儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）武汉市第六医院肿瘤一科|新面貌・新征程大病灶放射治疗新技术朗格汉斯组织细胞型组织细胞增多症（LCH）的放射治疗一、概述朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis,LCH）是一种较罕见和具有多样性的树突状细胞的肿瘤性疾病。是儿童组织细胞病最常见的类型，常伴随酸性细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、多核巨细胞的聚集。1865年ThomasSmith首先描述这一疾病。1985年组织细胞协会将其更名为朗格汉斯细胞组织细胞增生症。该病好发于儿童，但也不乏成人病例报道。可累及全身各个脏器，以骨骼、皮肤、垂体和肺多见。15岁以下儿童的发病率在2%~10%，男女比例相当，中位年龄在30个月左右。研究发现约1%的病例有LCH家族病史。高危因素包括：患者本人或家族中有甲状腺疾病史，围生期感染，父母有金属、矿尘、木质粉尘等职业接触史，不同种族的差别和较低的社会经济地位。目前发现约50%LCH患者的病变组织存在着BRAFV600E突变，在BRAF野生型患者中，33%~50%可以发现MAP2K1（编码MEK1的基因）突变或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中其他基因突变（如ARAF和ERBB3等）。BRAFV600E突变可发生在造血细胞的不同发育阶段，这也会影响LCH的临床表现和分型。例如，如果突变发生在骨髓干细胞阶段，临床多表现为多系统高危型，而仅发生于朗格汉斯细胞阶段时，则多表现为单系统低危型。因此，目前认为LCH是一种以MAPK信号通路激活为主要特征的克隆性血液系统肿瘤，属于炎性髓系肿瘤。二、病理学表现国际组织细胞学会制定了儿童组织细胞增生症的分类系统，主要类型分为3类（表30-1）。LCH病灶大体上观察成肉芽肿样，略呈黄色，光镜下可见朗格汉斯细胞。表达CD1a抗原，有助于朗格汉斯组织细胞增生症，CD1a抗原表达也可见于皮质胸腺细胞中，交织网状细胞罕见CDla表达。皮病性淋巴结炎中的CDla反应细胞即是浸润的朗格汉斯细胞。正常朗格汉斯细胞存在于表皮中，骨髓起源的前体细胞(CD34阳性)可能在粒细胞-巨细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子作用下成熟和分化，经抗原刺激后，由表皮经传入淋巴管迁移至区域淋巴结的副皮质区，提呈抗原至CD4阳性T细胞。LCH中的朗格汉斯细胞高表达淋巴细胞功能相关抗原3和白细胞黏附分子1，提示病理朗格汉斯细胞与正常朗格汉斯细胞并不一致，朗格汉斯细胞具有特征性的超微结构（细胞器）-电子可见的Birbeck颗粒，Birbeck颗粒有时如同棒状，在电子显微镜下可通过测量其直径来确定是否为Birbeck颗粒。LCH可存在BRAFV600E突变，其突变与吸烟明显相关，成人吸烟LCH多与吸烟有关，已有研究发表在某些恶性肿瘤（如淋巴瘤）的淋巴结中具有LCH的组织病理学特点，这些表现可能是整个疾病过程中的伴随改变，并不具有独立的预后价值。三、临床表现LCH的好发部位依次是骨（80%）、皮肤（33%）、垂体（25%）、肝（15%）、脾（15%）、造血系统（15%）、肺（15%）、淋巴结（5%～10%），以及不包括垂体的中枢神经系统（2%～4%）。临床表现因病变累及部位、范围和程度而异。1.单系统LCH侵袭指病变只侵犯一个部位或器官，包括骨、皮肤和指甲、口腔、淋巴结、垂体、甲状腺及胸腺等。临床表现如下。（1）骨受侵1）颅顶骨受侵是儿童最常见的骨受侵部位，伴有疼痛或无症状，往往伴随周围软组织肿胀，肿物向内可侵及硬脑膜。2）股骨、肋骨、肱骨和椎骨是其他常见的骨受侵部位，椎骨受侵可见于任何节段的椎体，颈椎最常见，椎体受侵常伴有其他部位骨受侵，椎骨受侵可导致椎体压缩性骨折，椎骨病变可侵犯邻近软组织，引起疼痛和神经症状，这种情况下MRI检查很重要。3）其他骨眶骨受侵伴软组织形成可迫眼球外凸，颧骨、前或中颅窝骨受侵(颞骨、眶骨、蝶骨、骨、颧弓等)向颅内侵犯可引起尿崩症，需要积极治疗。（2）皮肤和指甲：婴儿皮肤受侵可表现为全身皮疹，全身皮疹可以为单系统受侵的唯一表现或多系统受侵表现之一。对于广泛的皮疹、伴有疼痛、溃疡形成或出血的皮疹也需要积极治疗。可表现为腹股沟、腹壁背部、胸壁等处红色丘疹。头皮的脂溢性皮疹往往被当作大块的头皮屑，耳后溃疡性病变、头皮、乳腺皮肤、外生殖器、肛周等处病变易误诊为真菌或细菌感染，皮肤水疱形成易误认为带状疱疹。（3）口腔：表现为牙龈过度增生，软腭、颊黏膜和舌等处溃疡形成。牙齿松动或脱落，口腔表现可以先于其他部位出现。（4）淋巴结和胸腺：颈部淋巴结受侵最常见，质软到硬的结节可融合成块，胸腺增大或纵隔淋巴结受侵类似于炎症过程，可引起哮喘，纵隔受侵可出现呼吸困难、上腔静脉压迫综合征，出现咳嗽和气促症状。（5）垂体：可侵犯垂体后叶和垂体柄引起中枢性尿崩症，垂体前叶受侵出现生长迟缓，青春期前或延后，下丘脑受侵可引起肥胖。（6）甲状腺：侵犯甲状腺可引起甲状腺增大，甲状腺功能减退或呼吸迫症状。2.LCH多系统受侵指病变侵犯多个器官或系统，包括骨、胃肠道系统（肝、脾）、肺、骨髓、内分泌系统、眼、中枢神经系统（CNS）、皮肤和淋巴结等。临床表现如下。（1）骨和其他器官受侵：LCH可表现为多处骨受侵（定义为单系统多处骨受侵）或者骨受侵伴随其他器官或系统累及（定义为包含骨的多系统受侵），包含骨的多系统LCH易出现颞骨、乳突骨、岩骨、眼眶、颧弓等处骨受侵，易于出现尿崩症。（2）消化系统：肝脏是高危器官，肝脾受侵会影响预后，主要表现为围绕胆道和门脉系统的巨噬细胞激活和淋巴细胞浸润，导致胆管或小血管的硬化闭塞和胆汁淤积，经皮肝穿刺有时难以找到浸润的LCH细胞。肝受侵可出现转氨酶升高、碱性磷酸酶升高低蛋白血症、腹水、胆红素升高、凝血因子缺乏等，超声、CT或肝MRI可见到胆道或门静脉的异常。如果已出现严重的肝功能院碍，肝移植可能是唯一治疗方法。脾受侵引起脾大、脾功能亢进和全血细胞减少，脾巨大时可引起呼吸困难。（3）肺:因为吸烟是肺LCH的主要病因，儿童肺LC日较成人少见。肺LCH表现为肺囊性或结节性改变，可对称性出现在双肺的中上野，肋膈角很少受侵，在高分CT上表现很典型，囊性病变融合可形成肺大疱，自发性气胸有时是肺LCH的首要表现、肺弥散受限可引起肺动脉高压。（4）骨髓:儿童LCH骨髓受侵往往伴有弥漫性全身病变，合并肝、脾、淋巴结、皮肤等处侵犯、伴有血小板明显下降、贫血和(或)中性粒细胞减少。骨髓中可见巨噬细胞活化增生。通过敏感性免疫组织化学或流式细胞仪技术可检测到早期骨髓受侵。LCH的细胞因子微环境引起巨噬细胞活化，导致全血细胞下降和高铁蛋白血症。（5）内分泌系统:尿崩症是LCH常见内分泌失调表现，MRI扫描表现为垂体结节状改变、垂体柄增厚或12垂体高信号消失。约4%的LCH病例就诊时伴有尿崩症，约50%的尿崩症病例就诊后10年内出现垂体前叶功能受损，表现为闭经、垂体功能低下、生长激素缺乏、肾上腺功能减退和促性腺激素异常等。（6）眼:较少见，可导致失明，往往伴有其他部位受侵，眼LCH对常规化疗反应差。（7）CNS:表现为下丘脑-垂体区域、脉络膜丛、脑灰质或脑白质区域的占位，活检可查见活化的LCH病灶(CDla阳性的LCH细胞和CD8阳性的淋巴细胞)，垂体肿瘤较大时(＞6.5mm)可出现垂体前叶功能受损和视神经退行性变，LCH相关CNS神经变性综合征是一种慢性的中枢神经退行性变表现为运动性发音障碍、共济失调、辨距困难及偶发精神行为异常。四、诊断和分期LCH的诊断依据临床表现、影像学检查和病理学检查。病理检查是确诊本病最可靠的依据，尤其是免疫组织化学CD1a和（或）CD207阳性是诊断本病的“金标准”，电镜下找到具有Birbeck颗粒的组织细胞与CD207阳性意义相同。BRAFV600E突变有助于LCH的诊断。若临床和影像学高度怀疑LCH，但病变位于特殊部位，如垂体、单个椎体及齿突等，为明确诊断行活检术要权衡利弊，若不能明确诊断则需要临床密切观察随诊至少6个月，根据病情及时重新评估做活检的必要性以及除外其他恶性肿瘤。目前在临床上采用较为广泛的分期法为Greenberger分期（表30-2）。LCH病变侵犯范围较广或生物学行为千差万别，从自发缓解即可危及患者生命安全，从数年不变到数月致命，为便于指导临床风险评估和推荐临床治疗策略，国际组织细胞协会制定了指导临床风险评估和治疗的LCH风险分组方案（表30-3）。注：a.可以伴或不伴BM受累，符合以下3条中的2条及以上：1.贫血：Hb＜100g/L。婴儿Hb＜90g/L（除外缺铁性贫血）；2.白细胞下降：＜4.0×109/L；Ⅲ.血小板下降：＜100×109/L。骨髓受累：骨髓涂片中组织细胞CD1a或Langerin阳性为明确的骨髓受累。骨髓低增生，噬血细胞增多、骨髓病态造血和(或)骨髓纤维化被认为是继发的现象;b.脾受累：左锁骨中线肋下＞2cm；c.肝受累：右锁骨中线肋下＞3cm和（或）肝功能不良，其中包括低蛋白（＜55g/L）、低白细胞（＜25g/L）和（或）组织病理诊断。五、临床治疗颅骨、乳突、眶骨区域的LCH由于存在中枢神经系统受侵风险建议6～12个月的长春碱+泼尼松治疗。颞骨、乳突、眶骨以外的局限性颅骨病变可通过手术切除。下颌骨手术可能影响恒牙生长也不再使用，腹股沟和生殖器部位由于化疗有效也不再使用手术。放疗在儿童LCH治疗中使用越来越少，即使低剂量放疗，也只用于单发椎体受侵或病灶压迫脊髓或压迫视神经化疗无效时使用。（一）外科治疗LCH的病例可以在轻微的机械刺激后完全消退。而不可切除的局部骨病灶可用小的研磨针获取组织标本并进入骨髓腔作刮除治疗。在寰椎、枢椎或股骨颈因可能造成骨结构的不稳定，引起严重后果，不能行刮除术，牙槽局部的刮除术可能有效。刮除术的相对禁忌证包括可能产生功能障碍、严重的畸形残缺和毁容。（二）化疗对于单发骨（除外CNS危险部位）受累或单纯皮肤受累患者，可先不给予化疗，每3个月评估，根据评估情况酌情给予继续观察或开始化疗。对于脊柱受累（如颈椎、胸椎、腰椎）的患者易出现脊髓损伤，建议佩戴相关支具并限制活动，若合并脊髓受压则需化疗。（三）放射治疗LCH发病多为儿童，而儿童正处于生长发育期，射线对其影响较大，因此LCH的放射治疗方案应个体化。射线对患儿的影响不应大于其本身对患儿的危害。目前儿童LCH局部照射的推荐剂量为700～1000cGy，分次剂量依据患儿年龄和生长发育情况选择每次100～200cGy。LCH病灶多较表浅，因此单野电子线或电子束与高能X线混合照射应用较多。深在病灶可考虑适形放疗或调强适形放疗，射野以病灶并外放1～2cm为宜，并可根据病灶所在部位及与重要器官关系作适当调整。Kotecha通过放射治疗治疗了69例儿童病例，169个病灶，主要为骨受侵病灶，中位放射剂量为10Gy，中位随访6年，局部控制率为91.4%，症状稳定或缓解率为90.4%。尽管LCH并不多见，但有关LCH的临床和基础研究却在不断进展，儿童LCH的认识越来越深入，儿童LCH的治疗也越来越规范，放疗技术在发展，放射损伤风险在下降，放疗在LCH的局部治疗中仍有用武之地，放疗联合其他治疗方法缓解LCH患者的痛苦，提高肿瘤控制率。六、预后及随访单一骨病灶的LCH患者的生存率几乎达100%，无器官功能障碍的多系统病变的生存率为82%～96%，有器官功能障碍的多系统病变的生存率为33%～54%。患儿在化疗第6、12、25、52周、停药后3个月、6个月、1年、2年和3年均需行病情评估，根据评估结果酌情调整治疗方案以及了解疾病复发情况。未治疗的单一皮肤受累LCH患者应进行特别的密切监测（每次2～4周：所有患者均应定期随访，单一皮肤受累的LCH患者应在完全好转后，每6个月随访一次，持续5年；对于有器官功能障碍的多系统病变的患者，在好转后前两年，应该每3～6个月随访一次，在随访的前2年，最常见的部位是骨、皮肤、中耳和下丘脑，在2年以后每6个月到1年随访1次，随访时间至少大于10年。

1岁多朗格汉斯细胞增生，左侧股骨多处破坏，和儿科同事讨论后还是决定化疗。12个月后效果拔群！虽然过程很艰苦，还是希望小朋友以后也健健康康！#朗格汉斯细胞组织细胞增生症#骨肿瘤#保守治疗#儿童

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)是一种罕见的以朗格汉斯细胞(Langerhanscell,LC)弥漫增殖浸润为主的组织细胞增生性疾病。在修订的2016年组织细胞增生症的分类中，朗格汉斯细胞组织细胞增生症已被定义为炎性髓样肿瘤[1]。其临床表现多样且缺乏特异性，易于延误诊断。其发生于任何年龄，主要常见于儿童，成人较罕见，儿童的年发病率为5/100万，而成人为(1-2)/100万[2],男性稍多。发生机制LCH的发病机制尚不明确。过去LCH被认为是免疫失调性疾病。LCH组织中LC的良性形态和特征性炎性浸润提示LCH是一种炎性疾病[3],其机制可能是LC表达CD1a+,其刺激机体产生炎性趋化因子，可募集自身T细胞到炎症部位聚集并滞留，促进LCH的发生。随着基因测序技术的普及，2010年有研究发现，LCH患者中约60%的病例带有BRAFV600E突变，BRAF基因是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的重要组成部分，参与调节细胞生长、分化、衰老和凋亡。BRAFV600E突变与危险器官受累、化疗疗效欠佳以及复发风险增加有关[4],对BRAFV600E突变型ctDNA进行血液定量评估可监测疗效，其在血浆中消失反映治疗有效，再现则预示疾病的活动和复发[5]。有研究发现，BRAFV600E突变频率在中国及日本等亚洲国家成人LCH患者中分别为20%-30%和39%[6],均低于北美和欧洲以往报道的比例，表明BRAF突变频率可能存在人种差异。除了BRAFV600E突变外，LCH涉及的其他突变还包括MAP2K1、KRAS、ARAF、ERBB3、NRAS、PTPN11、NF1、CBL[7,8],这些基因均与MAPK通路有关，其他通路包括PI3K信号通路的激活突变、c-KIT突变等[7,9]。据报道，LCH患者在诊断为LCH之前、并发和之后都有较高的血液学和实体恶性肿瘤患病率[10],说明LCH与肿瘤发生具有一定相关性。LCH细胞起源方面，有假说认为，高危(MS-RO+)LCH来自造血祖细胞突变，而低危(MS-RO-和SS)LCH来自组织限制性前体树突状细胞突变。但Xiao等[11]研究指出，高危和低危LCH均起源于骨髓来源的造血祖细胞。临床表现成人LCH临床表现的严重程度可以从单一的自限性疾病到严重危及生命的全身性疾病不等，累及单器官或多器官。根据累及器官或系统的数量分为单系统LCH(SS-LCH)和多系统LCH(MS-LCH),单系统LCH指仅有单个器官或系统受累，分为单灶型(SS-s)或多灶型(SS-m)单系统LCH,而多系统LCH根据是否累及危险器官(RiskOrgan,RO)分为低风险(RO-)和高风险(RO+),RO+包括骨髓、脾脏和肝脏，肺除外。成人LCH最常见的是骨骼受累，其次为皮肤、肺、中枢神经系统(CNS)、肝、脾、淋巴结、骨髓、内分泌器官。患者通常无症状或仅出现轻度症状，最常见的症状是骨痛、受累的骨骼上方软组织异常生长、皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽和淋巴结肿大，其他体征包括疲劳、全身无力、体重减轻、盗汗、恶心和发热等。诊断针对这一组织细胞增生性疾病，诊断要结合细胞形态学、免疫表型和影像学，诊断的金标准是病理组织活检。LC是正常情况下来源于骨髓，分布于皮肤和淋巴结中的树突状细胞，因与皮肤朗格汉斯细胞的形态相似而得名，细胞大，椭圆形，细胞质呈嗜酸性，其病变中的髓系细胞包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和破骨细胞样细胞，被称为“多核巨细胞”,此外，还包括T、B和NK细胞[11]。确诊还需要免疫组化检查，巨细胞的Langerin(CD207)、CD1a以及S100均为阳性，电镜下可以在细胞质中发现Birbeck颗粒[1]。对病理组织进行BRAFV600E测定及二代测序检测有助于诊断及鉴别诊断。对于诊断有困难、病变部位难以进行活检的患者需借助影像学协助诊断，如使用肺部高分辨CT(HRCT)诊断肺LCH;PET-CT诊断多系统、多灶型或难以诊断的LCH,同时可用于评估LCH的程度、进展和对治疗的反应[12]。根据全身评估确定LCH的疾病程度进行准确的风险分层，对于确定成人LCH患者的治疗方案和预后至关重要。治疗SS-sLCH患者多采用局部治疗方案可基本达到痊愈，而SS-mLCH及MS-LCH多采用化疗、靶向治疗、造血干细胞移植方案，免疫治疗成为当前治疗新的研究方向。由于疾病的异质性，因此成人LCH高度强调个体化治疗，建议基于疾病程度及风险分层制定治疗方案。局部治疗手术对于孤立性骨病变(病变<5cm)、孤立性皮肤病变或神经系统受累的患者，病灶清除术是治疗成人LCH的有效方法。Chen等[13]报道，首次使用整块椎骨切除术治疗成年LCH患者，手术可有效快速缓解疼痛症状并防止局部复发。放疗适用于患有较大病变范围(病变>5cm)、有病理性骨折风险、手术后复发、手术切除会导致严重残疾或有CNS受累的SS-LCH患者。据报道，中值剂量(10-20Gy)的放疗治疗成人LCH具有较高的疾病控制率和症状改善率[14]。光疗窄谱紫外线、光化学疗法、激光疗法均有报道称对皮肤受累的LCH患者治疗有效，通常也可与局部类固醇、咪喹莫特或氮芥联合应用。窄谱紫外线能将LC从表皮清除，并增加IL-10、TNF等细胞因子的释放，相比于宽谱安全有效。光化学疗法可减少细胞过度增殖，虽然清除LC能力较弱，但是对真皮有较深的穿透作用，常用于治疗LCH。文献报道，脉冲染料激光疗法可以作为LCH皮肤病变的替代疗法或辅助疗法[15]。局部药物局部使用皮质类固醇可以抑制肿瘤进展，局部小病灶进行大剂量甲泼尼龙冲击可快速痊愈。咪喹莫特属于小分子免疫调节剂，可通过上调TNF的表达起到抗LC增生的作用，可在短期内改善局部症状。抗肿瘤药物氮芥属于细胞周期非特异性药物，可通过作用于细胞周期，改变DNA结构，影响细胞代谢，从而导致细胞死亡。最新研究指出局部氮芥可有效治疗儿童和成人皮肤LCH,甚至可以达到完全缓解(CR)[16]。全身化疗长春新碱+泼尼松(VP)该方案对年龄<20岁的LCH患者有效，随着年龄增大，表现出较高的神经毒性，导致总体反应较差。有研究证实，使用环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱和泼尼松(CEVP)强化方案治疗成人LCH的ORR(70%)高于VP方案(64.3%)[17],强化及延长病程治疗可显著提高RO+ MS-LCH患者的快速反应率和降低死亡率，但对于难治/复发的成人RO+MS-LCH患者疗效有限。甲氨蝶呤+阿糖胞苷(MA)阿糖胞苷(Ara-C)可通过p38MAPK和JNK通路诱导白血病细胞凋亡，已被推荐用于RO+或MS受累的成人LCH患者，具体剂量为Ara-C100mg/m2,每28d连用5d,达CR或PR后维持6-12个月。据报道，Ara-C相比于VP方案、克拉屈滨治疗成人骨病变具有较强的疗效。甲氨蝶呤(MTX)(每周20mg)对于治疗中枢神经系统受累的肿瘤具有显著疗效。同时，MTX和Ara-C都能通过血脑屏障，有学者将MA作为一线方案用于治疗成人LCH的前瞻性研究中，ORR为100%,总复发率为27.8%,与经典VP方案以及强化CEVP方案相比，总复发率明显降低[18]。表明，MA方案对成人LCH具有良好的疗效和安全性，而MS-RO+组预后相对较差。克拉屈滨克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷，2-CdA)是一种嘌呤核苷类似物，对淋巴细胞和单核细胞具有直接毒性，被批准用于治疗毛细胞白血病，也可有效治疗其他惰性淋巴细胞增生性或髓系疾病，已在MS-LCH中用作二线治疗，也可与Ara-C联合治疗难治性RO+ LCH。一项回顾性研究指出，中等剂量2-CdA(90mg/m2,每28d服用4d)治疗成人LCH的ORR为91%,2年和5年疾病进展率分别为20%和30%[19]。单用2-CdA作为一线治疗成人LCH的ORR与单用长春新碱相当(91% vs 82.5%),但长春新碱的5年进展率为40%,无法改善肺部受累患者的呼吸功能，相比之下，2-CdA可能对成人肺受累的LCH患者有效，但2-CdA剂量较大可造成严重的骨髓抑制毒副反应。因此，2-CdA治疗成人LCH的确切疗效和安全性需要进一步评估，但中等剂量的2-CdA与CR相关，是相对安全的。依托泊苷依托泊苷一般与其他药物联合用于治疗SS-m或MSLCH,单药剂量为100mg/m2,每28d连用5d,最多6个周期。研究表明，甲氨蝶呤+阿霉素、环磷酰胺+长春新碱+泼尼松和博来霉素(MACOP-B)方案治疗成人LCH具有高反应性，且长期治疗有效(ORR为100%,PFS率为64%,中位随访时间6.7年，总生存率为82%)[20]。吲哚美辛吲哚美辛作为非甾体类消炎药，研究证实对骨受累的LCH疗效显著，适用于SS或MS受累的成人LCH,作为一线治疗具有较小的副作用。最新研究报道，吲哚美辛治疗成人LCH的ORR为98%,中位生存时间为44.9个月[21],一定程度上说明控制炎性反应在LCH中具有治疗意义。靶向治疗BRAF抑制剂近年来，BRAF抑制剂已被证明对复发难治性BRAFV600E突变的MS-LCH患者治疗有效。目前已知的BRAF抑制剂有2种，一种是维莫非尼(vemurafenib),另一种是达拉非尼(dabrafenib)。一项开放、多队列研究表明，维莫非尼对BRAFV600E突变的组织细胞疾病具有长期疗效(ORR为61.5%,2年PFS和OS率分别为86%、96%),其中包括4名成人LCH,其ORR为100%(CR为25%,PR为75%)[22]。Antonious等[23]通过回顾性单中心研究表明BRAF抑制剂治疗成人LCH的ORR为83.3%,发现达拉非尼单药治疗的疗效可能优于维莫非尼。据报道，在BRAF基因突变的黑色素瘤中，与BRAF抑制剂单药治疗相比，使用BRAF与MEK抑制剂联合双重阻断MAPK途径可产生更高的疗效和更低的毒性[24]。Awada等[5]报道，应用BRAF-MEK抑制剂作为一线治疗成功治愈BRAFV600E突变型LCH患者。表明，相比于单药使用BRAF抑制剂，联合使用BRAF-MEK抑制剂对复发难治性MS-LCH疗效及预后更好。因此，针对BRAF抑制剂治疗成人LCH的前瞻性研究是有必要的，以评估BRAF抑制剂的剂量、最佳治疗时间、单药或联合治疗的安全性和有效性。MEK抑制剂MEK1/2抑制剂考比替尼(cobimetinib)可用于RO+或难治性BRAFV600E野生型的成人LCH。一项II期临床试验证实，考比替尼治疗18例组织细胞增多症患者有效(ORR为89%,CR为72%,PR为17%)[25]。另有报道称，MAP2K1突变对MEK1/2抑制剂曲美替尼(trametinib)耐药，曲美替尼目前已被证明可在BRAFV600E突变的LCH患者中诱导应答[26],适用于微小残留病灶(MRD)。由于MEK抑制剂中断治疗可能导致迅速复发，所以需要长期维持治疗，同时会产生皮损及肌酶升高的毒副作用。因此，MEK抑制剂治疗目前不作为MS-LCH的一线治疗方案。KIT抑制剂伊马替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶竞争性抑制剂，具有BCR-ABL、c-KIT受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶的抑制活性，可抑制CD34祖细胞分化为树突状细胞。有个例报道表明，伊马替尼成功用于少数难治性脑和肺受累的MS-LCH患者[27]。也有研究表明，KIT抑制剂可能在治疗BRAFV600E野生型LCH患者中发挥作用[9]。CSF-1R抑制剂LC的发育受CSF-1受体(CSF-1R)的调控，在成熟时表达下调，未成熟的LCs向CSF-1迁移，而非IL-34,表明阻断CSF-1R的信号表达是治疗LCH(包括BRAFV600E野生型)的一种备选的合理方法[28]。免疫治疗鉴于BRAFV600E突变型成人LCH患者普遍存在化疗难治性，免疫治疗成为RO+或难治性BRAFV600E突变型成人LCH新的治疗研究突破点。研究发现M2极化的巨噬细胞和Foxp3+调节性T细胞(Treg)在BRAFV600E突变型LCH中高表达[29],M2极化的巨噬细胞可引起病变组织重塑和血管生成，Foxp3+Treg可分泌转化生长因子β(TGF-β)和IL-10,抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发展。因此，下调M2极化的巨噬细胞和Foxp3+Treg的表达可作为BRAFV600E突变型LCH的前瞻性免疫治疗靶点。此外，致癌突变使得从癌基因编码的蛋白质中提取新抗原成为免疫治疗的靶点，要求肿瘤部位具有足够数量的CD8+T细胞稳定呈递新抗原。有研究表明，LCH病变的免疫抑制微环境可能阻碍CD8+T细胞的浸润、抗原识别和细胞溶解功能[30],提高BRAFV600E特异性CD8+T细胞的数量和效应功能可能有效治疗RO+LCH。然而，免疫治疗仍处于小鼠及体外实验阶段，需要临床试验验证其治疗BRAFV600E突变型LCH的有效性。造血干细胞移植(HSCT)针对复发难治性RO+MS-LCH的成人患者，自体或异基因HSCT可能是一种能有效达到根治的治疗选择。据报道，一例BRAFV600E野生型的成人RO+MS-LCH患者测定出MAP2K1突变，经过4次环磷酰胺+长春新碱+依托泊苷+地塞米松(COEP)方案化疗后进行自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后，PET-CT提示CR[31]。一例RO+MS-LCH患者依次经历了5个周期2-CdA化疗、手术及异基因造血干细胞移植治疗，3个月后复查PET-CT提示CR[32]。据报道，成人进行HSCT后应首选较低强度的化疗(RIC)作为挽救方案[33]来降低复发率和死亡率。尽管已有成功的个例证实进行HSCT后达到完全缓解，但HSCT相比于靶向治疗的优势尚不明确，应结合患者病情制定个性化治疗方案。预后疾病预后与患者的发病年龄、病变部位及程度有关[34]。发病年龄越早，病变累及高风险器官，病变灶越多则患者预后更差。有报道指出，初诊时外周血单核细胞增多以及铁蛋白升高也是成人LCH患者重要的预后不良因素[35]。对于成人LCH,选用合适的治疗方案治愈率可达80%以上，但30%-50%的患者存在复发风险[36]。因此，长期随访对于患者的规范化管理十分重要，分别在治疗后3个月、1年内行PET-CT检查评估疾病预后，有助于对该疾病的治疗和预后评估的研究，提高患者生存质量并延长患者生存周期。结语综上所述，成人LCH是一种炎性肿瘤疾病，BRAFV600E突变是LCH最常见的基因突变，与LCH的发生有关。成人LCH预后差，治疗应根据疾病程度进行风险分层严格制定个体化治疗方案，同时应注重随访，评估预后，及时根据病情调整治疗方案。局部治疗、全身化疗是成人LCH常用的治疗策略，针对MS受累或难治性成人LCH患者，新型联合化疗、靶向治疗、靶向治疗联合化疗以及免疫治疗是成人LCH的治疗研究突破点。参考文献[1] EmileJF,AblaO,FraitagS,etal.Revisedclassificationofhistiocytosesandneoplasmsofthemacrophage-dendriticcelllineages.Blood,2016,127(22):2672-2681.[2] AllenCE,LadischS,McclainKL.HowItreatLangerhanscellhistiocytosis.Blood,2015,126(1):26-35.[3] AblaO,EgelerRM,WeitzmanS.Langerhanscellhistiocytosis:currentconceptsandtreatments.CancerTreatRev,2010,36(4):354-359.[4] MastropoloR,CloseA,AllenSW,etal.BRAF-V600E-mutatedRosai-Dorfman-DestombesdiseaseandLangerhanscellhistiocytosiswithresponsetoBRAFinhibitor.BloodAdv,2019,3(12):1848-1853.[5] AwadaG,SeremetT,FostierK,etal.Long-termdiseasecontrolofLangerhanscellhistiocytosisusingcombinedBRAFandMEKinhibition.BloodAdv,2018,2(16):2156-2158.[6] KobayashiM,AndoS,KawamataT,etal.ClinicalfeaturesandoutcomesofadultLangerhanscellhistiocytosis:asingle-centerexperience.IntJHematol,2020,112(2):185-192.[7] ShanmugamV,GriffinGK,JacobsenED,etal.IdentificationofdiverseactivatingmutationsoftheRAS-MAPKpathwayinhistiocyticsarcoma.ModPathol,2019,32(6):830-843.[8] KhuranaS,SluzevichJC,HeR,etal.Associationbetweenhigh-grademyelodysplasticsyndromeandcutaneousLangerhanscellhistiocytosissuggestedbynext-generationsequencing.JAMADermatol,2020,156(7):817-819.[9] TóthB,KissN,HársingJ,etal.FrequentKITmutationsinskinlesionsofpatientswithBRAFwild-typeLangerhanscellhistiocytosis.VirchowsArch,2020,477(5):749-753.[10] MaJ,LairdJH,ChauKW,etal.Langerhanscellhistiocytosisinadultsisassociatedwithahighprevalenceofhematologicandsolidmalignancies.CancerMed,2019,8(1):58-66.[11] XiaoY,VanHalterenAGS,LeiX,etal.Bonemarrow-derivedmyeloidprogenitorsasdrivermutationcarriersinhigh-andlow-riskLangerhanscellhistiocytosis.Blood,2020,136(19):2188-2199.[12] SalamaHA,JaziehAR,AlhejaziAY,etal.Highlightsofthemanagementofadulthistiocyticdisorders:Langerhanscellhistiocytosis,Erdheim-Chesterdisease,Rosai-Dorfmandisease,andhemophagocyticlymphohistiocytosis.ClinLymphomaMyelomaLeuk,2021,21(1):e66-e75.[13] ChenL,ChenZ,WangY.LangerhanscellhistiocytosisatL5vertebratreatedwithenblocvertebralresection:acasereport.WorldJSurgOncol,2018,16(1):96.[14] KotechaR,VenkatramaniR,JubranRF,etal.ClinicaloutcomesofradiationtherapyinthemanagementofLangerhanscellhistiocytosis.AmJClinOncol,2014,37(6):592-596.[15] Calderón-CastratX,Roncero-RiescoM,Alonso-SanPabloMT,etal.CutaneousinvolvementinadultmultisystemicLangerhanscellhistiocytosissuccessfullytreatedwithpulseddyelaser.DermatolSurg,2017,43(5):757-761.[16] BuiAN,PuleoAE,CanalesAL,etal.CutaneousLangerhanscellhistiocytosisresponsivetotopicalnitrogenmustard.JDrugsDermatol,2020,19(8):803-805.[17] DuanMH,HanX,LiJ,etal.Comparisonofvindesineandprednisoneandcyclophosphamide,etoposide,vindesine,andprednisoneasfirst-linetreatmentforadultLangerhanscellhistio-cytosis:asingle-centerretrospectivestudy.LeukRes,2016,42:43-46.[18] HanX,OuyangM,DuanM,etal.ThecombinationofmethotrexateandcytosinearabinosideinnewlydiagnosedadultLangerhanscellhistiocytosis:aprospectivephaseIIinterventionalclinicaltrial.BMCCancer,2020,20(1):433.[19] NéelA,ArtifoniM,FontenoyAM,etal.Long-termefficacyandsafetyof2CdA(cladribine)inextra-pulmonaryadult-onsetLangerhanscellhistiocytosis:analysisof23casesfromtheFrenchHistiocytosisGroupandsystematicliteraturereview.BrJHaematol,2020,189(5):869-878.[20] DerenziniE,StefoniV,PellegriniC,etal.HighefficacyoftheMACOP-BregimeninthetreatmentofadultLangerhanscellhistiocytosis,a20yearexperience.BMCCancer,2015,15:879.[21] DeBenedittisD,MohamedS,RizzoL,etal.IndomethacinisaneffectivetreatmentinadultsandchildrenwithboneLangerhanscellhistiocytosis(LCH).BriJHaematol,2020,191(5):e109-e113.[22] DiamondEL,SubbiahV,LockhartAC,etal.VemurafenibforBRAFV600-mutantErdheim-ChesterdiseaseandLangerhanscellhistiocytosis:analysisofdatafromthehistology-independent,phase2,open-labelVE-BASKETstudy.JAMAOncol,2018,4(3):384-388.[23] HazimAZ,RuanGJ,RavindranA,etal.EfficacyofBRAF-inhibitortherapyinBRAF(V600E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朗格汉斯组织细胞型组织细胞增多症良性前列腺增生症(benignprostaticperplasia,BPH)的放射治疗皮肤良性病的放射治疗/放疗概述自身免疫性疾病之多发性硬化（MS）/类风湿性关节炎的放射治疗-全淋巴结放疗（TNI）--TOMO放疗热和射线的相互作用/热疗与放疗/热疗的放射生物学作用曾辉博士在301医院参加TOMO临床培训曾辉博士谈-儿童肿瘤的诊疗穿潜水衣/1例（男/5岁）B系急淋-全皮肤+全骨髓+海马保护全中枢+全淋巴结+睾丸保护-TOMO放疗皮肤痒疹（慢性湿疹/神经性皮炎/其他瘙痒症）的放射治疗慢性扁桃体炎-TOMO放疗朗格汉斯组织细胞型组织细胞增多症(Langerhans’cellhistiocytosis,LCH)是于组织细胞疾病中的一型。基于组织细胞的新分类,目前将组织细胞疾病也分为巨噬细胞疾病及朗格罕细胞疾病两大类,再按细胞增生行为分为良性(反应性)和恶性两种类型。2021年在301医院师从曲宝林教授学习放疗LCH是一组病因未明的少见疾病。1868年德国病理学家PaulLangerhens最早在上皮组织中描述了郎格罕细胞(langerhanscell，LC),但未被重视,后来才以他的名字命名此细胞。1953年Lichtenstein将以LC增生为主的三种独立的疾病,即莱特勒西韦病(Letter-Sivedisease,LS)、汉-许-克病(Hand-Shuller-Christiansyndrome,HSC)及单发或多发嗜酸性肉芽肿(eosinophilicgranuloma,EG)统一命名为组织细胞增多X(histiocytosis,HX),X系指其病因未明。HX这一名称曾沿用30余年，后随着电子显微镜及免疫学技术的广泛应用,发现HX中的组织细胞实为与正常LC无法区分的LC。1985年国际组织细胞学会推荐美国明尼苏达研究组的建议,以LCH替代HX。[病理]LCH病变可累及任何器官和部位，但最多见于骨,尤其是颅骨,其次为皮肤,肝、脾和淋巴结,下丘脑、垂体也是易受累器官,偶而波及胃肠道。病理上除LC明显增生外，病变区域尚有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、血管及纤维组织增生，形成肉芽肿。有时可见伴中心坏死的嗜酸性囊肿。病程晚期增生现象消失,代之以黄色瘤形成的纤维化,前者即在组织内出现空泡，似泡沫细胞。有作者将上述病理过程分为增殖期,肉芽肿期，黄脂期及纤维化期。临床病情急，进展快的病例，病理上以组织细胞增生为主,可伴出血、坏死，原有组织细胞结构常遭破坏;起病慢，病情轻的病例，病理上除组织细胞增生外,可见多核巨细胞和泡沫细胞。进展慢的病例,病理上以嗜酸细胞增生为主和伴纤维化。[临床表现]LCH呈散发,以儿童居多,男女比例丝为1.5:1。LCH随着年龄增长,发病逐渐下降,而男性患者比例明显上升。临床病变以骨、皮肤、软组织最多见,其次为肝、脾、淋巴结及肺,再次为下丘脑-垂体及中枢神经系统。1.骨骼病变以扁骨为主，也可侵及长骨。病变呈孤立或多发,也可与其他器官同时受累。无任何症状者居多,也可有局部疼痛。眼眶病变,可引起眼球突出,出现本病的特殊性临床表现。颌骨,脊柱均可受侵。2.皮肤,软组织的损害以湿疹样皮炎最常见,其次为类似脂溢性皮炎的皮损、丘疹或结节。软组织受累时,局部出现肿块,易发生于头、颈部。3.肝、脾、淋巴结肿大较为常见,肿大程度不一。4.肺部病变可以局限，但更多为全身病变的一部分。5.尿崩症及神经系统损害神经系统受损通常局限于下丘脑-垂体,约1/4可并发尿崩症,并往往有多脏器累及和受损，而且常伴有发育障碍。中枢神经系统损害有几种形式,包括硬脑膜下侵犯,局部斑块形成，脑实质的损害;发生的部位在丘脑和小脑半球,其次是额、题叶。[诊断]主要依靠骨髓和活组织病理诊断。X线对骨损害的范围做出判断。其他CT,MR等必要时皆要使用。[分期]本病分类方法很多,其预后又大不相同，故做出诊断后进行分型、分期对指导治疗及评估预后还是有意义的。传统上将LCH分为LS、HSC及EG。LS主要见于婴儿，常急性起病,伴发热,呈多器官受侵,皮肤、肺、淋巴结、肝、脾易累及，溶骨病变相对较少,继发感染频率较高,病情重,常在6个月内死亡有人称之为“婴儿型恶性组织细胞瘤”或称“恶性或进行性LCH”。HSC以幼儿居多,常隐匿起病,骨骼损害者多,典型症状有突眼、颅骨缺损及尿崩三联症,疾病进行缓慢少数能痊愈，病死率低于LS,但可留后遗症如尿崩、发育障碍等。EG多见于年长儿及成人,起病缓慢,单发于骨的EG最多见,也可为多发性骨损害,大多临床呈良性过程,少做评分依据。数病例临床表现介于LS和HSC之间或EG转变为HSC或LS,称为中间型。小部分病人的病变始终局限于骨以外的某一器官,称为单器官型。另外少数病例表现特殊,难以归人某一型,称为难分型。目前,一些作者将LCH分为两大类。一类完全以良性表现为特征,病灶为单发,仅需最低限度的治疗即可有良好的效果。另一类则完全表现为进行性恶化的特征,发病年龄＜2岁,常伴身体其他脏器的多系统、多部位的病灶,并有功能障碍,预后极差。中间类则较难定义。因此这是一个一直未被接受和应用的分类系统，主要因为对预后因素的判断结果常不一致。一个满意合理的分类系统,应反映病变的程度、年龄因素、侵犯的部位、数目和类型,以及病情的严重程度。目前有两种较合理的分期方法:另一类分期方法为以三个最影响预后的因素即年龄、器官累及数、器官有无功能损害做评分依据。1.年龄:小于2岁的1分,2岁和2岁以上的0分;2.器官累及数:小于4个为0分,4个及4个以上为1分;3.肺、肝、造血系统等器官功能受损的为1分,未受损的为0分。然后统计总分,将总分0、1、2、3分别定为I、II、III、IV期。越小病情越轻,预后越好。[治疗]许多LCH患者病情呈缓慢进展的过程,有的可自行缓解。因此在选择治疗方法时，应在疾病状况与治疗危险之间权衡利弊得失，并尽量避免毒性作用的发生。治疗方法包括:手术治疗、化疗、免疫治疗及放射治疗。这里只介绍放射治疗。1.LCH治疗原则(1)局部病灶无器官功能障碍,无症状无骨或软组织侵犯,可采用切除、刮除术或穿刺活检,获得细胞学诊断及治疗作用,也可进行随访观察。(2)局部病灶无器官功能障碍，病灶发生于骨、软组织或皮肤,有疼痛或局部功能受限;病灶位于非重要的骨或软组织，可行穿刺、穿刺注射、切除或刮除等方法治疗。承重的骨,邻近眼、耳、和脊髓部的病灶,可行局部放疗。皮肤病灶可用氮芥湿敷或放疗。(3)多病灶而无器官功能障碍,无症状者,可随访(完全无症状的极少见)。(4)多病灶而有器官障碍,症状可有发热、体重减轻、生长停滞、骨或软组织的局部症状等,可在开始时使用大剂量激素冲击治疗;如失败,可用单或多化疗药联合治疗。(5)多病灶,伴肝、脾和造血系统功能障碍,立即用序贯法治疗;如失败,在生命危机状态,可行骨髓移植。2.放疗指征不同资料表明,孤立的骨病灶行刮除术后局部完全治愈率达70%~90%，手术后即刻开始，并未提高疗效。因而对无临床症状和无放疗指征的病例,应持保留态度。(1)局部手术后单灶性复发;(2)由于部位等原因行刮除术较困难或易引起并发症,如眼眶周围、筛窦、关节、颅’底、椎体等处;(3)病灶邻近重要器官,如脊髓、大脑半V球、视神经等,需要一个快速、有效的治疗方法时,可采用放疗;(4)病变范围大,仅行活检,如承重骨;(5)止痛:放疗对缓解骨病变引起的疼痛有良好效果。对椎体病变,部分或全部被压缩引起局部疼痛,可行放射治疗。有些作者认为,放疗对部分压缩或溶骨破坏有良好效果,对完全压缩,若无症状则不需放疗;(6)乳突病变对放疗效差，一般刮除术后放疗7)皮肤、外阴、口腔等表浅病灶,可用电子线或深、浅部X线治疗;(8)全身性病变,在使用化疗效果很好的病例，如骨和齿龈等处病变仍有进展时,可配合放疗。注意:没有症状的骨的病变,X线片显示有硬化边缘常可自然吸收,因此不是放疗的适应症。3.放疗方法对骨的病变，照射野应包括病变周围正常组织1~2cm范围。若病变在干端,应避开骨骺。按病变部位不同选择不同能量的射线。放疗剂量与局部控制率的关系不十分清楚,一般主张用低剂量,高剂量不能增高疗效,反而可能引起不良的并发症。国外文献报告组织量从6Gy到35Gy皆可获得良好效果。我国程广源报告病灶组织12~24Gy,每次1~2Gy,每周2~3次疗效很好。一般主张剂量在20~30Gy,2~3周。较高的剂量用于较大的病变。照射时应注意对周围敏感器官如眼、甲状腺、生殖器官的保护。尿崩症患者，照射野要充分覆盖下丘脑和垂体,约5cmX5cm至7cmX7cm照射野。Greenberger等报道21例患者，剂量在3.45~16Gy,有4例获得完全反应，另4例部分反应。Minehan等报道＞15Gy剂量的反应率为3/5,＜15Gy的反应率为7/23。4.放疗评价(1)骨病变对放疗效果好,约87%病变好转。单发的骨LCH生存率为100%,无脏器障碍的多灶LCH生存率为82%~96%。(2)尿崩症总放疗有效率约为28%。尿崩症症状发生在1周内开始治疗效果较好长期尿崩症,行放疗有利于防止局部病灶进展和神经内分泌功能进一步损害。(3)对脑内的局部病灶,放疗有良好的效果。(4)对全身广泛病灶,有作者主张行半身放疗。除肺内病灶外,亦可得到良好效果。