Fanconi综合征

这是我经手治疗的最难判断和治疗的男性骨质疏松症。病人是个老年男性，工程师，饮食很讲究，肉、蛋、菜、奶样样不缺，运动、阳光一个不少，但偏偏先出现了膝关节疼痛，在门诊做骨密度检查，T=-2.5左右，当时觉得男性这种骨密度有些不寻常。男性即使在70多岁也很少有骨质疏松的。给了抗骨质疏松的五联用药，膝疼痛缓解不明显，于是行膝关节核磁检查，结果显示胫骨平台应力骨折，合并内侧半月板损伤，我当时的分析认为是行走过多引起的疲劳骨折，于是做了关节镜手术，术后患者免负重8周，膝痛消失了。其后一年间不间断抗骨质疏松治疗，但骨密度值仍然逐渐下降至-3.0左右，膝痛没有发作。一年后患者逐渐出现髋关节疼痛和腰痛，于是收入院治疗，全面检查后发现低蛋白血症，体重下降10kg，而每天的饮食正常，大量进食各种食物，却像是掉进了无底洞，骨密度下降到-4.5，体重下降，一般医生（包括我在内）首先想到的是肿瘤和内分泌疾病，但全部检查没有结果，于是考虑药物原因，老人因慢性乙型肝炎口服两种治疗乙型肝炎的药物，其中一种叫阿德福韦酯，我详细查阅了说明书，没有能引起骨质疏松和体重下降的报道，又叫病人询问了开具次药的华信医院消化科医生，也没有相关的报道。正在一愁莫展的时候，患者的儿子来探望父亲，是做着轮椅来的，详细一问，他是一个范可尼综合症的病人，股骨颈骨折已经10年不愈合了，于是查资料，知道了这种疾病是肾小管疾病引起的血磷代谢紊乱的低血磷性骨质疏松，且有家族遗传性。对患者进行了24小时尿磷、尿钙等离子的检查，24小时尿磷显著升高，这时候才明白了血磷为什么几次检查都低（惭愧，学艺不精），骨折疏松的原因找到了，但体重为什么会下降？是遗传病吗？建议患者去协会医院就诊。这位患者是一位工程师，极其认真，去协和医院诊断清楚后立刻将信息反馈给我，不是遗传性范可尼综合症，是乙肝治疗药物阿德福韦酯引起的低血磷性骨软化症，可以引起低蛋白血症，进而使体重下降。立刻停药！！给予内分泌治疗（方案不详），髋关节疼痛消失，体重三个月恢复正常。更为可贵的是，这位老先生将起病到治愈的全过程资料整理出来了，作为一份完整宝贵的医案！！！这个病例给我提示：1、正常饮食的男性骨质疏松必有原因；2、要将钙、磷的排出考虑在内，不要只考虑摄入和合成；3、要和专业的内分泌科医生合作；4、疑难病协和医院高人一筹。

范可尼综合征（Fanconi综合征，Fanconi syndrome)是各种原因所致的近端肾小管多种重吸收功能障碍，临床突出表现为氨基酸尿、肾性糖尿、磷酸盐尿，三者均存在时称之为完全型Fanconi综合征，具备两种表现时称为不完全型Fanconi综合征。常合并低分子蛋白、碳酸氢盐和尿酸丢失过多，导致低磷血症、低分子蛋白尿、高氯性代谢性酸中毒（近端肾小管酸中毒）、低尿酸血症，长期钙磷代谢紊乱可导致维生素D抵抗的代谢性骨病，包括儿童佝偻病和成人骨软化症。儿童Fanconi综合征患者多为遗传所致，而成人患者多为后天获得性疾病，后者常继发于药物过敏（青霉素等）或中毒（氨基糖甙类抗生素、关木通、顺铂等）、血液病（骨髓瘤、淀粉样变性浆细胞疾病）、干燥综合征、重金属(汞、铅、镉等)肾损害。西医学名：范可尼综合征英文名称：Fanconi Syndrome其他名称：范康尼氏综合征，凡科尼综合征所属科室：肾脏内科，儿科发病部位：肾脏主要症状：肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿主要病因：药物或毒素、遗传性疾病疾病分类：1） 特发性：发病原因不清，相对少见；2） 遗传性：基因缺陷所致，少见；3） 继发性：由于毒素、药物、免疫因素等导致，最多见。发病原因遗传性：胱氨酸病、酪氨酸血症。线粒体病、Lowe综合征、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、ARC(关节弯曲、小管异常、胆汁淤积)、Wilson病、继发性：重金属中毒：铬、铅药物中毒：顺铂、氨基糖甙类抗生素、异磷酰胺、丙戊酸钠、阿德福韦、西多福韦、替诺福韦、雷尼替丁、马兜铃酸(关木通、广防己、青木香等)、舒拉明钠、赖氨酸、延胡索酸异常蛋白血症：多发性骨髓瘤、轻链蛋白、淀粉样变性自身免疫病：干燥综合征，局灶节段肾小球硬化、膜性肾病、间质性肾炎病理生理 发病机制尚未完全阐明。目前认为不同于单项物质转运异常，即不是由于某种特异性的载体或受体缺陷所致。目前主要有四种假说：1）细胞膜缺陷假说：肾小管细胞膜有缺陷，不能使溶质充分再吸收，2）能量代谢异常假说：近端小管上皮细胞能量代谢不足，难以支持正常转运。有些毒物或药物中毒以及遗传代谢疾病使某些代谢产物在肾小管内储积过多影响了细胞内氧化磷酸化过程，ATP生成不足，没有足够的能量支持肾小管转运物质。3）细胞旁反流假说，指肾小管重吸收的物质从小管上皮细胞旁或管周毛细血管的反流，导致无法有效地重吸收；4)特异性亚细胞器异常假说。无论什么机制可最终导致近曲小管多种物质转运异常，包括氨基酸、葡萄糖、钠、钾、钙、磷、碳酸氢钠、尿酸和蛋白质。临床表现1.肾性糖尿：在血糖正常的情况下，出现尿糖阳性，尿常规检测GLU（glucose：葡萄糖）出现+-4+。但轻症患者尿常规法可能检测不出异常，需做更敏感的24小时尿糖测定，如尿糖＞500mg/24小时为阳性。2.肾性氨基酸尿：尿氨基酸定量测定大于正常，但很少导致氨基酸缺乏，一般不引起相应症状。3.磷酸盐尿：可导致低磷血症，某些患者维生素D可降低，病程较长者可导致佝偻病、成人骨软化症。4.低分子蛋白尿：低分子蛋白（分子量小于7万道尔顿）可从肾小球自由滤过，被近端小管重吸收。Fanconi综合征时，低分子蛋白无法有效重吸收，导致低分子蛋白尿。通常尿蛋白小于2g/d，尿蛋白电泳提示以低分子蛋白为主。肾小管功能检查可见RB蛋白、溶菌和beta2微球蛋白升高。由于肾小球功能正常，白蛋白并不丢失，因此一般不引起血白蛋白降低。5.高氯性代谢性酸中毒：近端小管对碱基（HCO3-)重吸收障碍，导致代谢性酸中毒，血生化提示二氧化碳结合力（T-CO2）降低，常合并低血钾、高血氯。与远端肾小管酸中毒不同，此类患者很少发生肾结石。6.低尿酸血症；近端小管对尿酸重吸收障碍，导致血尿酸低于正常；或者在肌酐升高的情况下，血尿酸无明显升高。7.肾功能衰竭；药物或重金属中毒所致Fanconi综合征时，部分患者可合并急性或慢性肾功能衰竭。其他类型Fanconi综合征患者如病情持续进展，也可导致肾衰竭。8.其他：如低钾、低钠血症，血容量不足；钙磷代谢紊乱所致代谢性骨病、继发性甲旁亢、儿童发育迟缓等。获得性Fanconi综合征 后天获得性Fanconi综合征并非少见，事实上，它远比遗传性Fanconi综合征为常见。北京协和医院郑法雷等观察了42例Fanconi综合征的患者，特发性或病因不明者21例，8例为慢性间质性肾炎（药物相关）、干燥综合征5例。比较重要的病因为1）药物中毒：马兜铃酸(关木通、广防己、青木香等)、氨基糖甙类抗生素、顺铂、异磷酰胺、丙戊酸钠、阿德福韦、西多福韦、雷尼替丁、舒拉明钠、赖氨酸、延胡索酸；2）肿瘤性疾病所致异常蛋白血症：多发性骨髓瘤、轻链蛋白、淀粉样变性；3）重金属中毒：铬、铅中毒；4）免疫因素：干燥综合征或药物过敏等。马兜铃酸肾病是我国Fanconi综合征的重要病因之一。南京军区南京总医院胡伟新等观察了20例因服用关木通所致马兜铃酸肾病的患者，近半数以上患者存在不同程度的Fanconi综合征，主要表现为肾性糖尿、氨基酸尿和肾功能衰竭，服药剂量大者发生率更高，随时间延长，多数患者糖尿和氨基酸尿可转阴。除关木通外，其他中草药如青木香、广防己也含有马兜铃酸，部分中成药含有上述中草药(如分清五淋丸、冠心苏合丸、排石冲剂、龙胆泻肝丸等)，也可导致Fanconi综合征。在广大肾病学者的呼吁下，近年来国内制药厂已不再使用关木通等肾毒性中草药制作成药，但仍有因既往用药致病者。遗传性Fanconi综合征：①胱氨酸储积症：一种常染色体隐性遗传病，致病基因定位于17好染色体短臂，由于胱氨酸沉积于细胞溶酶体而致病。正常人细胞内蛋白在溶酶体内被降解，产生氨基酸通过溶酶体膜转输系统输入胞质而被再利用。该疾病因溶酶体内胱氨酸运载体有缺陷，使胱氨酸在溶酶体中储积，从而破坏了溶酶体的完整性，并可使溶酶体酶漏至细胞浆，导致功能受损。根据病程和细胞内胱氨酸的含量，可以讲胱氨酸病分成3型:1)良性或成年胱氨酸病，胱氨酸晶体仅存在于角膜与骨髓，细胞内胱氨酸轻度升高，肾脏不受累；2）婴儿或肾病型胱氨酸病，为最常见的类型，细胞内胱氨酸水平明显升高，婴儿期（通常在7-12月大小时）即出现肾脏受累，表现为Fanconi综合征、佝偻病、生长迟缓等。肾钙质沉着常见，但很少发生肾结石。一般在青春期前进展至尿毒症。畏光是患儿常见症状，常逐渐加重，可发生视觉障碍和失明。裂隙灯下见角膜内存在晶体强烈支持该诊断。活检病理可见肾小管、肠道上皮细胞内胱氨酸晶体，偏振光显微镜可见折光性晶体。电镜下可见细胞内胱氨酸结晶，导致本病独有的“暗细胞”。②Lowe综合征：亦称眼-脑-肾综合征，为X连锁隐性遗传病。特点为：先天性白内障(双侧)伴有先天性青光眼、视力严重障碍、眼球震颤及畏光；智力发育迟缓，肌张力低、腱反射减弱或消失；肾小管功能障碍：氨基酸尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿、肾小管酸中毒，尿中排出赖氨酸、酪氨酸为多。晚期可导致肾功能衰竭。③肝豆状核变性(Wilson病)：系少见的常染色体隐性遗传性代谢性疾病，致病基因位于13q14-21，以血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin)缺陷为主要特征。铜蓝蛋白具有亚铁氧化酶活性，在铜解毒和贮存以及铁代谢中起重要作用，该蛋白缺陷导致大量铜沉积于肝、脑、角膜、肾小管引起相应的症状：铜沉积于脑及肝引起锥体外系神经症状及肝硬化，铜沉积于角膜引起Kayser-Fleischer环。铜沉积于近端肾小管及远端肾小管而发病，可伴有重碳酸盐丢失和肾钙质沉着伴高钙尿症，肾小管性酸中毒，肾钙化，肾结石。④遗传性果糖不耐受：为常染色体隐性遗传病。因肝、肾组织中缺乏1-磷酸果糖醛缩酶或者1，6-二磷酸果糖醛缩酶的活性下降，从而使1-磷酸果糖不能裂解而储积于细胞内产生病变。持续低剂量服用果糖可导致发育异常、肝大、黄疸、肝硬化和肾钙化。大量摄入果糖可产生Fanconi综合征，停用果糖后数天或数周后可完全缓解。⑤酪氨酸血症(tyrosinemia)：是由于患者缺少对羟苯丙酮酸氧化酶(hydroxylphenyl puruvic acid oxidase)而导致酪氨酸代谢异常。其特征是血中酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丙氨酸显著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和对羟苯丙酮酸，对羟苯乙酸的酚酸代谢产物也增加。临床分两型：Ⅰ型酪氨酸血症即为暂时性高酪氨酸血症。Ⅱ型的特征为持续性高酪氨酸血症，病情持续发展，有严重智力障碍，皮肤异常、白内障、生长缓慢，而无明显的肝肾损害，其对羟苯丙酮酸氧化酶活性正常。⑥细胞色素C氧化酶缺乏症：可引起Fanconi综合征，这是因为肾小管上皮细胞线粒体中缺乏该酶而使电子传递链中ATP合成及氧化磷酸化过程障碍。患者多在出生后11～13周发病，主要表现为线粒体肌病，乳酸性酸中毒及肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿等肾小管功能障碍。⑦浆细胞病（多发性骨髓瘤、淀粉样变性等）：浆细胞病时，异常增多的轻链蛋白(κ或λ链蛋白)导致肾小管上皮细胞损伤而致Fanconi综合征。可有肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、肾性尿崩症、肾小管性酸中毒等肾小管功能不全的表现。特征为血、尿中出现单克隆蛋白，其中多发性骨髓瘤可有骨痛、疲乏、贫血、病理性骨折等表现。⑧药物或其他毒性物质引起的Fanconi综合征：氨基糖甙类抗生素可损伤肾小管导致本病，严重时可致急性肾衰竭。过期的四环素由于其降解产物具有肾毒性，可导致Fanconi综合征。特征为肌病、眩晕、酸中毒、多尿、低钾血症。虽然停药后可能恢复，但有的病程可持续2年以上。⑨其他：干燥综合征，局灶节段肾小球硬化、膜性肾病、间质性肾炎等。特发性Fanconi综合征部分患者无明确病因，称为特发性（即病因不明）。多为散发，也可有家族遗传现象，但并非上述特定疾病。诊断 具备以下典型表现即可诊断：肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿，三者均有者为完全型Fanconi综合征，仅有两者称为不完全型Fanconi综合征。必须注意进一步寻找继发原因及有无家族遗传病史。鉴别诊断 1.婴儿型Fanconi综合征：应注意与其他原因所致的近端小管酸中毒、佝偻病或先天性代谢病相鉴别； 2.成人Fanconi综合征应注意寻找有无药物、重金属中毒、肿瘤、免疫等特殊病因。治疗原则 1.病因治疗：继发性Fanconi综合征应治疗基础疾病。停止使用有毒有害物质或药物，Wilson病或重金属中毒可给予对症处理。遗传代谢病通过控制饮食减少代谢毒素沉积，减轻对肾小管的损害。胱氨酸储积症，应给予低胱氨酸饮食及对症治疗。骨病可用维生素D 25万～50万U或维生素D3 2000～1000U。 2.对症治疗 ⑴纠正酸中毒：根据碳酸氢根丢失情况补充碱剂，2～10mmol/(kgd)，可用重碳酸氢盐、枸橼酸盐、乳酸盐等，每日4～5次，分次给服，以血中碳酸氢盐水平恢复正常为标准。补钠可使低血钾加重，应注意检测；对已有低血钾者宜同时补钾2～4mmol/(kgd)。若碱剂用量过大患者不能耐受时，可加用氢氯噻嗪(双氢克尿塞)2～3mg/(kgd)，它可使细胞外液缩减而促进碳酸氢根的再吸收，但应谨慎防止肾小球滤过率下降。 ⑵纠正低血容量：Fanconi综合征常因多尿而致脱水，除了针对病因治疗外，应补足含盐的液体(包括钠、钾、钙等)，可采用定时口服，必要时临时追加。 ⑶纠正低磷血症：应用中性磷酸盐每日1～3g，分5次服用。如有腹泻或腹部不适可减量。注意补磷可加重低血钙与骨病，故应合用维生素D每日5000U或1，25(OH)2D3每日0.25～0.5μg ，应从少量开始，逐渐加至足量。为防止肾钙化应监测尿钙排量，以不超过每日0.6g为标准。 ⑷低尿酸血症、氨基酸尿及蛋白尿一般不需治疗。 ⑸肾功能衰竭宜进行透析或肾移植。预后继发于药物、中毒等因素者，早期去除病因后病情可不同程度改善。但先天性疾病者往往病情持续进展，部分患者进入尿毒症。预防 避免滥用药物和接触毒素，对于遗传性Fanconi综合征，应尽可能产前诊断，优生优育。参考文献：郑法雷，赵素梅，李雪梅等.范可尼综合征的临床特点与生化异常.中华内科杂志，2000,39:735-738胡伟新，刘志红，程震等.中药木通肾脏损害的临床和病理特征, 《肾脏病与透析肾移植杂志》2003,6,504-511中国肾脏病学/黎磊石，刘志红主编—北京；人民军医出版社，2008.8.Izzedine H, Launay-Vacher V, Isnard-Bagnis C, et al.Drug-induced Fanconi's syndrome.Am J Kidney Dis. 2003,41:292-309.