肺曲菌病

病床上一位女性患者，长期做家政服务的，主要搞保洁，平时接触的灰尘比较多，3个月之前咳嗽、咳痰，痰里带有血液，她一开始没有注意，后来痰血增多，不放心到医院检查，胸部CT提示右肺下叶有个肿块，不能排除肺癌！这把她吓坏了，年纪才40来岁，患上了肺癌，家里还上有老下有小的，怎么得了，连忙到我们医院住院检查，给她复查了胸部CT，看起来病灶并没有缩小，还有增大的趋势，病灶仔细看有一个比较明显的特点，就是一个球球长在一个空洞内，看起来像是个能够滚动的小毛线团。于是给她做了气管镜，气管镜检查灌洗液基因测序查到了曲霉菌，这就可以解释那个毛线团了，其实这个毛线团叫做曲菌球，是由曲霉菌这种真菌和死亡的白细胞以及身体分泌的纤维素混合而成的，和人体其实相互分离，只是长在了扩张的支气管内或者肺内的空洞里，一旦长出来就很难消除，在里面滚来滚去的过程中，还容易导致出血。一般抗真菌药物都比较昂贵，治疗疗程又长，三五个月不一定能把它消掉，有时候还有副反应，比如说肝功能损害，有些抗真菌药还会导致人发黑，精神障碍，因此治疗起来患者还是挺受折磨的。这个真菌在我们周围的环境中到处都是，平时打扫卫生时，大家一定要注意戴口罩，灰尘吸入体内不是好事，有些会导致过敏，有的则可能产生类似于这位病人的疾病，一旦患上治疗起来就很困难了。

牟向东、蔡存良、赵景全、张明强、李理、骆琼珍、卢建云、庄丽清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科，清华大学临床医学院（北京102218）EndobronchialtopicalinstillationofamphotericinBinmanagementofpulmonaryaspergillosisunderthenavigationofvirtualbronchoscopeMUXiangdong,CaiCunliang,ZhaoJingquan,ZhangMingqiang,LiLi,Luoqiongzhen,LuJianyun,ZhuangLi.DepartmentofPulmonaryandCriticalCareMedicine,BeijingTsinghuaChanggungHospital,MedicalCenter,TsinghuaUniversity,Beijing102218,China基金项目：北京市属医院科研培育计划项目（PX2020041）患者男，30岁，主因“间断发热、咳嗽1年，加重1个月”于2019年6月17日入我院呼吸与危重症医学科。患者1年前无明显诱因出现发热，体温38度，伴咳嗽，晨起和夜间为重，咳嗽剧烈时影响睡眠。偶尔咳少量黄绿色粘痰，不易咳出。胸部CT检查显示右肺下叶结节，伴有空洞形成（图1）。经皮肺穿刺活检组织病理可见曲霉菌菌丝（图2），给予伏立康唑200mgQ12h静脉14天，序贯口服6个月治疗。患者症状减轻，期间曾经再次出现发热，右肺中叶出现新发病灶，合用卡泊芬净治疗2周后好转，但右下肺部病灶无明显吸收。1个月前无明显诱因咳嗽再次加重，再次就诊我院门诊，胸部CT显示右下肺结节状病变，直径约为2.3cm，伴结节内小空洞，双肺条索影（图3）。为进一步诊治收入我科。自发病以来，睡眠可，饮食可，大小便正常，体重无明显改变。既往史：15前诊断为ANCA相关性小血管炎，小血管炎肾损害，长期口服小剂量强的松10mgQd和环孢素A25mgQd等治疗，1年前因肺部感染停药，目前肾功能正常。否认高血压、糖尿病史，否认肝炎、结核等传染病史。吸烟10年，20支/天，已戒烟5年。体格检查：体温37.1℃，脉搏97次/min，呼吸14次/min，血压118/63mmHg（1mmHg=0.133kPa）。浅表淋巴结未触及肿大。耳鼻无异常；颈软，无抵抗，甲状腺不大。双肺呼吸清，未闻及干湿啰音。心律齐，无杂音。腹部平软无压痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。入院诊断：肺部感染、侵袭性肺曲霉病，ANCA相关性小血管炎。入院后继续给予口服伏立康唑200mgBid治疗，间断出现发热，咳嗽症状无好转。辅助检查：查WBC9.5×109/L，中性粒细胞占82%，CD4+细胞计数0.969×109/L，血沉34mm/1h，C反应蛋白54.7mg/L；血清降钙素原（PCT）阴性；痰培养、痰找抗酸杆菌均阴性。血清1，3-β-D葡聚糖（G试验）30pg/ml（正常值<10pg/ml），半乳甘露聚糖（GM试验）阴性，右肺下叶支气管肺泡灌洗液（BALF）GM试验大于5（正常值<1），BALF二代基因测序（NGS）烟曲霉菌基因阳性。患者拒绝胸外科手术治疗。遂在虚拟支气管镜的引导下、经支气管镜于右肺下叶内基底段8a亚段先后注入0.2%的利多卡因1ml和灭菌注射用水溶解的两性霉素B5mg（5ml），并保持上半身直立位6个小时，术后患者耐受性良好。1个月后复查胸部CT显示右下肺病灶明显缩小（图4）。其后两次给予支气管镜下灌注两性霉素B治疗，每次剂量均为10mg（5ml），间隔为1个月。治疗后复查胸部CT显示病变逐渐缩小（图5-6）。期间患者有轻度咳嗽，无其它明显不良反应，随访至今无复发。讨论近年来，随着抗生素、糖皮质激素的应用及肺移植的增加，免疫抑制宿主的肺部真菌病患病率也随之增加[1]。本患者基础病为ANCA相关性小血管炎，长期口服小剂量的免疫抑制剂，因此为免疫抑制宿主。其后出现发热、咳嗽、右肺下叶结节影，肺穿刺活检组织病理学诊断为侵袭性肺曲霉菌病（invasivepulmonaryaspergillosis，IPA）。IPA是较为常见的一种肺部侵袭性真菌感染，治疗的主要方法是口服或静脉应用抗真菌药物[2]。抗真菌药物主要包括多烯类（两性霉素B及其脂质体）、三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）和棘白菌素类（卡泊芬净和米卡芬净）3种，伏立康唑是治疗IPA的首选，必要的时候可联用其它抗真菌药物[3]。但是IPA容易导致血管阻塞和肺组织坏死，因而局部血运不畅而使抗真菌药物难以发挥其应有作用。正如本患者应用伏立康唑近半年，期间曾经联用卡泊芬净，右下肺病灶却一直没有吸收好转。对于抗真菌效果不佳病变相对局限的病灶，可选择外科手术切除[4]。但是本患者拒绝行胸外科手术治疗。两性霉素B通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，增加了细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而起到杀菌作用；但两性霉素B也可以和人体细胞膜的胆固醇结合[5]。因此两性霉素B静脉时不良反应较大，特别是对心脏和肾脏的毒性，限制了其在临床中的使用。本患者的基础疾病是ANCA相关性小血管炎肾损伤，所以不宜静脉应用两性霉素B。近年来的研究发现两性霉素B局部给药，在抗真菌治疗方面会起到一定的辅助作用，具体给药方式包括雾化吸入、鞘内注射、腹腔灌注等[6]。对于本例患者由于肺部病变非常局限，雾化吸入的给药方式似乎不是最佳选择。国外的研究显示当患者不能或不愿手术且抗真菌药物全身使用无效或不能耐受时，通过将两性霉素B经皮肺穿刺注入肺部空洞内可有效地治疗肺曲霉球所导致的大咯血[7]。还有人应用支气管镜经气道内滴注两性霉素B来治疗气道侵袭型的毛霉菌病[8]和IPA[9]。笔者也曾经提出经支气管镜局部应用两性霉素B对支气管肺空洞瘘合并真菌感染的患者也许是一种较好的选择[10]。冯靖等提出两性霉素B经支气管镜肺部局部注入的理论依据和操作流程，但是国内文献目前为止尚未见正式成功的病例报道[11]。与常规用药方式相比，局部给药能够使两性霉素B在肺组织内达到更高的药物浓度，同时避免全身用药带来的多种不良反应[5]。由于两性霉素B通过直接接触细胞膜而杀伤真菌或人体细胞（触杀），因此在支气管镜局部给药的过程中，需尽量避免药物进入与靶病灶无关的支气管和肺组织。这就需要精确定位肺部病变的位置及与之相通的支气管，并且还要准确规划支气管镜的进镜路线，而虚拟导航或电磁导航支气管镜可完美地解决这个问题[12]。因此我们在虚拟支气管镜的导航下精确定位肺部病变的位置及进镜路线，经右肺下叶内基底段8a亚段灌注两性霉素B，并尽量避免药物进入相邻的支气管肺组织。术后患者仅有轻度咳嗽，无其它不良反应。经过3次治疗后，本患者的右下肺病灶变几乎完全吸收，取得了良好的疗效。这也是国内第一次应用虚拟支气管镜导航下经支气管镜局部灌注两性霉素B成功治疗IPA的首次报道。参考文献1.      刘又宁,佘丹阳,孙铁英,等.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查.中华结核和呼吸杂志,2011(34)2:86-90.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2011.02.0042.      PattersonTF,ThompsonGR3rd,DenningDW,etal.ExecutiveSummary:PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:2016UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2016Aug15;63(4):433-42.doi:10.1093/cid/ciw444.3.      UllmannAJ,AguadoJM,Arikan-AkdagliS,etal.DiagnosisandmanagementofAspergillusdiseases:executivesummaryofthe2017ESCMID-ECMM-ERSguideline.ClinMicrobiolInfect.2018May;24Suppl1:e1-e38.doi:10.1016/j.cmi.2018.01.002.4.      NosariA,RaviniM,CairoliR,etal.Surgicalresectionofpersistentpulmonaryfungusnodulesandsecondaryprophylaxisareeffectiveinpreventingfungalrelapseinpatientsreceivingchemotherapyorbonemarrowtransplantationforleukemia.BoneMarrowTransplant.2007May;39(10):631-5.5.      高卫卫,李培,施毅.局部应用两性霉素B在深部真菌感染治疗中的应用及评价.中国感染与化疗杂志,2012(12)5:397-400.DOI：10.3969/j.issn.1009-7708.2012.05.0166.      KuiperL,RuijgrokEJ.AreviewontheclinicaluseofinhaledamphotericinB.JAerosolMedPulmDrugDeliv.2009Sep;22(3):213-27.doi:10.1089/jamp.2008.0715.7.      KravitzJN,BerryMW,SchabelSI,JudsonMA.AmodernseriesofpercutaneousintracavitaryinstillationofamphotericinBforthetreatmentofseverehemoptysisfrompulmonaryaspergilloma.Chest.2013May;143(5):1414-1421.doi:10.1378/chest.12-1784.8.      NattusamyL,KalaiU,HaddaV,etal.BronchoscopicinstillationofliposomalamphotericinBinmanagementofnonrespondingendobronchialmucormycosis.LungIndia.2017Mar-Apr;34(2):208-209.doi:10.4103/0970-2113.201303.9.      WinklerJ,MüllerU,NenoffP,SeyfarthHJ,VogtmannM,BorteG,PönischW,KahnT,WirtzH,SchauerJ,HoheiselG.TreatmentofinvasivepulmonaryaspergillosisinneutropenicpatientsbyadditionalbronchoscopicamphotericinB instillation.Respiration.2007;74(6):663-73.DOI:10.1159/00010538510.    牟向东,黄珺君,林钢,等.支气管肺空洞瘘合并真菌感染临床分析.中华医学杂志,2018(98)12:948-950.11.    冯靖,吴波,张静,等.两性霉素B经支气管镜肺部局部注入的理论依据和操作流程.天津医药,2019(47)4:365-367.12.    UsudaJ.VirtualBronchoscopicNavigation(VBN)andElectromagneticNavigationSystem.KyobuGeka.2018Sep;71(10):843-849.PMID:30310037

35岁的李女士最近苦恼不已，反复咳喘了一个月，吃了很多药都不奏效。不得已，去医院做了胸部CT，医生发现她的肺部长满了大大小小的结节，最大的有2cm左右。是恶性肿瘤吗？还是某种感染呢？医生追问病史，李女士自述，一个多月前回了趟老家，帮父母收了好几天玉米，回来后两三天就开始咳嗽了，一直以为是干活受凉了。医生联系到这个发病过程，高度怀疑是某种病原体感染。于是做了气管镜，活检病理查出曲霉菌，至此，李女士终于确诊为肺部曲霉菌感染。 肺里长出“小球球”，不是吞进去的，而是真菌寄生在里面形成的。真菌是如何进入肺部的呢？ 曲霉菌占空气中真菌的12%左右，如果环境中的空气漂浮有曲霉菌，就有可能被吸入体内。曲霉菌这种真菌，进入人体后可以在气管及支气管内定植，并刺激支气管分泌粘稠的液体，阻塞气管，引起咳嗽和气喘，同时曲霉菌还会不断繁殖形成曲菌球。 肺部真菌感染发病率越来越高，曲霉菌为条件致病菌，以前多发生在免疫力低下人群，如今却有向免疫力正常人群蔓延的趋势。曲霉菌是致病性真菌中比较重要的致病菌，根据患者免疫力情况及吸入曲霉菌数量，侵袭人肺部主要造成三种疾病，包括曲菌球、侵袭性肺曲菌病和变态反应性支气管肺曲菌病。侵袭性肺曲霉菌病是其中最严重的类型。 侵袭性肺曲霉菌病 这是2018年才公布的呼吸病学名词，曲霉菌感染肺部，直接在肺部形成病灶。通常发生在免疫力低下人群，包括恶性肿瘤化疗后病人、长期服用糖皮质激素以及免疫抑制药的病人、糖尿病病人等，可以在肺部形成团块影、片状影，结节是侵袭性肺曲霉菌病最常见的CT表现，有的还能形成空洞，在病灶周围还会形成圆形“晕征”。临床主要表现为持续性发热、咳嗽、胸痛，严重时会出现呼吸困难。发热很常见，常常发生在广谱抗生素治疗的同时，此外，发热也常常被激素的应用所掩盖。曲菌菌丝容易侵犯血管，形成局部的栓塞和出血，引起咯血。 变态反应性支气管肺曲菌病 变态反应性支气管肺曲菌病主要表现为喘息，实际上是机体对曲霉抗原发生的超敏反应。严重的过敏反应会形成大量粘稠的粘液栓塞在气管中，很容易形成中央型支气管扩张，患者同时伴有哮喘样发作，很容易和哮喘混淆，但使用抗哮喘药物无效。 诊断变态反应性支气管肺曲菌病必须检测血液当中的过敏抗体IgE，这个数值如果超过1000，则患该病的可能性大，如果同时做曲霉菌抗原皮试显示为阳性的话，则可以诊断。胸部CT影像上提示支气管扩张伴有粘液栓形成则更加说明是该病。 如何治疗侵袭性肺曲霉菌病和变态反应性支气管肺曲菌病 当临床怀疑侵袭性肺曲霉菌时应及时开始经验性抗真菌治疗，治疗效果取决于能否早期诊断、播散程度、抗真菌治疗力度和宿主免疫状态。目前通常选用伊曲康唑，危重患者亦可选用伏立康唑和卡泊芬净，必要时联合2种抗真菌药物，同时要加上营养支持、免疫调节治疗。抗真菌治疗时间要长，3-6个月，甚至更长，要达到临床和影像学改变消失，培养转阴。 变态反应性支气管肺曲菌病是哮喘治疗效果欠佳时必须要想到的疾病。治疗主要是口服伊曲康唑或者伏立康唑，需要4-6月甚至更久，同时要口服糖皮质激素，可以迅速缓解患者的气喘症状，减轻过敏反应，另外要加用化痰药，将痰栓化出，可以减轻气道阻塞。

反复咳嗽10多年，原来竟是肺发霉了！ 章阿姨年轻时就长得瘦瘦小小，1米6不到的身高，体重刚过80斤。别人都是中年发福，可她过了40岁后却越来越瘦。原来，章阿姨有个纠缠了她多年的老毛病，让她茶饭不思，寝食难安。 章阿姨还记得，那天她正吃着饭，突然一阵剧烈的咳嗽，以为是呛到了，她赶紧喝了几口水。但是没多久又咳嗽起来，反反复复，有时还会咳出血来，尤其夜间干咳，让她经常睁眼到天亮。 她曾到当地多家医院求诊，医生都是按“支气管炎、慢性咽炎”治疗，开了不少止咳化痰的药。但这么多年下来，吃下去的药论斤称，但总不见好。 这一咳，就是10年。长期的折磨，让章阿姨看上就比同龄人衰老10多岁。 今年7月，章阿姨要过50大寿了。生日宴上，她又一次剧烈咳嗽起来，身边的老姐妹赶紧上前帮忙，一边拍她后背，一边关切地询问。 “哎，别提了，老毛病了！”章阿姨无奈地摆摆手，瘦小的身体佝偻着，像一只大虾。 “去杭州市第一人民医院心胸外科看看？”老姐妹建议，“我妈妈咳嗽了很多年，去年在那里做过一次大手术，现在恢复很好。” 在老姐妹的介绍下，章阿姨来到了杭州市第一人民医院心胸外科，接诊的是冯兴副主任医师。 一番详细的检查后，冯兴告诉章阿姨：“你的肺已经发霉了。” 2、 曲霉菌广泛存在于自然界，多为继发性疾病 原来，章阿姨得的是肺曲霉病。冯兴介绍，这个病比较罕见，即使在市一医院这种三级综合性医院中，一年很难遇到几个。 冯兴表示，曲霉菌主要存在于土壤、空气、植物、野生或家禽动物及飞鸟的皮毛，也常见于农田、马棚、牛栏、谷仓等处。当机体抵抗力降低时，病原菌可经皮肤黏膜损伤处或吸入呼吸道，最常侵犯支气管和肺，进而进入血液循环到其他组织或器官。 据章阿姨回忆，自己年轻时曾在煤矿场上班，煤矿厂环境潮湿、阴暗，在这种环境中，她一做就是二十年，正因为如此，曲霉菌在章阿姨的支气管和肺部扎根、发芽、霉变。 因为曲霉菌的感染和侵蚀，章阿姨左肺上叶已经出现了一处鸡蛋大小的空洞，而且正在慢慢变大，再发展下去可能整个左肺都要“沦陷”！冯兴医生立刻予以抗真菌药治疗，使之在肺内形成了稳定的曲菌球团，并安排住进病房，准备择期手术。 3、 精湛技术操作，“挖”出肺里“臭鸡蛋” 由于章阿姨左肺上的感染的部位不小，手术切口可能较一般胸腔镜手术更大，风险也随之增加。手术由冯兴主刀，丁青松医生辅助。 打开胸腔后，医生们发现章阿姨的左侧全胸腔粘连，于是先用电凝钩超声刀小心翼翼分离粘连，尽可能将胸顶和肿物囊壁分离。终于，他们在左肺上叶发现了一个直径约5cm大小的窟窿，里面堵着一个青灰色豆腐渣样的“鸡蛋”，一阵恶臭味袭来。 折磨章阿姨10多年的罪魁祸首被“揪”出来了，就是这曲霉菌球！ 将“臭鸡蛋”彻底清除后，冯兴仔细地封堵肺上的空洞。精湛的技术操作下，手术大切口比预想缩小了近一半，为章阿姨大大减轻了痛苦，促进了术后康复。 术后，冯兴继续使用伏立康唑抗真菌治疗，目前章阿姨恢复良好。 怎样预防曲霉菌感染？ 曲霉菌在自然界中存在感预如此之强，平时该如何做好防护呢？冯兴介绍，最重要的是要提高自身的抵抗力，例如多参加体育锻炼等。抵抗力低的人群可以在医生指导下适当服用增强抵抗力的药物。 另外，冯兴表示，真菌感染和环境有一定关系，大家要做好以下几点： 1、做好居家清洁工作，定期晾晒被褥，勤打扫，及时清理发霉物品。 2、家中或办公室注意通风，尤其在梅雨季节。 3、如在疑有曲菌感染的环境工作时，戴防护口罩。 4、积极治疗慢性病等。 专家简介 冯兴，胸外科副主任医师，浙江省首届心胸外科优秀青年副主任医师，浙江省医师协会胸外科分会委员，浙江省医学会胸外科分会青年委员，浙江省医学会心胸外科分会青年委员，浙江省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员，杭州市医学会胸外科分会委员，Balkan 医学杂志审稿专家。源于对医学事业中胸部外科的热爱和执着，先后在国家级临床重点胸外科、上海市胸科医院及四川大学华西医院学习进修，师从全国知名专家， 长期致力于胸外科临床、科研、教学工作，对肺部、气管、纵膈、食管及贲门等胸部良恶性疾病的外科手术治疗积累了丰富的临床经验。工作中善于站在患者角度思考，采取规范、个体化的治疗策略，作出有益于患者治疗和康复的最佳选择。擅长肺部磨玻璃样结节、肺癌、支气管扩张、肺隔离症、肺部良性肿瘤、食管癌、食管间质瘤、胸腺瘤、纵隔肿瘤等胸部良恶性肿瘤的微创单孔、两孔胸腔镜手术治疗，手汗症、气胸、血胸、胸腔积液、漏斗胸等胸部疾病微创胸腔镜手术治疗，最先进达芬奇机器人辅助下不同部位的肺癌、食管癌及纵膈肿瘤的手术治疗，以及胸部外伤、肋骨骨折、食管异物的急救处理。完成医院首例单孔腔镜下肺癌根治、肺段精准切除治疗早期肺癌，成功开展杭州地区首例达芬奇机器人辅助下肺癌根治术。

曲霉菌病是由曲霉菌（主要是烟曲霉和黄曲霉）引起的包括变态反应、气道/肺部侵袭、皮肤感染或肺外播散等在内的一大类疾病，其中肺脏是曲霉菌病最常累及的部位，往往预后较差。那么，近几年肺曲霉菌病的诊断和治疗手段有什么新进展、新突破呢？ 在介绍最新进展之前，首先介绍肺曲霉菌病的几种常见临床类型： 1.曲霉球：肺部空腔性病变 2.慢性坏死性肺曲霉菌病：慢性肺部疾病或轻度免疫功能低下患者 3.侵袭性肺曲霉菌病：免疫功能低下患者 4.变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）：哮喘、特应质患者 正常宿主有时也会吸入曲霉菌孢子，不过一般不会有明显不良后果。 接下来进入本文主题：2019版美国感染病学会（IDSA）曲霉菌病诊治指南，我们来对该版指南的重要内容进行详细解读。 （一）易感者如何预防曲霉病？ 何为易感人群？ 严重免疫功能低下患者发生肺曲霉菌病的风险最高，特别是异基因造血干细胞移植（HSCT）受者、实体器官移植(尤其是肺、心-肺、肝)受者以及中性粒细胞长期减少者。 此外，IDSA指南还强调了环境因素的影响，因为曲霉菌在自然界普遍存在，吸入感染性分生孢子是常见事件，例如施工场所、园艺、施肥劳作就存在大量曲霉菌暴露风险。 肺曲霉菌病的典型危险因素主要还是免疫功能低下患者，包括重度和长期中性粒细胞减少、使用大剂量糖皮质激素以及其他可致细胞免疫应答长期受损的药物或疾病。 （二）如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？ IDSA指南推荐对于高危患者（血液系统恶性肿瘤、HSCT），完善G试验，但是G试验并不具有诊断特异性。 当临床怀疑侵袭性肺曲霉菌病时，无论胸片结果如何，都推荐进行胸部CT扫描。本文下面分享了几种侵袭性肺曲霉感染的典型影像学表现，包括晕轮征、气腔实变、空气新月征等（图1）。 此外，IDSA指南还建议在治疗至少2周以后复查胸部CT，以评估治疗反应。如果有条件做支气管镜检查，也可以将支气管肺泡灌洗液（BALF）标本常规送检真菌培养和细胞学检查以及GM试验。 （三）选用何种抗真菌药治疗及如何预防侵袭性曲霉菌病？ IDSA指南强调两性霉素B是曲霉菌感染的初始治疗以及伏立康唑无法给药时补救治疗的适宜选择。 不过，我国目前没有两性霉素B脂质体，而传统两性霉素B的肾毒性等不良反应风险较高，因此，国内两性霉素B用的相对较少，使用较多的是伏立康唑和棘白菌素类。 预防药物以三唑类药物为主，包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等，需要注意的是，三唑类药物会影响肝脏P450酶代谢药物，与环孢素类、他克莫司和西罗莫司等药物联用时要密切监测后者的药物浓度，以优化疗效并避免潜在的毒性作用。 （四）侵袭性曲霉菌病推荐治疗方案和辅助治疗方法都有哪些？ IDSA指南推荐使用伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病的主要治疗用药，替代治疗用药包括两性霉素B脂质体、艾沙康唑。 对于确诊为侵袭性曲霉菌病的患者，可考虑使用伏立康唑和棘白菌素类的联合抗真菌治疗，但是IDSA指南不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药。补救治疗可选择药物包括两性霉素B脂质体、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。 侵袭性曲霉菌病治疗疗程一般至少6-12周，治疗时间很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据。 对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT）可进行GM连续检测，以监测病情进展、治疗反应并预测结局。不过，需要强调的是，要警惕药物、食物（如菌类）对GM检测结果的影响，因此需要动态监测。 （五）有哪些预防性推荐治疗方案、治疗适宜人群以及如何处理突破性感染？ 前面提到，血液系统恶性肿瘤或HSCT受者发生曲霉菌病的风险较高，因此，预防性抗真菌治疗主要适用于血液科患者。 预防性治疗推荐用药包括泊沙康唑、伏立康唑和/或米卡芬净。由于HSCT受者患移植物抗宿主病（GVHD）具有发生曲霉菌病的高风险，IDSA指南推荐采用泊沙康唑进行预防治疗。 （六）何时对患者进行经验性治疗？ 需要指出，经验性治疗主要针对高危人群，对于长期合并中性粒细胞减少的患者，若在应用广谱抗菌药物治疗的情况下仍然发热，推荐进行经验性抗真菌治疗，可选药物包括两性霉素B脂质体、棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净）或伏立康唑。 不过，如果预计中性粒细胞减少时间较短（持续时间＜10天），IDSA指南不建议进行经验性抗真菌治疗，除非存在提示侵袭性真菌感染的指征。 对于强烈怀疑侵袭性曲霉菌病的患者，有必要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗。 （七）如何处理慢性曲霉病、过敏综合征或非侵袭性综合征？ 在回答这个问题之前，需要先总结了一下慢性曲霉病的临床分类，包括单发曲霉球、曲霉菌结节、慢性坏死性/亚急性肺曲霉菌病、慢性空腔性肺曲霉菌病、慢性纤维化肺曲霉菌病（图2）。 其中，曲霉菌免疫球蛋白G（IgG）抗体检测是诊断慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）最灵敏的微生物学试验，而聚合酶链式反应（PCR）法检测痰中曲霉菌比培养法更敏感。 对于具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减退或影像学检查病变进展的CCPA患者，IDSA指南建议应当至少进行6个月的抗真菌治疗。口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑，对于治疗出现不良反应或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑作为三线治疗药物。 此外，针对曲霉菌的免疫球蛋白E（IgE）和总IgE水平升高，可确诊ABPA。需要强调的是，对于ABPA患者，不仅要进行抗真菌治疗，还要同时给予糖皮质激素抗炎治疗。 最后，总结了慢阻肺合并侵袭性肺曲霉菌病的诊断和治疗，其中很重要的一点在于，对于曲霉菌感染导致的急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD），一定要进行规范的抗真菌治疗，否则患者反复急性加重就很难控制。

肺曲菌球是什么病？严重吗？要做手术吗？上海市肺科医院胸外科谢冬大夫1.肺曲菌球是什么？上海市肺科医院胸外科谢冬肺曲菌球是一种真菌感染性疾病，它的影像学表现很有特点，肺内有一个空腔，然后在这个空腔内长了一个球，真菌球（里面是真菌病灶），这个球可以随着体位变化，因此平躺着做CT与趴着做CT，这个球的位置会改变，都是在空腔的最底部，好似一个会移动的乒乓球，有这种特殊表现的病灶，我们称之为曲菌球。常见于先有肺结核空洞（很多患者罹患肺结核时，并没有感觉，或者病史），随着疾病进展，在肺结核空洞内生长为一个曲菌球。这个曲菌球，从外观上看，就是一坨黄黄的、软软的病灶，它本身没有功能，还持续侵蚀周边的正常肺组织。元芳，你看，这个空腔里面有个球，就像一个乒乓球在一个空腔里。绿色箭头指向的就是空腔里面的球。元芳，你看，这个球的位置，会随着体位的改变而改变。右肺上叶尖段，靠近胸顶的曲菌球右肺上叶巨大空洞内，可见一曲菌球，伴有少量胸水。同时，由于右肺组织基本毁损，右侧胸腔塌陷下去，左侧肺代偿性膨胀，纵隔向右侧偏移。这个就是典型的曲菌球，仰卧位和俯卧位的时候，曲菌球由于重力作用，都是移动到腔的底部，说明这个球在空腔内是可以自由移动的。2.肺曲菌球属于肺曲霉菌病3.曲菌球不治疗会加重吗？会的，曲菌球一般都是免疫力低下患者的疾病，多数是体质相对比较差的患者（当然某些免疫功能正常的患者也会得曲菌球）。曲菌球是真菌感染，如果不治疗，会逐步加重。肺曲菌球多继发于肺部慢性空腔性疾病，抗真菌药物一般需要通过血液进入病灶处发挥作用，但由于厚厚的空腔没有充足的血供，药物难以透过较厚的空腔壁，而达到有效的药物浓度，且多数患者有长期使用抗结核药物、抗生素或激素史，所以药物治疗效果差。单纯抗真菌药物治疗，难以治愈曲菌球，控制不住咯血。4.哪些患者好发曲菌球？糖尿病患者，长期服用糖皮质激素的患者，比如干燥综合征，间质性肺炎，强直性脊柱炎，既往得过结核病的患者。5.肺曲菌球咯血能采用介入治疗控制吗？介入下支气管动脉栓塞无法长期控制咯血，更无法消除肺部病灶，只能用于急性大咯血的抢救和外科术前准备。6.肺曲菌球一定要做手术吗？肺曲菌球原则上，药物治疗效果不明显，建议外科手术治疗，特别是合并咯血的患者，此类患者常规介入止血无效。7.肺曲菌球病多严重才要做手术？一般确诊的肺曲菌球，建议尽早手术，因为如果从简单型曲菌球进展为复杂型曲菌球，则手术风险大大提高，简单型可以采用微创手术，复杂型一般都要开胸手术。复杂型患者手术本身风险升高，术中大出血的概率高，术后发生支气管残端瘘以及慢性脓胸（这两个并发症很痛苦，每天要换药，生不如死的感觉）的概率显著升高。8.肺曲菌球有些什么症状？这种肺曲菌球常见的症状就是咯血、咳嗽、咳痰、发热等，早期患者不一定会发生咯血，甚至毫无任何症状，但发生咯血后患者常规的介入治疗无效，一般而言，肺曲菌球发现后，都需要手术切除，术后再根据患者体质决定是否需要继续抗真菌治疗。9.肺曲菌球有什么类型？肺曲菌球一般分为单纯曲菌球和复杂曲菌球（1）单纯曲菌球，病灶较为完整，完全在肺内，没有跟胸膜或胸壁发生接触，囊壁组织在影像学上看上去比较薄，这种曲菌球就是单纯这张CT图片看上去是反过来的，实际上是患者趴着拍的CT，是医生为了看清楚这个空腔里面的球会不会随着体位的变化而移动刻意让患者趴着做的CT，如果这个球的位置移动到空腔的底面，说明这个球是移动的，就是我们常说的曲菌球。这位患者反复咯血1年多，左肺上叶的局限性曲菌球，周边肺组织内可以看到散在磨玻璃影，这些磨玻璃影都是咯血时，积聚在肺内的残血。这种简单的曲菌球，多数，可以在微创手术下完成，病灶本身与胸壁、胸膜没有明确接触，可能会存在粘连，但粘连多数可以在单孔胸腔镜下分离。（2）元芳，你看，第二种是复杂曲菌球这类曲菌球往往跟胸膜或胸壁关系密切，或者干脆这个脓腔的一部分就已经是胸壁或胸膜了，这种情况下，往往已经有真菌性脓腔，手术时完整切除困难较大。这类复杂曲菌球手术之后发生脓胸，支气管胸膜瘘的风险较大，但往往此类患者有严重的咯血症状，不得不进行手术治疗，手术一般要开胸手术，术中分离粘连有一定困难（即使是非常娴熟的胸外科医生，也有可能会出很多血），术后一定要加强营养，长期留置胸管，尽量避免脓胸的发生。手术费用由于需要长期使用抗生素，营养药物，费用会升高（有可能需要8-10W）。因此一般确诊为肺曲菌球，如果有手术机会，建议患者尽快手术切除。当然，还有一些年老体弱的患者，伴有复杂曲菌球，无法耐受手术治疗，但反复出血咯血症状，此类患者可以考虑介入治疗或放疗控制出血，或者胸壁开窗手术（这个手术后，更是生不如死，这个开创手术后的创口的可怕，所以早期治疗很重要）。不是所有曲菌球患者都适合外科手术治疗，有时候此类手术风险很高，特别是肺功能低下，双侧多发曲菌球感染的患者。（3）双侧曲菌球有些患者双侧肺同期都发现曲菌球10.曲菌球手术时机的选择11.曲菌球手术能做微创吗？单纯型的曲菌球，如果胸腔粘连不是特别严重，多数有机会采用胸腔镜微创手术。如果是复杂型曲菌球，多数需要开胸手术，此类手术相对耗时耗力，围术期并发症高（脓胸、支气管胸膜瘘、支气管肺瘘），往往术后需要长期留置胸管一段时间。12.如何降低曲菌球手术术后并发症？对于可能暴露在脓腔中的支气管残端，用游离带蒂的肌瓣组织包盖，术中仔细操作，减少肺漏气，围术期加强营养，延长胸管留置时间，必要时胸腔冲洗。13.曲菌球手术后需要抗真菌治疗吗？单纯型曲菌球手术，术后多数不需要抗真菌治疗，复杂型曲菌球，主要看术后有无曲菌腔残留，有无曲菌抗原的持续阳性，来决定是否需要后续抗真菌治疗（不要随意上抗真菌治疗，一方面是进口抗真菌药物非常昂贵，另一方面抗真菌药物往往肝肾功能毒性特别大，需要在临床医生的指导下决定是否用抗真菌药物，大扶康，伊曲康唑，以及两性霉素B等）。关键点，是此类患者术中容易出现胸腔粘连，在分离粘连的时候，注意不要挤压曲菌球，以免通过气道播散到其他正常肺组织。为了避免此类曲菌球的播散，必要时，可以给患者术后用两性霉素B雾化吸入，抗真菌治疗。14.曲菌球做手术，切除范围有多大？很多患者会问？我这个手术要切多少肺？这个曲菌球能挖出来吗？或者局部切下来吗？曲菌球，虽然是良性疾病，不是恶性肿瘤，但此类感染性疾病，如果采取局部切除，或肺段切除，如果操作处理不当，术后很容易复发，因此，一般情况下，我们都是采用肺叶切除。下图是我院开展的回顾性研究，明确了各类曲菌球手术的手术方式选择。（1）极少数情况可以采用肺段切除。（2）大多数患者是做肺叶切除，还有一些比较严重的患者需要做肺叶联合肺段/支气管成形/血管成形，甚至全肺切除手术。（3）如果体质不能耐受常规手术，需要行胸廓成形手术。15.曲菌球能治愈吗？绝大多数单纯型和复杂型曲菌球，能够通过手术治愈。16.哪些患者不能接受手术？不能耐受手术的患者如何处理？复杂型曲菌球合并曲菌性脓胸的患者，如果年老体弱，肺功能低下，或者同期双侧病灶，不能接受肺切除的患者，做妥协性的手术，治疗咯血。比如为了止血，可以考虑放疗或者曲菌球内注射二性霉素B，或者可以采用曲菌球切开取球手术，缝闭支气管，二性霉素B灌洗，最后，再用肌瓣填塞消灭空腔。总之，遇到曲菌球，一定要保持足够的营养，积极配合治疗，还是有很大机会得到治愈的。最后，如果希望找谢大夫看病，去哪里能找到他呢？元芳，谢冬医生每周三上午总院特需门诊、周四下午总院专家门诊，周三下午延庆路门诊总院：上海市杨浦区政民路507号(靠近五角场)上海市肺科医院门诊延庆路门诊：上海市徐汇区延庆路130号