恶性肥大细胞增多症

作者导语系统性肥大细胞增多症（SystemicMastocytosis）是个让人头疼的罕见病，名字听起来复杂，但说白了，就是身体里的肥大细胞“闹脾气”，到处捣乱。它可能只是皮肤上长点小红疙瘩，也可能严重到骨髓、肠胃都“中招”，甚至威胁生命。丹麦一项覆盖全国的最新研究给了我们一组硬核数据：这病在成人中的发病率比以前想的更高，而且还在悄悄上升！更重要的是，研究还提供了一种叫TKI（酪氨酸激酶抑制剂）的药物可能是患者的“救命稻草”。今天，我们就来聊聊为啥积极用TKI干预这么重要，数据怎么说，科学咋证明，顺便看看这对患者意味着啥。准备好了吗？咱们一起“拆解”这个疾病的秘密！ 肥大细胞增多症的“真面目”：从皮肤到全身的挑战肥大细胞增多症是一组由肥大细胞异常增生和积聚引发的罕见疾病，可分为皮肤肥大细胞增多症（CM）和系统性肥大细胞增多症（SM）两大类。CM多见于儿童，症状通常局限于皮肤，成年后可能自行消退；而SM则更复杂，涉及骨髓、胃肠道等多个器官，成人患者居多，且往往是慢性病程1。根据世界卫生组织（WHO）的诊断标准，SM的确诊需要满足一个主要标准（骨髓或其他器官中发现≥15个肥大细胞的聚集）或一个主要标准加一个次要标准（如KIT基因D816V突变或肥大细胞表达CD25/CD2/CD30）2。丹麦全国注册研究提供了迄今为止最全面的流行病学数据3，揭示了SM的“隐藏规模”。研究纳入了1997年至2021年间确诊的1594名成年患者，截至2022年1月1日，成人肥大细胞增多症的患病率为27.43/10万（95%CI:25.95-28.96），远高于此前报道的10-23/10万。更令人关注的是，1997-2021年间平均年发病率为1.21/10万（图1），且自2002年以来呈上升趋势，尤其在惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）患者中增长明显。这提示，随着诊断技术的进步和疾病认知的提高，越来越多的患者被识别出来。SM的疾病负担不容小觑。研究显示，48.9%的患者被分类为皮肤肥大细胞增多症（MIS），30.6%为ISM，12.2%为进展期系统性肥大细胞增多症（AdvSM，包括侵袭性SM（ASM）、伴相关血液肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL））。AdvSM患者通常年龄更大（中位数66岁），男性占比更高（54.6%），且伴随更高的疾病进展风险和死亡率。例如，MCL患者的10年生存率仅为0%，SM-AHN为29.8%（图2） 。这些数据清晰地勾勒出SM的异质性：从相对“温和”的ISM到致命的MCL，患者面临的疾病负荷天差地别。KIT突变：SM的“幕后推手”与TKI的靶点SM的病理核心在于肥大细胞的异常活化，而KIT基因突变，尤其是D816V突变，是罪魁祸首。KIT基因编码的酪氨酸激酶受体在肥大细胞的增殖和存活中起关键作用。丹麦研究显示，95.8%的ISM患者和84.0%的AdvSM患者存在KIT突变3。这一突变导致肥大细胞持续活化，引发异常增生和组织浸润，成为SM产生症状和疾病进展的“发动机”。TKI作为靶向KIT突变的药物，为SM治疗带来了革命性变化。TKI通过抑制KIT受体的酪氨酸激酶活性，阻断肥大细胞的异常信号传导，从而减少其增殖和积聚[5]。目前，FDA批准用于SM的TKI包括米哚妥林和阿伐替尼，前者适用于AdvSM，后者特别针对携带KITD816V突变的患者。阿伐替尼PATHFINDER试验中显示出显著疗效，治疗AdvSM的总体缓解率（ORR）达73%，显著降低肥大细胞负荷，患者的生活质量得到明显提高，且安全性良好。阿伐替尼在PIONEER试验中对ISM患者同样有效，显著降低肥大细胞负担和症状评分5。拓展阅读：阿伐替尼作为一种针对KITD816V突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），凭借其高度选择性和强效性，能有效抑制突变型KIT受体的信号传导，成为AdvSM治疗的重要药物。EXPLORER研究探索了阿伐替尼在AdvSM中的疗效。在EXPLORER试验中，阿伐替尼治疗AdvSM的总体反应率达到75%，完全缓解率为36%，2年中位无进展生存期达63%。II期PATHFINDER研究进一步验证了阿伐替尼的疗效。一项汇总分析比较了在EXPLORER和PATHFINDER试验中接受阿伐替尼治疗的AdvSM患者与在现实世界临床实践中接受米哚妥林或克拉屈滨治疗的患者的总体生存期（OS）。研究结果显示，阿伐替尼总生存期较有米哚妥林和克拉屈滨显著改善（风险比[HR][95%置信区间]：0.59[0.36，0.97]；P<0.001）。综合以上临床研究结果，阿伐替尼在AdvSM治疗中展现出卓越的疗效和良好的安全性，成为该领域治疗的突破性进展，给患者带来了新希望。 全国数据揭示的TKI干预必要性丹麦研究为TKI干预的必要性提供了强有力的证据。首先，AdvSM的高死亡率凸显了早期干预的紧迫性。MCL患者的中位生存期仅0.3年，SM-AHN为3.1年，而ISM和CM患者的生存与普通人群无显著差异。这表明，AdvSM是SM谱系中真正的“杀手”，需要更积极的治疗策略。TKI通过靶向KIT突变，能有效控制疾病进展，延长生存期。其次，ISM患者的高患病率和潜在进展风险同样需要关注。丹麦数据显示，ISM占SM病例的30.6%，患病率为9.36/10万，且发病率逐年上升。尽管ISM通常预后良好，但3.6%的非AdvSM患者在7年左右进展为AdvSM3。这些进展患者在确诊时年龄更大（ISM：56岁），类胰蛋白酶水平更高（ISM：49ng/mlvs.未进展者22ng/ml），提示高危特征。TKI在ISM中的应用（如阿伐替尼）已被证明可显著缓解症状，降低肥大细胞负荷，预防疾病进展4-5。最后，诊断延迟和漏诊问题进一步强调了TKI干预的必要性。丹麦研究指出，由于SM的罕见性和症状多样性，诊断常被忽视或延迟。研究也表明，SM患者从症状出现到确诊的平均时间可长达数年。TKI的早期使用不仅能控制症状，还可能阻止疾病向更严重亚型演变，尤其对高危患者。 TKI干预的现实挑战与优化策略尽管TKI显示出巨大潜力，其应用仍面临挑战。首先，TKI的高成本限制了可及性，尤其在资源有限的地区。其次，TKI的副作用（如胃肠道反应）可能影响患者依从性。丹麦研究未直接提供TKI使用的具体数据，但其高比例的KIT突变患者（>80%）提示TKI的潜在适用人群广泛。为优化TKI干预，需采取多维度策略。一个是通过基因检测（如KITD816V突变）实现精准分层，识别适合用TKI的高危患者。第二是加强多学科协作（如血液科、皮肤科、变态反应科），缩短诊断时间，确保患者尽早接受TKI治疗。三是开发新型TKI，以提高疗效并降低副作用。此外，患者教育和长期随访也至关重要，以提高治疗依从性和监测疾病进展。 TKI的经济与社会效益分析从公共卫生视角看，TKI的积极干预不仅改善患者预后，还可能带来经济和社会效益。AdvSM的高死亡率和高医疗资源消耗（如频繁住院、支持治疗）使疾病负担沉重。TKI通过延长生存期、减少并发症，可降低长期医疗成本。针对TKI的成本-效果分析显示，其在AdvSM中的增量成本效果比在可接受范围内。丹麦研究显示，SM患者中81.2%存活至2021年底，提示大多数患者可长期存活并维持生活质量。TKI的应用进一步增强了这一趋势，尤其对ISM患者，早期干预可预防进展，减少对医疗系统的依赖。社会层面，TKI帮助患者重返工作和社交，减轻家庭负担，提升整体福祉。 观点评述肥大细胞增多症这个“怪病”可不简单，丹麦的全国数据给我们敲了个警钟：这病比想象中更常见，尤其是那些可能恶化的进展期类型，简直是埋在身体里的“定时炸弹”！幸好，TKI就像个超级英雄，专门对付SM的“幕后黑手”——KIT突变。数据告诉我们，AdvSM患者如果不及时干预，生存期短得让人揪心；而ISM患者虽然看着“温和”，但也有“变脸”的风险。TKI不仅能救命，还能让患者活得更舒坦，少受病痛折磨。当然，TKI也不是万能的，价格昂贵、也有一定副作用。但想想看，早点用上它，可能就少跑几次医院，少花点冤枉钱，还能多陪家人几年，这买卖划算吧？未来，咱们得把诊断搞得更精准、药价压得更低，让每个患者都能用上这把“利剑”。总的来说，TKI给SM患者点亮了希望，咱们得抓紧这机会，把肥大细胞增多症的“紧箍咒”彻底解开！ 参考文献1. MetcalfeDD.Mastcellsandmastocytosis.Blood.2008;112(4):946-956.2. Khouryetal. Leukemia(2022)36:1703–1719.3. JørgensenMP etal.EurJEpidemiol.2025Jan;40(1):43-53. 4. JasonGotlibetal.NatMed.2021Dec;27(12):2192-2199.5. NEJMEvid.2023Jun;2(6):EVIDoa2200339. 

有条件的患者可自行前往网站：http://www.mastokids.org 进行浏览，这里挑选了部分网站内容大致翻译出来以备需要的患者家属阅读，了解相关知识及随访治疗建议。儿童肥大细胞增生症的一些基本知识肥大细胞增生症是一种罕见的疾病，确切病因未知（通常与KIT突变激活有关）。此病患儿存在肥大细胞的异常增殖，这种增殖可以发生在皮肤上或几乎任何身体其它组织中。肥大细胞本身几乎存在于全身所有组织中，其在胃肠道、皮肤和呼吸道内浓度最高。肥大细胞本身具有多种功能，如参与组织修复和生长，控制区域内血液，抗感染，参与免疫。肥大细胞的胞质内含有化学物质颗粒，当这些颗粒被释放时（肥大细胞脱颗粒）可以引起免疫反应。比如这些化学物质的成分之一——组胺， 可以引起过敏症状。其它可以引起的症状包括头疼、胃肠痛、骨痛。肥大细胞增生症有好几种类型（后文介绍），但不管哪一类型都没有传染性！疾病可以表现的很轻的症状，也可以出现严重并发症。当肥大细胞脱颗粒时出现症状，而诱导肥大细胞脱颗粒的原因包括：温度变化、皮肤摩擦、情绪应激（最常见的三种原因），及某些食物、药物、染料、防腐剂、虫咬。症状包括：荨麻疹、水疱、瘙痒、潮红、胃肠症状、情绪改变、过敏性休克。患有此病的患儿可以按需或每日口服抗阻胺药物治疗。根据2016年最新发表的多国专家国际协作组最新定义和分类，涉及儿童部分的肥大细胞增生症分类如下（Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jan;137(1):35-45. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.034. Epub 2015 Oct 21.）：1、斑丘疹型皮肤肥大细胞增生症（色素性荨麻疹），里面又可根据疹型是否单一分两个亚型。单形性（小斑点型），这种表现的色素性荨麻疹常见于成人肥大细胞增多症，儿童出现这种形态的表现，提示损害可能要持续至成年期。多形性（各种大小斑点型），此型通常青春期前自行缓解。2、弥漫性皮肤肥大细胞增生症。3、皮肤肥大细胞瘤。治疗1、 识别和避免诱发刺激因素需认识到，某些可以诱发其他人反应的因素可能并不一定会诱发您孩子的反应。所以建议进行生活日记记录帮助识别。诱发因素可能包括食物的特定成分、环境因素、摩擦和情绪因素（常见的诱因表下文介绍）。2、 口服抗阻胺药如西替利嗪、氯雷他定、苯海拉明、马来酸氯苯那敏等H1受体抗组胺药，可以改善瘙痒、潮红，缓解胃肠相关症状。雷尼替丁、法莫替丁等H2受体抗组胺药可以缓解肥大细胞增生症相关的胃肠相关症状。3、 口服肥大细胞膜稳定剂这类药物可以稳定肥大细胞膜或阻止其脱颗粒，可用于治疗胃肠不适及头痛、潮红、瘙痒、荨麻疹，可吸入治疗肺部相关症状，如频繁咳嗽。口服药物如酮替芬，另外还有吸入用药、喷鼻剂、滴眼液等。4、 肾上腺素紧急情况下治疗过敏性休克。5、 糖皮质激素用于治疗消化吸收不良、腹水、严重的皮肤症状。6、 其它包括手术切除孤立性肥大细胞瘤、PUVA治疗等。肥大细胞脱颗粒的常见诱因既往层有过反应的任何因素毒液：蛇、昆虫（蜂类、火蚁）肠道蠕虫、接触水母、摄入龙虾或小龙虾右旋糖苷/葡萄聚糖48/80复合物含碘的照影剂非甾体类抗炎药（NSAIDs）：包括阿司匹林、布洛芬等东莨菪碱：术前操作和一些滴眼液罂粟碱：一些心脏用药中含有双嘧达莫硫胺素（维生素B1）咪噻吩：外科手术中使用的抗凝剂麻醉药：可待因、吗啡、哌替啶和所有衍生物神经肌肉阻滞剂：D-筒箭毒碱、十烷双铵、加拉明、氯二甲箭毒、巴夫龙拟交感神经药：异丙肾上腺素，安非他明，麻黄碱，去氧肾上腺素极端温度：冷、热温度突然变化：进入热的汽车、跳入冷水等锻炼和运动摩擦酒精：包括通关食物或药物摄取的或局部接触的（如洗手液）多粘菌素B右美沙芬：某些止咳药含两性霉素B：抗真菌药物奎宁局部麻醉药物：利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、对羟基苯甲酸甲酯防腐剂热食辛辣食物防腐剂和添加剂，例如酒精、味精、苯甲酸钠、人造色素情绪紧张和焦虑睡眠不足疼痛一些细菌和病毒感染，包括上呼吸道和泌尿道感染，支气管炎，肺炎等疫苗接种-*请注意，不劝阻患儿的常规疫苗接种，建议在接种疫苗之前和/或之后与您的医疗保健医生讨论抗组胺药治疗的有效性。（编者注：疫苗接种的具体问题将在下一篇相关科普中讨论，大致结论为有小部分儿童会在接种后有反应，总体安全性佳，有条件的家长也可以先自行阅读以下文献：Zanoni G, Zanotti R, Schena D, et al. Vaccination management in children and adults with mastocytosis. Clin Exp Allergy. 2017 Apr;47(4):593-596. doi: 10.1111/cea.12882.Parente R , Pucino V , Magliacane D, et al. Evaluation of vaccination safety in children with mastocytosis. Pediatr Allergy Immunol. 2017 Feb;28(1):93-95. doi: 10.1111/pai.12647.Renke J , Lange M . Routine Vaccinations in Diffuse Cutaneous Mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Jan-Feb;4(1):190. doi: 10.1016/j.jaip.2015.10.013）