCH的ORR为83.3%,发现达拉非尼单药治疗的疗效可能优于维莫非尼。据报道,在BRAF基因突变的黑色素瘤中,与BRAF抑制剂单药治疗相比,使用BRAF与MEK抑制剂联合双重阻断MAPK途径可产生更高的疗效和更低的毒性[24]。Awada等[5]报道,应用BRAF-MEK抑制剂作为一线治疗成功治愈BRAFV600E突变型LCH患者。表明,相比于单药使用BRAF抑制剂,联合使用BRAF-MEK抑制剂对复发难治性MS-LCH疗效及预后更好。因此,针对BRAF抑制剂治疗成人LCH的前瞻性研究是有必要的,以评估BRAF抑制剂的剂量、最佳治疗时间、单药或联合治疗的安全性和有效性。MEK抑制剂MEK1/2抑制剂考比替尼(cobimetinib)可用于RO+或难治性BRAFV600E野生型的成人LCH。一项II期临床试验证实,考比替尼治疗18例组织细胞增多症患者有效(ORR为89%,CR为72%,PR为17%)[25]。另有报道称,MAP2K1突变对MEK1/2抑制剂曲美替尼(trametinib)耐药,曲美替尼目前已被证明可在BRAFV600E突变的LCH患者中诱导应答[26],适用于微小残留病灶(MRD)。由于MEK抑制剂中断治疗可能导致迅速复发,所以需要长期维持治疗,同时会产生皮损及肌酶升高的毒副作用。因此,MEK抑制剂治疗目前不作为MS-LCH的一线治疗方案。KIT抑制剂伊马替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶竞争性抑制剂,具有BCR-ABL、c-KIT受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶的抑制活性,可抑制CD34祖细胞分化为树突状细胞。有个例报道表明,伊马替尼成功用于少数难治性脑和肺受累的MS-LCH患者[27]。也有研究表明,KIT抑制剂可能在治疗BRAFV600E野生型LCH患者中发挥作用[9]。CSF-1R抑制剂LC的发育受CSF-1受体(CSF-1R)的调控,在成熟时表达下调,未成熟的LCs向CSF-1迁移,而非IL-34,表明阻断CSF-1R的信号表达是治疗LCH(包括BRAFV600E野生型)的一种备选的合理方法[28]。免疫治疗鉴于BRAFV600E突变型成人LCH患者普遍存在化疗难治性,免疫治疗成为RO+或难治性BRAFV600E突变型成人LCH新的治疗研究突破点。研究发现M2极化的巨噬细胞和Foxp3+调节性T细胞(Treg)在BRAFV600E突变型LCH中高表达[29],M2极化的巨噬细胞可引起病变组织重塑和血管生成,Foxp3+Treg可分泌转化生长因子β(TGF-β)和IL-10,抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发展。因此,下调M2极化的巨噬细胞和Foxp3+Treg的表达可作为BRAFV600E突变型LCH的前瞻性免疫治疗靶点。此外,致癌突变使得从癌基因编码的蛋白质中提取新抗原成为免疫治疗的靶点,要求肿瘤部位具有足够数量的CD8+T细胞稳定呈递新抗原。有研究表明,LCH病变的免疫抑制微环境可能阻碍CD8+T细胞的浸润、抗原识别和细胞溶解功能[30],提高BRAFV600E特异性CD8+T细胞的数量和效应功能可能有效治疗RO+LCH。然而,免疫治疗仍处于小鼠及体外实验阶段,需要临床试验验证其治疗BRAFV600E突变型LCH的有效性。造血干细胞移植(HSCT)针对复发难治性RO+MS-LCH的成人患者,自体或异基因HSCT可能是一种能有效达到根治的治疗选择。据报道,一例BRAFV600E野生型的成人RO+MS-LCH患者测定出MAP2K1突变,经过4次环磷酰胺+长春新碱+依托泊苷+地塞米松(COEP)方案化疗后进行自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后,PET-CT提示CR[31]。一例RO+MS-LCH患者依次经历了5个周期2-CdA化疗、手术及异基因造血干细胞移植治疗,3个月后复查PET-CT提示CR[32]。据报道,成人进行HSCT后应首选较低强度的化疗(RIC)作为挽救方案[33]来降低复发率和死亡率。尽管已有成功的个例证实进行HSCT后达到完全缓解,但HSCT相比于靶向治疗的优势尚不明确,应结合患者病情制定个性化治疗方案。预后疾病预后与患者的发病年龄、病变部位及程度有关[34]。发病年龄越早,病变累及高风险器官,病变灶越多则患者预后更差。有报道指出,初诊时外周血单核细胞增多以及铁蛋白升高也是成人LCH患者重要的预后不良因素[35]。对于成人LCH,选用合适的治疗方案治愈率可达80%以上,但30%-50%的患者存在复发风险[36]。因此,长期随访对于患者的规范化管理十分重要,分别在治疗后3个月、1年内行PET-CT检查评估疾病预后,有助于对该疾病的治疗和预后评估的研究,提高患者生存质量并延长患者生存周期。结语综上所述,成人LCH是一种炎性肿瘤疾病,BRAFV600E突变是LCH最常见的基因突变,与LCH的发生有关。成人LCH预后差,治疗应根据疾病程度进行风险分层严格制定个体化治疗方案,同时应注重随访,评估预后,及时根据病情调整治疗方案。局部治疗、全身化疗是成人LCH常用的治疗策略,针对MS受累或难治性成人LCH患者,新型联合化疗、靶向治疗、靶向治疗联合化疗以及免疫治疗是成人LCH的治疗研究突破点。参考文献[1] EmileJF,AblaO,FraitagS,etal.Revisedclassificationofhistiocytosesandneoplasmsofthemacrophage-dendriticcelllineages.Blood,2016,127(22):2672-2681.[2] AllenCE,LadischS,McclainKL.HowItreatLangerhanscellhistiocytosis.Blood,2015,126(1):26-35.[3] AblaO,EgelerRM,WeitzmanS.Langerhanscellhistiocytosis:currentconceptsandtreatments.CancerTreatRev,2010,36(4):354-359.[4] MastropoloR,CloseA,AllenSW,etal.BRAF-V600E-mutatedRosai-Dorfman-DestombesdiseaseandLangerhanscellhistiocytosiswithresponsetoBRAFinhibitor.BloodAdv,2019,3(12):1848-1853.[5] AwadaG,SeremetT,FostierK,etal.Long-termdiseasecontrolofLangerhanscellhistiocytosisusingcombinedBRAFandMEKinhibition.BloodAdv,2018,2(16):2156-2158.[6] KobayashiM,AndoS,KawamataT,etal.ClinicalfeaturesandoutcomesofadultLangerhanscellhistiocytosis:asingle-centerexperience.IntJHematol,2020,112(2):185-192.[7] ShanmugamV,GriffinGK,JacobsenED,etal.IdentificationofdiverseactivatingmutationsoftheRAS-MAPKpathwayinhistiocyticsarcoma.ModPathol,2019,32(6):830-843.[8] KhuranaS,SluzevichJC,HeR,etal.Associationbetweenhigh-grademyelodysplasticsyndromeandcutaneousLangerhanscellhistiocytosissuggestedbynext-generationsequencing.JAMADermatol,2020,156(7):817-819.[9] TóthB,KissN,HársingJ,etal.FrequentKITmutationsinskinlesionsofpatientswithBRAFwild-typeLangerhanscellhistiocytosis.VirchowsArch,2020,477(5):749-753.[10] MaJ,LairdJH,ChauKW,etal.Langerhanscellhistiocytosisinadultsisassociatedwithahighprevalenceofhematologicandsolidmalignancies.CancerMed,2019,8(1):58-66.[11] XiaoY,VanHalterenAGS,LeiX,etal.Bonemarrow-derivedmyeloidprogenitorsasdrivermutationcarriersinhigh-andlow-riskLangerhanscellhistiocytosis.Blood,2020,136(19):2188-2199.[12] SalamaHA,JaziehAR,AlhejaziAY,etal.Highlightsofthemanagementofadulthistiocyticdisorders:Langerhanscellhistiocytosis,Erdheim-Chesterdisease,Rosai-Dorfmandisease,andhemophagocyticlymphohistiocytosis.ClinLymphomaMyelomaLeuk,2021,21(1):e66-e75.[13] ChenL,ChenZ,WangY.LangerhanscellhistiocytosisatL5vertebratreatedwithenblocvertebralresection:acasereport.WorldJSurgOncol,2018,16(1):96.[14] KotechaR,VenkatramaniR,JubranRF,etal.ClinicaloutcomesofradiationtherapyinthemanagementofLangerhanscellhistiocytosis.AmJClinOncol,2014,37(6):592-596.[15] Calderón-CastratX,Roncero-RiescoM,Alonso-SanPabloMT,etal.CutaneousinvolvementinadultmultisystemicLangerhanscellhistiocytosissuccessfullytreatedwithpulseddyelaser.DermatolSurg,2017,43(5):757-761.[16] BuiAN,PuleoAE,CanalesAL,etal.CutaneousLangerhanscellhistiocytosisresponsivetotopicalnitrogenmustard.JDrugsDermatol,2020,19(8):803-805.[17] DuanMH,HanX,LiJ,etal.Comparisonofvindesineandprednisoneandcyclophosphamide,etoposide,vindesine,andprednisoneasfirst-linetreatmentforadultLangerhanscellhistio-cytosis:asingle-centerretrospectivestudy.LeukRes,2016,42:43-46.[18] HanX,OuyangM,DuanM,etal.ThecombinationofmethotrexateandcytosinearabinosideinnewlydiagnosedadultLangerhanscellhistiocytosis:aprospectivephaseIIinterventionalclinicaltrial.BMCCancer,2020,20(1):433.[19] NéelA,ArtifoniM,FontenoyAM,etal.Long-termefficacyandsafetyof2CdA(cladribine)inextra-pulmonaryadult-onsetLangerhanscellhistiocytosis:analysisof23casesfromtheFrenchHistiocytosisGroupandsystematicliteraturereview.BrJHaematol,2020,189(5):869-878.[20] DerenziniE,StefoniV,PellegriniC,etal.HighefficacyoftheMACOP-BregimeninthetreatmentofadultLangerhanscellhistiocytosis,a20yearexperience.BMCCancer,2015,15:879.[21] DeBenedittisD,MohamedS,RizzoL,etal.IndomethacinisaneffectivetreatmentinadultsandchildrenwithboneLangerhanscellhistiocytosis(LCH).BriJHaematol,2020,191(5):e109-e113.[22] DiamondEL,SubbiahV,LockhartAC,etal.VemurafenibforBRAFV600-mutantErdheim-ChesterdiseaseandLangerhanscellhistiocytosis:analysisofdatafromthehistology-independent,phase2,open-labelVE-BASKETstudy.JAMAOncol,2018,4(3):384-388.[23] HazimAZ,RuanGJ,RavindranA,etal.EfficacyofBRAF-inhibitortherapyinBRAF(V600E)-mutatedadultLangerhanscellhistiocytosis.Oncologist,2020,25(12):1001-1004.[24] LongGV,WeberJS,InfanteJR,etal.OverallsurvivalanddurableresponsesinpatientswithBRAFV600-mutantmetastaticmelanomareceivingdabrafenibcombinedwithtrametinib.JClinOncol,2016,34(8):871-878.[25] DiamondEL,DurhamBH,UlanerGA,etal.EfficacyofMEKinhibitioninpatientswithhistiocyticneoplasms.Nature,2019,567(7749):521-524.[26] MessingerYH,BostromBC,OlsonDR,etal.LangerhanscellhistiocytosiswithBRAFp.N486_P490delorMAP2K1p.K57_G61deltreatedbytheMEKinhibitortrametinib.PediatrBloodCancer,2020,67(12):e28712.[27] JankuF,AminHM,YangD,etal.Responseofhistiocytosestoimatinibmesylate:firetoashes.JClinOncol,2010,28(31):e633-636.[28] LonardiS,ScuteraS,LiciniS,etal.CSF1RisrequiredfordifferentiationandmigrationofLangerhanscellsandLangerhanscellhistiocytosis.CancerImmunolRes,2020,8(6):829-841.[29] ParedesSEY,AlmeidaLY,TrevisanGL,etal.Immunohis-tochemicalcharacterizationofimmunecellinfiltrationinpaediatricandadultLangerhanscellhistiocytosis.ScandJImmunol,2020,92(6):e12950.[30] KempsPG,ZondagTC,SteenwijkEC,etal.ApparentlackofBRAF(V600E)derivedHLAclassIpresentedneoantigenshampersneoplasticcelltargetingbyCD8(+)TcellsinLangerhanscellhistiocytosis.FrontImmunol,2019,10:3045.[31] PanY,XiR,WangC,etal.Autologoushematopoieticstemcelltransplantationforefficienttreatmentofmultisystem,high-risk,BRAFV600E-negativeLangerhanscellhistiocytosis.JIntMedRes,2019,47(9):4522-4529.[32] GabalecF,imkovicˇM,ZavrˇelováA,etal.TreatmentofmultifocalmultisystemBRAFpositiveLangerhanscellhistiocytosiswithcladribine,surgeryandallogenicstemcelltransplantation.Actamedica(HradecKralove),2017,60(4):152-156.[33] VeysPA,NanduriV,BakerKS,etal.HaematopoieticstemcelltransplantationforrefractoryLangerhanscellhistiocytosis:outcomebyintensityofconditioning.BrJHaematol,2015,169(5):711-718.[34] 凌彦弢,李亚荣,龚玉萍.成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床特征以及预后因素分析.四川医学,2021,42(2):137-141.[35] 郭晶晶,朱华渊,王莉,etal.成人朗格汉斯组织细胞增多症患者的临床实验特征以及影响预后的因素分析.中国实验血液学杂志,2020,28(6):2079-2083.[36] MonsereenusornC,Rodriguez-GalindoC.ClinicalcharacteristicsandtreatmentofLangerhanscellhistiocytosis.HematolOoncolClinNorthAm,2015,29(5):853-873.引自:中国实验血液学杂志,2022,30(03),970-974
贾晋松医生的科普号2023年11月12日655
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朗格汉斯组织细胞型组织细胞增多症(LCH)的治疗之---放射治疗/放疗
朗格汉斯组织细胞型组织细胞增多症良性前列腺增生症(benignprostaticperplasia,BPH)的放射治疗皮肤良性病的放射治疗/放疗概述自身免疫性疾病之多发性硬化(MS)/类风湿性关节炎的放射治疗-全淋巴结放疗(TNI)--TOMO放疗热和射线的相互作用/热疗与放疗/热疗的放射生物学作用曾辉博士在301医院参加TOMO临床培训曾辉博士谈-儿童肿瘤的诊疗穿潜水衣/1例(男/5岁)B系急淋-全皮肤+全骨髓+海马保护全中枢+全淋巴结+睾丸保护-TOMO放疗皮肤痒疹(慢性湿疹/神经性皮炎/其他瘙痒症)的放射治疗慢性扁桃体炎-TOMO放疗朗格汉斯组织细胞型组织细胞增多症(Langerhans’cellhistiocytosis,LCH)是于组织细胞疾病中的一型。基于组织细胞的新分类,目前将组织细胞疾病也分为巨噬细胞疾病及朗格罕细胞疾病两大类,再按细胞增生行为分为良性(反应性)和恶性两种类型。2021年在301医院师从曲宝林教授学习放疗LCH是一组病因未明的少见疾病。1868年德国病理学家PaulLangerhens最早在上皮组织中描述了郎格罕细胞(langerhanscell,LC),但未被重视,后来才以他的名字命名此细胞。1953年Lichtenstein将以LC增生为主的三种独立的疾病,即莱特勒西韦病(Letter-Sivedisease,LS)、汉-许-克病(Hand-Shuller-Christiansyndrome,HSC)及单发或多发嗜酸性肉芽肿(eosinophilicgranuloma,EG)统一命名为组织细胞增多X(histiocytosis,HX),X系指其病因未明。HX这一名称曾沿用30余年,后随着电子显微镜及免疫学技术的广泛应用,发现HX中的组织细胞实为与正常LC无法区分的LC。1985年国际组织细胞学会推荐美国明尼苏达研究组的建议,以LCH替代HX。[病理]LCH病变可累及任何器官和部位,但最多见于骨,尤其是颅骨,其次为皮肤,肝、脾和淋巴结,下丘脑、垂体也是易受累器官,偶而波及胃肠道。病理上除LC明显增生外,病变区域尚有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、血管及纤维组织增生,形成肉芽肿。有时可见伴中心坏死的嗜酸性囊肿。病程晚期增生现象消失,代之以黄色瘤形成的纤维化,前者即在组织内出现空泡,似泡沫细胞。有作者将上述病理过程分为增殖期,肉芽肿期,黄脂期及纤维化期。临床病情急,进展快的病例,病理上以组织细胞增生为主,可伴出血、坏死,原有组织细胞结构常遭破坏;起病慢,病情轻的病例,病理上除组织细胞增生外,可见多核巨细胞和泡沫细胞。进展慢的病例,病理上以嗜酸细胞增生为主和伴纤维化。[临床表现]LCH呈散发,以儿童居多,男女比例丝为1.5:1。LCH随着年龄增长,发病逐渐下降,而男性患者比例明显上升。临床病变以骨、皮肤、软组织最多见,其次为肝、脾、淋巴结及肺,再次为下丘脑-垂体及中枢神经系统。1.骨骼病变以扁骨为主,也可侵及长骨。病变呈孤立或多发,也可与其他器官同时受累。无任何症状者居多,也可有局部疼痛。眼眶病变,可引起眼球突出,出现本病的特殊性临床表现。颌骨,脊柱均可受侵。2.皮肤,软组织的损害以湿疹样皮炎最常见,其次为类似脂溢性皮炎的皮损、丘疹或结节。软组织受累时,局部出现肿块,易发生于头、颈部。3.肝、脾、淋巴结肿大较为常见,肿大程度不一。4.肺部病变可以局限,但更多为全身病变的一部分。5.尿崩症及神经系统损害神经系统受损通常局限于下丘脑-垂体,约1/4可并发尿崩症,并往往有多脏器累及和受损,而且常伴有发育障碍。中枢神经系统损害有几种形式,包括硬脑膜下侵犯,局部斑块形成,脑实质的损害;发生的部位在丘脑和小脑半球,其次是额、题叶。[诊断]主要依靠骨髓和活组织病理诊断。X线对骨损害的范围做出判断。其他CT,MR等必要时皆要使用。[分期]本病分类方法很多,其预后又大不相同,故做出诊断后进行分型、分期对指导治疗及评估预后还是有意义的。传统上将LCH分为LS、HSC及EG。LS主要见于婴儿,常急性起病,伴发热,呈多器官受侵,皮肤、肺、淋巴结、肝、脾易累及,溶骨病变相对较少,继发感染频率较高,病情重,常在6个月内死亡有人称之为“婴儿型恶性组织细胞瘤”或称“恶性或进行性LCH”。HSC以幼儿居多,常隐匿起病,骨骼损害者多,典型症状有突眼、颅骨缺损及尿崩三联症,疾病进行缓慢少数能痊愈,病死率低于LS,但可留后遗症如尿崩、发育障碍等。EG多见于年长儿及成人,起病缓慢,单发于骨的EG最多见,也可为多发性骨损害,大多临床呈良性过程,少做评分依据。数病例临床表现介于LS和HSC之间或EG转变为HSC或LS,称为中间型。小部分病人的病变始终局限于骨以外的某一器官,称为单器官型。另外少数病例表现特殊,难以归人某一型,称为难分型。目前,一些作者将LCH分为两大类。一类完全以良性表现为特征,病灶为单发,仅需最低限度的治疗即可有良好的效果。另一类则完全表现为进行性恶化的特征,发病年龄<2岁,常伴身体其他脏器的多系统、多部位的病灶,并有功能障碍,预后极差。中间类则较难定义。因此这是一个一直未被接受和应用的分类系统,主要因为对预后因素的判断结果常不一致。一个满意合理的分类系统,应反映病变的程度、年龄因素、侵犯的部位、数目和类型,以及病情的严重程度。目前有两种较合理的分期方法:另一类分期方法为以三个最影响预后的因素即年龄、器官累及数、器官有无功能损害做评分依据。1.年龄:小于2岁的1分,2岁和2岁以上的0分;2.器官累及数:小于4个为0分,4个及4个以上为1分;3.肺、肝、造血系统等器官功能受损的为1分,未受损的为0分。然后统计总分,将总分0、1、2、3分别定为I、II、III、IV期。越小病情越轻,预后越好。[治疗]许多LCH患者病情呈缓慢进展的过程,有的可自行缓解。因此在选择治疗方法时,应在疾病状况与治疗危险之间权衡利弊得失,并尽量避免毒性作用的发生。治疗方法包括:手术治疗、化疗、免疫治疗及放射治疗。这里只介绍放射治疗。1.LCH治疗原则(1)局部病灶无器官功能障碍,无症状无骨或软组织侵犯,可采用切除、刮除术或穿刺活检,获得细胞学诊断及治疗作用,也可进行随访观察。(2)局部病灶无器官功能障碍,病灶发生于骨、软组织或皮肤,有疼痛或局部功能受限;病灶位于非重要的骨或软组织,可行穿刺、穿刺注射、切除或刮除等方法治疗。承重的骨,邻近眼、耳、和脊髓部的病灶,可行局部放疗。皮肤病灶可用氮芥湿敷或放疗。(3)多病灶而无器官功能障碍,无症状者,可随访(完全无症状的极少见)。(4)多病灶而有器官障碍,症状可有发热、体重减轻、生长停滞、骨或软组织的局部症状等,可在开始时使用大剂量激素冲击治疗;如失败,可用单或多化疗药联合治疗。(5)多病灶,伴肝、脾和造血系统功能障碍,立即用序贯法治疗;如失败,在生命危机状态,可行骨髓移植。2.放疗指征不同资料表明,孤立的骨病灶行刮除术后局部完全治愈率达70%~90%,手术后即刻开始,并未提高疗效。因而对无临床症状和无放疗指征的病例,应持保留态度。(1)局部手术后单灶性复发;(2)由于部位等原因行刮除术较困难或易引起并发症,如眼眶周围、筛窦、关节、颅’底、椎体等处;(3)病灶邻近重要器官,如脊髓、大脑半V球、视神经等,需要一个快速、有效的治疗方法时,可采用放疗;(4)病变范围大,仅行活检,如承重骨;(5)止痛:放疗对缓解骨病变引起的疼痛有良好效果。对椎体病变,部分或全部被压缩引起局部疼痛,可行放射治疗。有些作者认为,放疗对部分压缩或溶骨破坏有良好效果,对完全压缩,若无症状则不需放疗;(6)乳突病变对放疗效差,一般刮除术后放疗7)皮肤、外阴、口腔等表浅病灶,可用电子线或深、浅部X线治疗;(8)全身性病变,在使用化疗效果很好的病例,如骨和齿龈等处病变仍有进展时,可配合放疗。注意:没有症状的骨的病变,X线片显示有硬化边缘常可自然吸收,因此不是放疗的适应症。3.放疗方法对骨的病变,照射野应包括病变周围正常组织1~2cm范围。若病变在干端,应避开骨骺。按病变部位不同选择不同能量的射线。放疗剂量与局部控制率的关系不十分清楚,一般主张用低剂量,高剂量不能增高疗效,反而可能引起不良的并发症。国外文献报告组织量从6Gy到35Gy皆可获得良好效果。我国程广源报告病灶组织12~24Gy,每次1~2Gy,每周2~3次疗效很好。一般主张剂量在20~30Gy,2~3周。较高的剂量用于较大的病变。照射时应注意对周围敏感器官如眼、甲状腺、生殖器官的保护。尿崩症患者,照射野要充分覆盖下丘脑和垂体,约5cmX5cm至7cmX7cm照射野。Greenberger等报道21例患者,剂量在3.45~16Gy,有4例获得完全反应,另4例部分反应。Minehan等报道>15Gy剂量的反应率为3/5,<15Gy的反应率为7/23。4.放疗评价(1)骨病变对放疗效果好,约87%病变好转。单发的骨LCH生存率为100%,无脏器障碍的多灶LCH生存率为82%~96%。(2)尿崩症总放疗有效率约为28%。尿崩症症状发生在1周内开始治疗效果较好长期尿崩症,行放疗有利于防止局部病灶进展和神经内分泌功能进一步损害。(3)对脑内的局部病灶,放疗有良好的效果。(4)对全身广泛病灶,有作者主张行半身放疗。除肺内病灶外,亦可得到良好效果。
曾辉医生的科普号2023年07月05日485
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师主任您好,朗格汉斯结疗后靶向药要吃多久
师晓东医生的科普号2022年11月04日284
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我家儿子12岁,郎格汉,一个星期一针地辛,打了10针,现在3个星期一针,开始发病是在枕骨,现在手臂疼
师晓东医生的科普号2022年11月04日427
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主任你好,我女儿朗格汉复发,现在克拉跟阿糖打5个月,这个费用较高,有其它比较好的治疗吗
师晓东医生的科普号2022年09月02日576
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朗格汉斯细胞组织细胞增生症怎么医治呢,目前没有症状,不知道会不会复发
李广欣医生的科普号2022年05月25日444
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CAR-T疗法对治疗朗格汉氏组织细胞增生症有效吗?
甄子俊医生的科普号2021年09月11日753
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原创|儿童朗格汉斯组织细胞增生症发病机制和治疗的研究进展
《中国医刊》2016年 第51卷 第10期题目:儿童朗格汉斯组织细胞增生症发病机制和治疗的研究进展作者:罗丹青 师晓东(首都儿科研究所附属儿童医院 血液科,北京 100020)摘要:朗格汉斯组织细胞增生症是一种临床表现多样、累及多个系统、发病机制复杂的罕见疾病,好发于儿童患者。本文从其免疫学、基因分子生物学、病毒学等机制阐述其最新研究进展以及与机制相关的治疗方案,以期为儿童朗格汉斯组织细胞增生症提供靶向治疗及免疫学治疗的新思路,提高儿童患者的治愈率和生活质量。关键词:朗格汉斯组织细胞增生症;儿童;发病机制;治疗方案请点击原文链接查看:https://m.doc88.com/p-9099613485147.html请关注师晓东医生健康号,祝宝宝健康。
师晓东医生的科普号2021年06月19日1857
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嗜酸性肉芽肿如何治疗?朗格罕细胞组织细胞异常增生症如何治疗?
嗜酸性肉芽肿如何治疗?朗格罕细胞组织细胞异常增生症如何治疗?朗格罕细胞组织细胞异常增生症累及多器官系统,整体上治疗根据是多器官受累,还是单器官受累,以及危险器官是否累及,而有不同的治疗原则。皮肤等结节,根据大小情况,有的需要全切,有的部分切除。然后外敷药膏。骨受累,根据受累骨科病灶大小,骨骼是否在重要部位,譬如眼眶,而又不同的处理原则,有的可以外科切除,有的需要全身化疗。单个淋巴结活检,多个需要全身化疗。化疗方案主要是疗方案主要有国际组织细胞协会的LCH-Ⅲ、日本LCH学组的JLSG-96/JLSG-02和欧洲的DAL-HX83/DAL-HX90。还要靶向治疗,光动力治疗等。因为考虑到放疗的副损伤,现在很少应用放疗。王晓强主任专家门诊时间:周四上午,周四下午地址:上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼4层王晓强主任特需专家门诊时间:周二上午。地址:上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼5层
王晓强医生的科普号2020年10月02日2173
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