肺腺癌

如果肺癌能够早期发现，那手术治疗效果是最好的，很多病人可以达到根治的效果，但不是所有的患者都那么幸运，等有了症状再来医院，很多就已经是晚期肺癌，手术意义就不大，这时候如果想正规治疗，就需要取病理，因为肺癌有很多种类型，每一种类型治疗方案都不一样，所以要等等具体的病例。在等病理的过程中，作为家属是很忐忑的，这点大家也可以理解，就像有一位肺癌患者的家属给我留言中写的那样，他父亲在当地医院拍的片子考虑肺癌，发过来给我看，我觉得已经比较晚了，手术意义不大，当地给做了病理，现在结果还没有出，正在等待。他问我这种情况下有没有可能是肺腺癌，如果是肺腺癌，能不能吃靶向药？我觉得是有肺腺癌的可能性，但是也有肺鳞癌的可能性，所以要等正式的病理。如果是肺腺癌，对于男性患者来说，有1/3的患者存在敏感基因突变，可以吃靶向药，但另外2/3的患者是没有突变的，靶向治疗这条路是行不通的。

当肺部有了占位，在进行全身系统检查的同时，肺部肿瘤标志物也是要做的，很多朋友不知道肺部肿瘤标志物怎么做，很简单，就是抽血就可以了。肺肿瘤标志物包括肺鳞癌，肺腺癌以及小细胞癌等常见的细胞类型的标志物，如果有数值升高，会对肺癌的诊断起到一定的参考作用。有一位家住天津市静海区的女士，前段时间在我这里住院治疗，这位女士今年64岁，在当地医院发现了肺部有占位，高度怀疑肺癌。还有胸腔积液，一时确不了诊。来我这里进行了系统检查，发现胸腔里边有广泛的转移，还有一处骨转移，从片子看，考虑肺腺癌的可能性比较大，住院之后做了一个肺肿瘤标志物，有一项升高。升高的这一项，是角质蛋白19片段，大家知道这个标志物是肺鳞癌的标志物。最终做支气管镜取病理，证实为非小细胞肺癌，倾向于肺鳞癌，病理和临床是符合的。临床上会出现肺肿瘤标志物和病理具体类型不符合的情况，肺肿瘤标志物对于肺癌的诊断只是起到一个参考作用，并不是决定作用，最终诊断要以病理为准。

现在肺癌的治疗方案比较多了，既有传统的化疗放疗，也有比较新型的靶向和免疫治疗，每一个肺癌患者适合什么样的方案，要根据自己的病情来定，不是说越新的方案越好，有些患者用经典的方案，就可以达到比较满意的效果。现在肺腺癌的发病率是比较高的，对于比对不上靶向药的晚期肺腺癌，用经典的化疗也是可以的。有一位现在诊断为晚期肺癌的患者家属，给我留言，他母亲用化疗做维持治疗。家属说患者本人不想一直做化疗，问化疗多少次才能结束？在之前，晚期肺腺癌的化疗方案疗效已经到达了瓶颈，提升是不太可能了。有一个非常著名的临床试结果出来，又增加了维持治疗这一个方案。这个临床试验的名字叫做PARAMOUNT，提示在身体状态很好的这部分肺腺癌患者中，如果用培美曲塞进行维持治疗，也就是一个月过来输一次，可以显著地提高无进展生存期和总体生存期。所以，如果有条件，还是做维持治疗比较好一点。

本周一名老患者来院复查，患者孩子非常孝顺，知道我会在报告出之前给患者看看片子，能提前大半天知道结果。因为各种原因，患者已有半年未来复查，打开CT片的过程中，家属满脸都是忐忑。最后确认没有肿瘤，脸上的开心溢满我整个办公室，让我回想起老人的治疗过程。2020年1月无明显诱因出现咳嗽、咳少量白色粘痰，四肢骨关节肿胀及疼痛，右侧坐骨疼痛不适，无痰中带血，无胸闷、憋气，无寒战、发热。CT检查：“1.考虑左肺上叶癌，左肺门、纵隔淋巴结肿大，考虑转移；2.右肺小结节灶，建议观察。MRI检查：“结合临床，考虑骶骨右侧侧、右侧侧髋臼转移；病理检查：“（肺穿刺活检）腺癌”。基因检测无敏感突变。IV期腺癌，不能靶向治疗，家属非常焦虑，觉得没有治愈希望了。我跟他沟通，虽然有骨转移，但属于寡转移（不超过3-5个转移灶），仍有治愈的希望，他那时候将信将疑，跟我确认了很多遍是不是真的还能治好。结合当时的治疗指南，制定了全身治疗为主，局部放疗的模式。因为骨转移有症状，给予骨转移部位放疗，同时给予双磷酸盐及补钙。全身治疗，无敏感突变，给予“培美曲塞+顺铂”化疗，同时给予“PD-1单抗“”免疫治疗。很快患者骨转移部位疼痛症状明显减轻，第一次复查CT病变就显著好转。2020年9月肺部病灶不再缩小，和家属商讨，是胸部放疗介入的时机，于是给予根治量的放疗。2021年12月见肺内有炎症，考虑患者无明显肿瘤负荷，暂停免疫，患者无发热胸闷不适。2021年1月炎症好转，继续PD-1单抗。后因各种原因于2021年8月停用免疫治疗，患者进入定期复查阶段。2022年6月，患者自患病至今已达2年4月余，复查没有肿瘤，且心情好、生活如同正常人。我真心的和家属一样高兴，能和患者及家属同频共振的就是我们医生了，希望每个患者都能治愈，复查都没有肿瘤进展。分享这个患者故事，是想和大家沟通3个方面：1.肿瘤治疗迈入多元化治疗时代，新的治疗方法极大的延长了生存，并不是IV期患者发生远处转移，就没有治疗价值。2.很多研究证实放疗和免疫有协同作用，能给予更好的治疗效果。3.免疫治疗有记忆作用，部分患者停药后，有持续的免疫应答。

摘要手术切除是治疗早期非小细胞肺癌的唯一根治性方法，术中冰冻切片（frozensection，FS）诊断肺结节性质具有准确性高、适用性广、并发症少和实时诊断等优势，已成为指导肺结节手术策略的主要手段之一。为此，我们检索了PubMed、WebofScience以及中国知网、万方等数据库近30年的相关文献和研究资料，召开了3次会议，采用德尔菲法制定了本专家共识，共达成6条共识内容：（1）术中快速FS诊断良恶性疾病；（2）肺癌类型的诊断：腺癌、鳞癌、其它等；（3）肺腺癌浸润程度诊断；（4）浸润性腺癌的组织学亚型诊断；（5）术中FS和术后石蜡诊断肺腺癌浸润程度不一致的处理策略；（6）术中FS诊断肿瘤沿气腔播散、脏层胸膜侵犯和淋巴管浸润。最终，提出11条推荐意见，以期为术中FS诊断肺结节指导外周型非小细胞肺癌手术决策提供参考，进一步提高早期肺癌个体化精准诊疗水平。冰冻切片（frozensection，FS）作为术中快速评估肺结节良恶性及组织学类型的有效方法，已成为指导肺结节手术策略的主要手段之一[1]。相比术前CT和穿刺活检，术中快速FS对诊断肺结节性质具有准确性高、适用性广、并发症少和实时诊断等优势[1-2]。术中FS已广泛应用于指导乳腺癌、甲状腺癌、头颈部癌等多个癌种的手术决策[3-5]。肺部肿瘤病理分类及胸外科术式在近10余年内均有较大变化，但国内外尚未形成术中FS诊断肺结节及指导手术决策的专家共识。随着胸外科对肺结节诊疗向着微创化和精准化发展，外科医生对术中FS诊断提出了更高的要求。根据早期肺癌外科术式的改变和术中FS诊断的精细化程度，肺结节术中FS的发展可划分为三个阶段。FS1.0时代：1995年国际首个随机对照试验（LCSG821）[6]结果证实肺叶切除是早期恶性肿瘤的标准手术方式，因此胸外科医生对于术中快速FS诊断的需求仅为区分结节良恶性，从而避免所有病变无差别接受肺叶切除。2011年，国际肺癌研究协会（InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer，IASLC）/美国胸科学会（AmericanThoracicSociety，ATS）/欧洲呼吸学会（EuropeanRespiratorySociety，ERS）联合提出肺腺癌病理新分类[7]，术中FS诊断迎来2.0时代。新分类将肺腺癌根据浸润程度分为浸润前病变、微浸润腺癌（minimallyinvasiveadenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌，其中浸润前病变包括不典型腺瘤样增生（atypicaladenomatoushyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinomainsitu，AIS）。肺腺癌新分类可以进一步区分患者预后，大量研究[8-10]证实亚肺叶切除术治疗浸润前病变和MIA可取得接近100%的5年无复发生存率。因此FS2.0时代聚焦于术中FS诊断肺腺癌浸润程度，在保证肿瘤根治性切除的同时开展损伤更小的亚肺叶切除。随着研究的逐步深入，多个研究[11-14]发现亚肺叶切除在部分早期浸润性腺癌可取得与肺叶切除相似的预后，亚肺叶切除的适宜群体也在不断扩充。日本JCOG0802/WJOG4607L研究[15]结果发现，肺段切除治疗外周型直径≤2cm非小细胞肺癌的术后5年总生存率优于肺叶切除，但术后局部复发率显著高于肺叶切除（10.5%vs.5.4%，P=0.0018）。既往研究[12,16-20]发现病理高危亚型（微乳头、实性、复杂腺体）、脏层胸膜侵犯（visceralpleuralinvasion，VPI）、肿瘤沿气腔播散（spreadthroughairspace，STAS）和淋巴管浸润（lymphovascularinvasion，LVI）等高危病理特征是亚肺叶切除术后复发危险因素。因此，FS3.0时代即要求术中FS识别腺癌组织学亚型、VPI、STAS、LVI等亚肺叶切除病理高危因素，从而选择亚肺叶切除的相对安全群体。因此，术中FS在肺结节快速诊断和实时手术决策中扮演重要角色，临床应用前景广阔，但国内外尚未形成术中FS诊断≤2cm肺结节和指导其手术决策的专家共识。因此，国内多位胸外科及病理科专家基于已发表研究结果，通过充分会议讨论，形成国内首个术中快速FS诊断外周型、直径≤2cm的单发肺结节并指导手术决策的专家共识。我们检索PubMed、WebofScience以及中国知网、万方等数据库近30年的相关文献和研究资料，结合国际现行非小细胞肺癌诊疗及病理诊断相关指南。召开线上及线下执笔专家讨论会3次：上海市医学会胸外科专科分会专家讨论会1次，上海市医师协会胸外科医师分会专家讨论会1次，普胸外科临床能力促进与提升专科联盟讨论会1次。采用德尔菲法修订并最终定稿，达成6条共识，提出11条推荐意见。手术均采用国产胸腔镜完成。本共识使用的推荐强度包括4级：Ⅰ级、ⅡA级、ⅡB级、Ⅲ级。Ⅰ级：基于严谨的系统评价/Meta分析、大型随机对照临床试验，证据充分，专家组一致同意；ⅡA级：基于质量一般的系统评价/Meta分析、小型随机对照研究、大型回顾性研究、病例对照研究，有较好的证据，专家组达成共识；ⅡB级：基于质量一般的系统评价/Meta分析、小型随机对照研究、大型回顾性研究、病例对照研究，专家组基本达成共识，争议小；Ⅲ级：基于非对照性临床研究、病例报告、专家观点，专家组提出相关建议，但存在一定分歧。2??共识内容2.1??共识一：术中快速冰冻诊断良恶性疾病肺部肿瘤包含乳头状瘤、腺瘤在内的多种良性肿瘤以及腺癌、鳞癌、大细胞癌、涎腺型肿瘤、神经内分泌肿瘤等恶性肿瘤[21]。对病变的良恶性质给予定性诊断，始终是术中FS指导外科手术方式最重要的价值之一。早期肺恶性肿瘤的标准手术方式是肺叶切除术[6]，而良性病变可接受亚肺叶切除，因此判断病变的良恶性质会直接决定胸外科医生的术式选择。肺部病变的良恶性性质鉴别在肿瘤异型性较大时并不困难，但当肿瘤异型性较小时需注意与增生性、良性肿瘤相鉴别，避免将恶性肿瘤误诊为良性病变，如：非黏液性腺癌中的贴壁、腺泡、乳头状结构需与支气管化生、肺泡上皮反应性增生、AAH、肺泡性腺瘤、细支气管腺瘤、黏液腺腺瘤、乳头状腺瘤、硬化性肺细胞瘤等相鉴别；黏液腺癌需与黏液腺腺瘤、纤毛黏液结节性乳头状肿瘤相鉴别；胶样癌需与黏液性囊腺瘤相鉴别；分化较好的鳞癌需与鳞状上皮不典型增生、鳞状上皮乳头状瘤等相鉴别；腺鳞癌需与肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤、支气管涎腺乳头状瘤等相鉴别。反之，上述良性病变亦应在术中FS注意甄别，避免过度诊断为恶性肿瘤，造成不必要的扩大手术切除范围。此外，由于术中FS存在冷冻造成的组织细胞变形、取材局限，并不能完全代表病变全貌。部分病例形态本身诊断疑难，需要辅以术后石蜡或免疫组织化学方能明确诊断，病理医生需与胸外科医生术中及时沟通，可以用“符合”、“考虑”、“倾向”、“不除外”等诊断术语在术中FS诊断报告中给予一定诊断方向。此时，还应当告知胸外科医生，非明确性的术中FS诊断存在错误的可能，有待于术后石蜡或免疫组织化学进一步明确诊断。对于术中FS诊断不明确的病例，胸外科医生可综合FS诊断报告、病变影像学表现、患者意愿，决定手术方式。推荐：（1）术中快速FS需对病变的良恶性进行诊断，对于良恶性质难以界定的病例，病理医生应尽可能给出一定的诊断方向。此时需要病理医生与胸外科医生充分沟通，综合术中FS诊断、影像学表现和患者个人情况或家属意愿，共同制定合适的手术方式（推荐级别：ⅡA级）。（2）对于术中FS诊断为良性病变的患者，推荐选择亚肺叶切除，无需清扫淋巴结。病变位于肺外周三分之一，推荐楔形切除；位于单个肺段内，推荐肺段切除；若病变位于多个肺段之间或支气管根部，无法行亚肺叶切除时，则推荐肺叶切除。FS诊断为恶性肿瘤，则根据肿瘤类型、分期等因素，决定手术方式（推荐级别：ⅡA级）。2.2??共识二：肺癌类型的诊断：腺癌、鳞癌、其它等2021版世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）胸部肿瘤分类将肺上皮性恶性肿瘤分为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、肺部NUT癌、胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤、涎腺型肿瘤以及神经内分泌肿瘤等[22-23]。因肺腺癌不同浸润程度与预后和手术方式选择显著相关，因此术中FS诊断为腺癌时应进一步区分肺腺癌浸润程度。对于肺部腺癌外的其它恶性肿瘤，因肺叶切除仍是标准手术方式，术中FS诊断与手术方式选择无明显关联，且部分恶性肿瘤如非角化型鳞癌，术中FS无法从形态学上将其与实性腺癌、神经内分泌癌及其它低分化癌相鉴别，故在术中FS诊断中无需进一步区分。此外，因肺部具有双重血供特点，是其它癌种转移的好发器官。研究[24-26]表明对于肺部转移性肿瘤手术方式的选择应该根据转移瘤的大小、数目、部位等决定，胸腔镜下亚肺叶切除仍然是主要术式，病理医生还需在术中FS对于转移性癌和原发肺癌进行鉴别诊断[27]。当患者具有明确恶性肿瘤病史或在其它脏器发现占位时，胸外科医生在术前或术中应明确告知病理医生，尽可能在术前向原单位借阅相关病理切片进行形态学对照。当患者缺乏其它部位癌种病史或无法提供原单位病理切片对照时，需根据病理形态学表现尽可能地对原发和转移进行甄别。部分肺部起源癌种和其它部位癌种存在一定形态学差异，尤其当肿瘤中包含有明确原位起源成分时（如贴壁型腺癌、原位鳞癌），可直接诊断为原发性肺癌。但部分肺癌和其它部位癌种形态学存在高度相似性（如肺肠型腺癌和转移性肠癌，筛状腺癌和乳腺癌，肺原发鳞癌、涎腺肿瘤和其它部位鳞癌、涎腺肿瘤，淋巴上皮癌和鼻咽部鳞癌等），当存在明确相应部位癌种病史，且无其它原发性肺癌证据时，通常在术中结合病史倾向诊断为转移癌，但应要求患者在术后提供原手术切片供术后明确诊断。当患者未提供相应癌种病史时可同临床医生进行充分沟通，传达肿瘤不除外为转移性可能的信息，提示临床对患者家属追问相关病史，或在术后对相应部位进行更为充分的检查，防止原发性肿瘤较为隐匿，导致漏诊。推荐：（1）不同浸润程度肺腺癌具有预后差异，当肿瘤术中诊断为肺腺癌时，术中FS应尽可能明确诊断肺腺癌浸润程度，非腺癌则无需进一步明确区分病理类型。肺腺癌根据浸润程度和分期等决定手术方式，非腺癌则推荐行标准肺叶切除+系统性淋巴结清扫（推荐级别：ⅡA级）。（2）转移癌同原发性肺癌术式选择存在显著差异，当患者具有明确恶性肿瘤病史或在其它脏器发现占位时，应在术中甄别原发或转移性癌，在有条件获得原肿瘤切片的情况下进行形态学对照。转移癌推荐行亚肺叶切除，病变位于肺外周三分之一，推荐楔形切除；位于单个肺段内，推荐肺段切除；若病变位于多个肺段之间或支气管根部，无法行亚肺叶切除时，则推荐肺叶切除，根据术中探查结果决定淋巴结采样或清扫（推荐级别：ⅡB级）。2.3??共识三：肺腺癌浸润程度诊断2011年IASLC/ATS/ERS联合对肺腺癌进行重新分类，将肺腺癌分为浸润前病变（AAH和AIS）、MIA和浸润性腺癌[7]。2021版WHO分类将AAH与AIS重新定义为腺体前驱病变[21,28]，不再属于肺腺癌范畴，而MIA仍然在肺腺癌子目录下。大量回顾性研究[8,29-32]证实术中FS诊断为AAH、AIS、MIA患者接受亚肺叶切除，可以保留更多的肺功能，且术后5年无复发生存率接近100%。因此，应在术中FS明确诊断肺腺癌浸润程度，从而避免所有患者无差别接受肺叶切除。既往研究[1,30,33-34]发现，术中FS诊断肺腺癌浸润程度的准确率为84.4%～92.0%，因AAH/AIS/MIA预后极好，将其合并诊断时，FS诊断准确率可提高至96%。由于肿瘤细胞存在异质性，加之冰冻取材的局限性及制片流程的差异等问题，术中FS诊断早期肺腺癌浸润程度存在一定的困难。Su等[33]和Zhu等[34]均发现术中FS诊断直径＞1cm的肿瘤为AIS/MIA时，因冰冻取材受限，其术后病理易升级为浸润性腺癌。因此对于直径＞1cm的肿瘤，应谨慎诊断为AIS或MIA，病理医生可综合影像学表现、病灶的大体检查（质地、颜色等），评估浸润程度[35]，必要时增加冰冻取材，避免术中低估诊断。术中FS对于MIA与浸润性腺癌的鉴别尤为重要，根据中华医学会病理学分会胸部疾病学组先前达成的诊断共识：如肿瘤呈贴壁生长为主，有明确间质浸润，浸润灶不能明确是否超过5mm，或者病灶较大，无论是从CT影像学还是FS切片中都无法明确浸润灶是否超过5mm的，可采用“至少MIA”，“浸润性腺癌不除外”等术语进行描述[35]。如遇镜下见多灶浸润，需将每个浸润灶占肿瘤总体积的百分比之和乘以肿瘤的最大径，计算肿瘤的浸润范围[36-37]。推荐：（1）肺腺癌不同浸润程度对患者预后和术式指导有重要意义，应在术中FS诊断肺腺癌浸润程度。对于直径>1cm的肿瘤应谨慎诊断为AIS或MIA，可综合影像学表现和标本大体检查，必要时增加取材数量，对于形态介于灰区的病例可给予倾向性诊断意见（推荐级别：ⅡA级）。（2）对于术中FS明确诊断或倾向诊断为AAH、AIS、MIA的患者，推荐行亚肺叶切除，病变位于肺外周三分之一，推荐楔形切除；位于单个肺段内，推荐肺段切除；若病变位于多个肺段之间或支气管根部，无法行亚肺叶切除时，则推荐肺叶切除（推荐级别：ⅡA级）。2.4??共识四：浸润性腺癌的组织学亚型诊断2022年，JCOG0802/WJOG4607L研究[15]证实肺段切除相较肺叶切除治疗外周型直径≤2cm的非小细胞肺癌，局部复发率显著高于肺叶切除（10.5%vs.5.4%，P=0.0018）。多个研究[38-41]均已证实腺癌组织学分类可显著区分患者预后和预测复发，其中贴壁为主型腺癌预后最佳，微乳头、实性为主型预后最差，因此术中FS诊断肺腺癌组织学亚型对选择亚肺叶切除相对安全群体至关重要。研究[10,42-43]发现对于贴壁为主型的直径≤2cm的浸润性腺癌，亚肺叶切除治疗早期肺癌在保证淋巴结采样和切缘充足的情况下，其预后不差于肺叶切除。Nitadori等[16]发现微乳头亚型占比≥5%的浸润性腺癌，亚肺叶切除预后显著差于肺叶切除。国内Su等[44]同样证实微乳头亚型占比＞5%时，肺段切除预后显著劣于肺叶切除[16,44]。实性亚型同样被证实是亚肺叶切除治疗早期肺癌的不良预后因素[45]。2020年，IASLC在原有腺癌新分类基础上加入了复杂腺体概念，并将其与微乳头和实性亚型共同定义为高级别病理亚型[46-47]，根据主要亚型和高级别亚型占比，提出腺癌新分级[48]。既往研究[49-50]均已表明复杂腺体、微乳头和实性亚型与早期肺腺癌不良预后、淋巴结转移等恶性病理学特征相关，尽管复杂腺体在亚肺叶切除中的预后价值尚未明确，术中FS诊断腺癌高级别病理亚型对于实时手术决策和预测患者预后仍具有重要意义。此外，充足的切缘距离对于亚肺叶切除至关重要，根据美国国立综合癌症网络指南定义，切缘距离应≥2cm或≥肿瘤最大直径[51]。术中需要进一步镜下评估切缘有无肿瘤细胞，楔形切除通常取垂直肿瘤最近的肺切缘组织，肺段切除通常取支气管切缘组织，术中镜下评估切缘处有无肿瘤细胞。对于切缘阳性的亚肺叶切除患者，应更改手术方式为肺叶切除。目前术中FS诊断肺腺癌亚型仍存在一定的挑战[52]。Yeh等[53]发现术中FS与术后石蜡诊断主要病理亚型的一致率为68%，三位病理科医生的观察者间一致性为64%；FS诊断实性为主型腺癌的敏感性和特异性分别为79%和94%，FS诊断微乳头为主型肺腺癌特异性高达99%，但敏感性仅为21%。当仅考虑有无微乳头亚型时，FS诊断敏感性仍仅为37%。TrejiBittar等[54]和Su等[44]同样发现FS诊断微乳头敏感性显著低于其它病理亚型，而腺泡和实性亚型诊断准确率较高，且冰冻取材和制片质量是术中FS与术后石蜡诊断不一致的主要原因。多个研究[55-58]发现丝状微乳头同经典微乳头具有相似的临床病理学特征和预后意义，将丝状微乳头加入微乳头定义，从而扩充了微乳头的病理形态图谱。Su等[44]发现术中FS通过识别丝状微乳头，可将微乳头的诊断敏感性由58.8%提高至74.2%，极大提高了微乳头的诊断敏感性。基于此，同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授正在进行一项国内多中心Ⅲ期临床试验，通过术中FS筛选微乳头和实性亚型占比≤5%的浸润性腺癌，比较肺段切除术和肺叶切除术的远期预后（NCT04937283），该研究将为术中FS诊断指导肺结节手术决策提供更高级别证据支持[59]。推荐：（1）术中FS诊断腺癌时应尽可能明确是否存在高级别病理亚型（微乳头、实性、复杂腺体），FS诊断微乳头的敏感性较低，通过识别丝状微乳头可以提高微乳头的诊断敏感性（推荐级别：ⅡB级）。（2）对于术中FS诊断不含有高级别病理亚型（微乳头、实性和复杂腺体总占比≤5%）的浸润性腺癌，在保证切缘足够的情况下，贴壁亚型为主的浸润性腺癌推荐行亚肺叶切除术+系统性淋巴结采样，腺泡或乳头为主型的浸润性腺癌，推荐行亚肺叶切除术+系统性淋巴结清扫/采样。病变位于肺外周三分之一，推荐楔形切除；位于单个肺段内，推荐肺段切除；若病变位于多个肺段之间或支气管根部，无法行亚肺叶切除时，则推荐肺叶切除。对于FS诊断高级别病理亚型占比＞5%的浸润性腺癌，推荐行肺叶切除+系统性淋巴结清扫（推荐级别：ⅡA级）。2.5??共识五：术中冰冻切片和术后石蜡诊断肺腺癌浸润程度不一致的处理策略术中FS由于取材受限和制片等原因，存在术中FS与术后石蜡诊断肺腺癌浸润程度不一致的情况。对于术中浸润程度被高估的患者，其手术切除范围足以满足术后石蜡诊断，故此类错误术后无需处理。由于FS诊断的自身局限性，绝大部分错误诊断为低估肺腺癌浸润程度。肺腺癌浸润程度与患者预后和手术方式选择相关，既往研究报道术中FS诊断肺腺癌浸润程度的总体准确率为84.4%～92.0%。因AAH/AIS/MIA患者接受任何手术方式，其术后无复发生存率均接近100%，当AAH/AIS/MIA合并为一组诊断时，FS诊断准确率高达96%[1,30,33-34]，而术中FS诊断为AAH/AIS/MIA患者通常接受亚肺叶切除。既往研究[1,30,33]发现术中FS诊断为AAH/AIS/MIA接受亚肺叶切除后，术后石蜡病理升级为浸润性腺癌的比例为3.1%～6.3%，而术后升级为浸润性腺癌接受二次扩大范围切除的比例为7.9%（5/63），接受术后辅助治疗的比例为11.1%（7/63）[33]。术中FS诊断低估为AAH/AIS/MIA接受亚肺叶切除的患者，术后即使升级为浸润性腺癌，其预后仍较好，故术中FS低估诊断为AAH/AIS/MIA接受亚肺叶切除后，术后一般无需接受补充治疗[30]。推荐：（1）对于术中FS诊断为AAH/AIS/MIA接受亚肺叶切除的患者，即使术后病理升级为浸润性腺癌，其预后较好，无需接受补充性扩大切除范围或辅助治疗（推荐级别：ⅡB级）。2.6??共识六：术中冰冻切片诊断肿瘤沿气腔播散、脏层胸膜侵犯和淋巴管浸润根据现有研究[17,20,60-61]，除肺腺癌高级别病理亚型外，亚肺叶切除复发的病理高危因素还包括VPI、STAS、LVI，随着亚肺叶切除应用的增加，若能通过术中FS对上述病理高危复发因素进行明确诊断，对于选择相对安全的亚肺叶群体具有重要意义。VPI诊断标准为肿瘤细胞突破胸膜弹力纤维层，即便在术后石蜡诊断中，VPI的明确诊断仍依赖弹力纤维染色。然而弹力纤维染色作为特殊染色，耗时较长，因此弹力纤维染色难以在术中FS开展。既往文献[62]报道术中FS诊断VPI的准确性、敏感性和特异性为75%、47.4%和97.3%，在荧光显微镜下，通过弹力纤维自荧光效应，可将VPI术中FS诊断准确性、敏感性和特异性提升至95.6%、86.8%和100%。对于术中FS诊断STAS，两项研究[63-64]均证实术中FS诊断STAS的敏感性仅为44%～54%，而特异性高达80%～91%，多因素逻辑回归分析发现人工伪影是FS错误诊断STAS的唯一相关因素，在FS诊断中需进一步甄别人工伪影和真正的STAS[63]。根据既往研究[65]报道，LVI的诊断同样需要辅助弹力纤维染色，目前尚未报道术中FS诊断LVI的相关研究，有研究[66]发现即便在不借助特殊染色，常规苏木精和伊红（H&E）染色发现的LVI，仍然与患者亚肺叶切除不良预后显著相关。因此当术中FS中见明确LVI时，应给予临床医生必要提示。此外，术中FS诊断的时效性尤为重要，在考虑诊断准确性的同时不应忽略诊断的时效性。由于术中FS诊断VPI、STAS、LVI存在一定困难，当术中FS诊断明确出现其它高级别病理亚型时（微乳头、实性、复杂腺体），无需进一步诊断有无以上病理高危因素。而对于不含有高级别病理亚型的浸润性腺癌考虑行亚肺叶切除时，当临床具有相关需求时，对于具备诊断条件的单位应尽可能对VPI、STAS、LVI进行术中诊断。推荐：（1）VPI、STAS、LVI是亚肺叶切除的预后不良因素，在条件允许的情况下可使用荧光显微镜帮助提高VPI术中诊断准确率，术中诊断STAS应同人工伪影相鉴别。术中FS诊断提示上述高危因素时，推荐行肺叶切除＋系统性淋巴结清扫（推荐级别：ⅡB级）。（2）当术中FS诊断明确出现其它高危病理亚型时（微乳头、实性、复杂腺体），无需进一步诊断有无VPI、STAS、LVI；而对于不含有高危病理亚型的浸润性腺癌考虑行亚肺叶切除时，有条件时应尽可能对VPI、STAS、LVI进行术中诊断（推荐级别：ⅡB级）。3??总结与展望术中FS诊断指导≤2cm肺结节手术方式的总体思路见图1。随着科学技术的发展进步，微创化和精准化概念已深入到胸外科手术领域。术中FS可为胸外科医生提供丰富的实时诊断信息，辅助制定最佳手术决策，具有广阔的临床应用前景。术中FS经历了3个阶段的发展，虽然总体已经具有较高诊断准确性，但部分病理指标诊断准确率仍有待提高。基于术中FS指导≤2cm肺结节手术方式的前瞻性、大样本临床研究将为术中FS临床价值提供更多和更高级别证据支持，对于早期肺癌精准化手术决策具有重要意义，将推动早期肺癌的个体化诊疗迈上新的台阶。图1　术中冰冻切片指导肺小结节手术切除策略AAH：不典型腺瘤样增生；AIS：原位腺癌；MIA：微浸润腺癌；VPI：脏层胸膜侵犯；STAS：肿瘤沿气腔播散；LVI：淋巴管浸润；：高级别病理亚型包括微乳头、实性和复杂腺体；#：亚肺叶切除根据结节所在位置决定具体术式，结节位于肺外周三分之一，推荐楔形切除；位于单个肺段内，推荐肺段切除；位于多个肺段之间或支气管根部，推荐肺叶切除

之前遇到了这样一个问题：“肺癌4期患者，可以吃吉非替尼的，都吃多久耐药啊？”觉得这个问题可能会有不少病友疑惑，就谈一谈自己的简略看法。如果是肺腺癌的4期患者，基因检测突变符合吉非替尼服用要求的，结合多个中心的临床研究数据来看，耐药的中位时间在6个多月到12个多月徘徊。吉非替尼属于靶向治疗药物。耐药后的处理是比较多的，往往集中在以下几点：1、继续使用原来药物，调整或不调整剂量2、使用化疗治疗，停用或不停用原来药物3、使用贝伐珠单抗一类的抗血管生成药物4、使用更新一代的靶向治疗药物5、使用免疫治疗值得注意的是，更改方案前，都建议再次复测基因情况，组织标本最好，实在不行，抽血检验亦可。最后，附上耐药后治疗的思维导图，供参考。

微浸润腺癌术后到底会不会复发转移？这一点相信很多常看我科普的朋友已经能做到心里有数。微侵润腺癌属早早期，治愈率接近100%。术后不需要任何治疗，基本不会复发转移，定期复查即可。虽然现在很多朋友都能意识到这个问题，但在20年的时候，关于微浸润术后会不会复发转移这个问题在贴吧还是讨论了很久。当时的情况是，患者在微浸润腺癌手术三年后随访查出大量其他结节，家属以为是肺内转移了，非常害怕。第一次在贴吧发帖咨询的时候把其他患者也搞懵了（大家一直坚信微浸润治愈率极高，一下听到微浸润也可能复发转移的消息完全无法接受，都希望我能给出确切的诊断），仔细看了家属上传的病理报告后（因为没有ct图像，只能根据报告大致判断情况），我有些拿不准，只能先建议患者照个petct再精准判断。第二次发帖，还是没有图像，但我看出家属非常着急，只能先给家属分析不同原因可能出现的情况，缓解她的压力，但我一直认为应该不是转移（没有第一手资料，只能依据经验判断）。第三次发帖家属上传ct图像后，终于可以让我“理直气壮”地肯定自己的想法了，我判断：双肺多发磨玻璃结节，肯定不是转移，应该是之前手术时“抓大放小”，让原来的小结节长大了。确定情况后就可以清楚地知道该怎么治疗了，我建议，因为结节还小，可以继续随访，不明显长大2-3mm以上不着急处理。患者听了我的话后，坚持随访了两年，最大的结节从0.75mm长大到了18mm，再次到贴吧向我寻求下一步的治疗方案。看了最新的ct图后，我建议可以手术切除，但因为之前手术已经是叶切，考虑到患者年龄及身体状况，再次手术肯定不现实，最后我建议消融，也最少还有5年的生存率。以下转自患者家属留言：2020-10-06微浸润性腺癌手术后三年双肺多发性小结节，我母亲16年年底做的手术显示微浸润性腺癌，我也找过很多资料，知道微浸润性腺癌只要手术了后续问题基本也就解决了，手术这三年从半年一复查到一年一复查，各种资料都在显示微浸润的术后非常好，不曾想前两天的ct让我绝望了，双肺多发小结节，我找了当时外科的医生，他告诉我19年复查ct已经有很多小结节，而现在已经没有手术的机会了，双肺太多了，已经没法手术了。现在最好的办法是等星期五放射科肿瘤科血液科外科的专家一起会诊商量怎么处理，我现在很绝望不知道下一步治疗怎么办，我总算知道什么是天塌了……已经没有好的办法来挽救自己的母亲。之前从好医生上找过戴主任帮忙看过片子，当时显示没有问题，谁知道微浸润一个早期癌症发展这么快。这是当时的病理报告：这是当时手术前拍的增强ct我的回复：这个结节术前可能不是磨玻璃结节，大病理2cm，可能也不应该是微浸润腺癌了。术后的这些双肺多发结节，可能petct能初步诊断。2020-10-09本来下午三点开始会诊，以为是我单独面对那几个专家，结果去了才知道很多患者从外面等着屋内的专家一一看完片子然后商量好结论后把会诊的结论打印出来，结果整到很晚了，正好从外面等着会诊的结果时候碰到了我母亲手术那时候的主治医生出来找我告诉我会诊的方案。我提出对那时候手术后的病理有异议，他说如果觉得有异议可以去病理科借切片去别的地方检查，他说不管当时是磨还是实性结节，术后绝对是微浸润。他还说3.0还有开出微浸润的，只是你没见过。也是这几天大家一直提心吊胆关注害怕的问题，他说专家一起讨论的结果手术后新增的结节不是转移结节，我有疑问会不会是右肺下叶那个0.75的结节带出的多发结节，他给否认了。关于后续治疗问题，我提出做个petct或者脑ct，他说可以同时做个基因检测，基因检测可以血液检测或者活检检测，血液检测不遭罪，活检检测的时候可以取那个0.75的结节同时消融那个结节，我的顾虑是血液检测容易出现假阴性会不准，但是又不想母亲受罪，这个到现在很矛盾。基因检测是为了后续靶向药跟化疗治疗提供方案，化疗我给否了，因为我母亲刚手术完就开始化疗，虽说那时候用的反应最轻的化疗药，但是还会难受很久，化疗药伤害太大。如果血液检测基因突变出现假阴性可以尝试盲吃靶向药但是不报销，至于什么时候会出现耐药没人敢保证，只有基因突变的才能吃那几种靶向药才给报销，后期要是耐药换药，基因还是不显示，盲吃还是不报销，即使基因突变显示必须吃相应的药才行。我的意见，可不可以吃靶向药等多发的结节变小或者消失了，再手术取出那个0.75的结节，他说可以但不敢保证手术后期那个靶向药不会出现耐药问题，他说本来治疗肺癌就是多元化的并没有固定的治疗方案。这个跟我自己的方案是比较矛盾的，本来就挨了一刀再来一刀受罪，怕后期生活质量下降。唯一让我感到高兴的是新增的结节不是转移结节，但是矛盾的是治疗上跟转移结节是一样的治疗方案，无非就是靶向药跟化疗，庆幸的是如果是新增目前没有威胁不用考虑远处转移，如果是肺内转移结节，就得考虑身体别的地方有没有问题。因为我表姐在北京协和医院是麻醉师，一直沟通这个事情，从确诊多发结节后一直帮我找医生问，但是她医院的外科医生还是说只要是肺癌手术后长的基本就是肺内转移，我准备这两天有空去另一个三甲医院咨询一下，然后再去省会三甲医院咨询。我姐姐的意思是如果两家的三甲医院的医生都是一个方案，就没有必要再去别的地方。这几天感谢热心的吧友，因为真的太忙太累没有多少时间来吧内，望大家海涵，后续的治疗我有时间会公布出来。我说几句大家不爱听的话，我是觉得凡事没有那么绝对，毕竟这是癌症，不是一个普通的感冒，即使普通的感冒还会重感更别说癌症了，我相信没有哪个医生敢打包票说绝对安全，放心如果有问题你来找我，要是所有医生都敢这么说我估计每年全国的医生少一半。我知道在这贴吧里面的大部分是患者或者患者的家属，我们因为不幸走到了这个贴吧，我们都是在这个贴吧里相互取暖，即使在癌症的患病率这么高的今天，还是会有不少的人对于癌症患者有异样的眼光跟议论，我是患者家属我懂这些。但我们又是幸运的，现在的医学科技越来越发达，一次次给我们希望，我也盼着等着哪天可以出一种药丸只要吃下就可以把不听话的癌细胞全部杀死。在这真心感谢大家对我的鼓励和帮助，真的非常感谢大家，后续的治疗或者方案我有时间会发出来大家一起商量看看，在这也祝所有的患者朋友身体健健康康平平安安度过一生。感谢。我的回复：楼主，您好。有图像更好，术后双肺多发结节，最大的也不过是0.75毫米。也不一定就是转移啊，这个没有明确。炎症、结核、真菌等其他原因也可以造成多发结节。明确的办法有两个，一个是穿刺0.75那个结节，病理明确诊断。二个是三个月后复查，如果没有长大可基本排除转移。转移结节生长速度是很快的。此外也可以莫西沙星消消炎，试试看，说不定就消掉了呢。会诊意见说是新发肺癌，这种可能性不大，不可能突然出现这么多，而你们又是一直在随访的。此外，若术前是实性结节，微浸润腺癌可能性不大。至少我没听说过。真要是术后多发转移，化疗，消融都意义不大。可能靶向治疗有一定作用。我咋感觉你们是虚惊一场，这些多发结节说不定是感染性病变所致（没有掌握一手资料，纯属感觉）。2020-10-10戴主任帮忙看一下这次的ct，显示多发结节，这也是困扰我跟所有吧友的问题，那个0.75的结节是从手术前很小到去年的0.3前年的0.5今年的0.75，帮忙看一下这个多发结节怎么回事，谢谢戴主任。我的回复：呵呵呵。给我图就有真相：非常典型的双肺多发磨玻璃结节，不是转移，估计2016年就有，当时手术是“抓大放小”，只是目前这些小的磨玻璃结节在缓慢发展长大，估计也还在微浸润腺癌阶段。不做任何治疗，5-10年估计也还能生存。此外CT一定要做薄层CT，看得更清楚。如果有16年的电子版CT，估计这些结节当时都找得到。先随访吧，短时间问题不大，三个月后复查薄层CT。化疗没用，靶向作用可能也不大，因为也可能是有不同驱动基因的结节。手术可以考虑，但多发磨玻璃结节，一般待主病灶8-10mm以上再手术，不做则已，做就尽量把同侧有风险的都一网打尽。若手术解决不了，免疫治疗效果不错，我试过几个特多发几百个磨玻璃结节的病人，效果不错。一定用心看。其实您母亲这个多发磨玻璃结节，到现在没啥大不了的，近4年，进展也不大。完全还可以安心随访，确实有结节明显长大2-3mm以上再处理也来得及。现在反而不能轻举妄动。我的回复：最大的结节还是在左肺，多原发早期微浸润或浸润性腺癌。2020-10-16戴主任你好我刚从另一家三甲医院出来，这家医院看了ct说不排除转移的可能，说肺里面有太多的结节，让我当转移治疗基因检测考虑靶向药或者化疗，我跟他说大病理报告是微浸润，他说手术四到五年了是转移的高发时间，我现在很迷茫之前的三甲医院会诊说是新增今天这个三甲医院说是转移，你说的也是新增，现在有三个答案了。我的回复：典型的多原发磨玻璃肺癌，不是转移。目前的情况建议，安心随访即可。动态观察来摸清情况，不明显长大不轻易出手处理。要治疗，个人倾向免疫治疗，或者手术切除明显在长大的结节，同侧其余结节尽量兼顾。2022-05-21戴主任，距离上次发帖已经两年了，当时在贴吧里面引起了不小的恐慌，这两年每年都会带母亲去复查ct，从19年的那颗最大的磨玻璃结节0.75，到今年最大的那颗已经1.8了，而且所有的结节都有所变大。这两年我记得你的话安心随访，也感谢你让我家里人安心的度过了两年，没有听从这边的两家医院的建议吃靶向药当晚期治疗，期间我也咨询了上肺的王主任，他看了片子跟您说的一样，不是肺内转移是新增磨玻璃结节，跟肺内转移沾不着边，也是有您们两位大咖的话，我们家人舒心的过了两年。最近又带我母亲复查了当初那颗最大的已经1.8了，我不知道下一步该怎么治疗，如果不第一位选择手术的话我们该怎么治疗，毕竟这两年所有的磨玻璃结节都有所增大了，希望戴主任帮我解惑。这边的两家医院一直让我当局部晚期治疗，让我们基因检测直接靶向药，而且一直吃不能停，但是我害怕副作用会让我母亲病情加重，毕竟这两年我母亲轻轻松松心情度过了。我还记得您说过多个结节会有多个基因驱动，不一定会有用要是运气好可能会一样的基因驱动会有用。我的回复：记得。实践证明我当时认为不是转移的判断是正确的，这是典型的多原发早期磨玻璃肺腺癌。16年第一次手术的时候就有，漏诊了，在缓慢发展中。16年左上肺做的啥手术？叶切？二次手术，这10多个结节想要一网打尽比较困难，但把有危险的结节一网打尽，还是有可能的。2022-5-21谢谢戴主任出来分析，真的谢谢你，16年是叶切。戴主任还有手术的机会吗？要是手术的话分期怎么样，还能都是早期吗？还需要后期什么样的治疗？16年到现在我母亲身体不错，就是抵抗力低，容易感冒，一感冒就容易心慌，如果手术是分几次进行？我的回复：应该是多原发早期。但以前做的叶切，那手术就很难一网打尽了。可以考虑消融。哪个结节长得快，就消哪一个结节。还是可控的，至少5年没有生命危险。免疫不一定有用，消融我们也做得多，但我们严格控制适应症。

2021年2月初，还有几天就过年了，田大姐家里却毫无节日气氛，连日来，焦虑不安的情绪笼罩着她和家人。一个月前，57岁的田大姐因为眼睛胬肉去医院做了个小手术，在入院的例行检查中，胸部CT及三维重建提示田大姐的右肺上叶尖段、前段磨玻璃结节，医生提醒最好3个月后再做一次复查。由于此次就医的主要目的是治疗眼睛疾病，田大姐光顾着担心手术是否顺利了，没太把胸部CT的结果放在心上，等3天后从医院回来，才想起来查查怎么回事，上网一搜肺部磨玻璃结节，很多人说可能是肺癌，田大姐吓出一身冷汗，原本没什么症状的她，开始总觉得胸口闷闷的，不自觉地想要咳嗽。等不到3个月后了，田大姐很煎熬，她决定去大医院看看，家人多方打听后选择了唐都医院胸外科。在门诊，田大姐再次做了肺结节重建，仍然提示右肺上叶尖段玻璃结节影，且双肺多发微小玻璃结节影，高度怀疑原位腺癌，不排除浸润性病变。尽管心里早就想过这种可能了，但当我告知田大姐病情时，她还是没忍住哭了出来，原本退休后的生活可以自由安逸，没想到却要与癌症做斗争。我连忙安慰她，得了癌症确实很不幸，但不幸中的万幸是，原位腺癌的预后非常好，手术治疗基本上可以临床治愈。多项研究数据指出，即使是肺微浸润腺癌，术后5年复发率基本为零。《JournalofThoracicOncology》杂志2021年发表了一项研究，回顾了更长时间内原位肺腺癌与微浸润肺腺癌术后的复发率，有207例肺原位癌和317例肺微浸润腺癌参与研究，发现两者在术后10年的随访中，均未发现有复发的病例。完善各项检查后，我为田大姐实施了胸腔镜下肺癌根治术，术后病理结果为非粘液性原位腺癌，与初步诊断一致。非粘液性肺癌主要有小细胞癌和非小细胞中的鳞癌，而腺癌常含粘液，非粘液性腺癌是一种特殊类型，相较而言预后好于其他类型肺癌，不过具体到每个患者，预后往往与分期密切相关，因此，不管是日常体检还是因为其他疾病偶然发现肺部异常，一定要及早去专科医院就诊，必要时积极治疗。

肺癌手术以后需要不需要做辅助治疗？用什么样的方式做辅助治疗，每位医生会有不同的经验。家属咨询不同的医生，得到了不同的意见，会很纠结，不知道听谁的好。有一位网友给我私信，他说不经意在某度看到我写的文章，正好他母亲也是肺癌，想听听我的治疗意见，到底要不要吃靶向药？他说母亲做的肺结节手术，手术后的病理是肺腺癌，基因检测有L861Q基因突变，主刀医生建议手术后吃埃克替尼，后来同一医院的一个肿瘤科医生建议吃阿法替尼，后来又到了另一家医院，有位医生说这种情况就不需要吃靶向药，定期复查就可以。现在等于有三种意见，那到底需要不需要吃靶向药呢？到底听谁的？假设病理分期是正确的，IA3期肺腺癌根治术后不管什么样的突变，目前都不建议吃靶向药。但要分析具体术中的情况，比如术式，是不是做的根治术？术中到底是什么样情况，分期准确不正确？要多方面的考量，只凭家属提供的病情描述，是不需要吃靶向药的。