肺腺癌

结节CT特征对腺癌病理亚型有预测作用吗？?看看最近一篇文章对评估肺结节（≤3cm）的CT特征对腺癌病理亚型及浸润程度的预测价值。?方法?回顾性分析中日友好医院2011~2018年经手术病理确诊为腺癌的333例非空洞型肺结节患者的临床资料，其中男108例、女225例，年龄16～82（59.57±10.16）岁。记录患者基本临床资料和CT特征。?结果?当平均CT值≥?507Hu、肺窗最大径≥14.5mm、实性成分比例≥5.0%时，提示肺结节更倾向于诊断为浸润性腺癌（IAC）。结节的平均CT值越高、肺窗最大径越大、实性成分比例越多，其浸润程度越高。?CT形态特征（包括毛刺征、分叶征、血管征、支气管征、胸膜牵拉或凹陷征）在IAC中较常见，其中，毛刺征在腺泡为主型及乳头为主型腺癌中较常见。IAC中，复发风险分级越高的亚型，其平均CT值越大。IAC平均CT值>?106Hu、实性成分比例≥70.5%时组织学亚型更倾向微乳头/实性为主型腺癌。?结论?肺结节CT特征的评估可以提高对肺腺癌病理学亚型的预测价值，进而优化临床治疗决策，及时决定手术决策，避免耽误病情，获得更理想的疗效。?

从JCOG0804的数据看CT上“影像学非浸润性肺癌”的临床特点2020年发表的JCOG0804研究，是一项单臂的，对磨玻璃成分为主的肺结节手术方式选择日本研究。0804中，对333例直径小于20mm，并且实性成分直径的比值（CTR）小于0.25的肺结节采取楔形切除或肺段切除，5年内无复发率为99.7%，仅有一例患者出现非局部的复发。因此，0804的结论是：切缘距离满足要求的亚肺叶切除，对于CTR小于0.25的2cm以下的肺结节可以提供足够的根治效果，可以不采用肺叶切除。小于20mm的的肺癌，外科称为小肺癌。0804则定义了“影像学非浸润性肺癌”（radiologicnoninvasivelungcancer），为CTR小于0.25的2cm以下的肺结节。即实性成分均小于20mm0.25=5mm。影像学非浸润腺癌，即为实性成分小于5mm的混杂磨玻璃结节或纯磨玻璃结节。那么也就是0804研究中认为的影像学上估计为AIS或者MIA的肺癌(非IAC)。那么，这个“影像学非浸润”临床使用价值如何？从0804的研究数据中，我们还能发掘出来不少有关这些“影像学非浸润性腺癌”的临床信息。1.JCOG0804中，拟手术的影像诊断的非浸润肺癌，肿瘤性病变概率为多少？结果是：97%。JCOG0804中，333例磨玻璃结节/混杂磨玻璃结节术后，只有10例为非肿瘤性病变，也就是说323/333=97%均为肺癌或癌前病变。属于AAH至IAC。因此，持续存在的，由薄层CT确认的肺磨玻璃结节，经医生判断需要手术，确实基本上都属于早期的肺部肿瘤或癌前病变。2.JCOG0804中，磨玻璃为主，CTR小于0.25的肺结节，会有胸膜/淋巴结和远处转移吗？结果是：未发现有胸膜侵犯/淋巴结转移和远处转移。323例术后，有16例AAH。排除AAH后，有307例属于AIS-MIA-IAC。术后病理结果：307例：均为N0，即没有淋巴结转移。307例：病理全部为IA期，即没有1例出现胸膜侵犯（因为出现胸膜侵犯即为IB）307例：全部为IA，那么当然也没有发现远处转移。注：有一例患者术后5年中出现了非局部的复发。而且这个数据需要持部分保留意见：研究中并未说明结节距离胸膜的距离。因此，磨玻璃为主的结节虽然侵袭力低，但不能以此认为说一定不会侵犯胸膜。3.CT预测的“影像学非浸润”是否的确是“病理学非浸润”？答案：不对。JCOG的影像学定性非浸润有一定欠缺。术后病理结果中207例（62.2%）为AIS或者MIA。也就相当一部分（37.8%）的结节为浸润性IAC。这说明单纯以实性成分定义浸润的范围，会导致部分1/3以上的IAC被漏判。这是临床诊断中需要注意的问题。当然这1/3左右的浸润性腺癌，基本也为腺泡型和乳头型，基本没有高危病理亚型出现。小结：JCOG0804的结果，给我们对于非浸润性肺腺癌的磨玻璃结节的了解更进一步。1.CTR小于0.25的20mm以下的肺结节，亚肺叶切除可以作为标准治疗。2.基本不会有淋巴结合远处转移，胸膜侵犯也少见。3.该CT特点的结节预后良好，只有1例术后5年内出现复发。4.目前CT仅以实性成分＜5mm，作为对“影像学非浸润”预测准确性尚有欠缺，有进一步研究的空间。磨玻璃密度较高，出现空泡，血管弯曲，都提示肿瘤浸润性生长的可能性增加。

现在肺癌患者中，占比最多的是肺腺癌，大家一提到肺腺癌，印象中就会想到靶向药。确实在肺腺癌患者中存在敏感基因突变，可以吃靶向药还是不少的。但不是所有的肺腺癌都能够吃靶向药，有些患者做基因检测就没有突变，这部分患者吃靶向药效果也不好，所以只能考虑化疗或者免疫治疗。不能吃靶向药的肺腺癌，在一线化疗之后效果不好，能不能在二线或者以后用免疫药呢？答案是可以。并且就在前两天传来了好消息，大家又有了新的选择。在之前，这部分患者二线治疗用的免疫药是进口的，虽然也有赠药计划，但价格还是比较昂贵的。但从上周的最新版的中国肺癌诊疗指南发布之后，大家可以看到，增加了一个国产的免疫药，可以单独用于这部分患者的二线以及后线治疗，这个药就是替雷利珠单抗，希望有更多的患者可以从二线单独免疫治疗中获益，取得满意的治疗效果。

肺腺癌的发病率上升明显，已成为发病率最高的肺癌类型。其发病年龄较鳞癌和小细胞癌年轻，大多数腺癌位于肺的外周，呈球形肿块，或者呈小结节形状，靠近胸膜。女性患者较为多见，但在我国男性发病绝对数仍高于女性。典型的腺癌细胞呈腺体或乳头状结构，细胞大小比较一致，圆形或卵圆形，胞质丰富，常含有黏液，核大，染色深，常有核仁，核膜比较清楚。但大多数腺癌具有组织学异质性，含有两种或更多的组织学亚型，因此，大多数腺癌属混合型。腺癌可发生在各级支气管，但以小支气管多见，因此以周围型多见。腺癌倾向管外生长，但也可沿胞壁蔓延，富血管，局部浸润和血行转移相对较早。虽然肺腺癌易出现较早转移，但仍因为有以下3方面优势，整体疗效仍很不错。①在基因突变方面：肺腺癌EGFR基因突变发生率50%~60%；ALK，发生率3%~7%；ROS1，发生率1%~2%；BRAF，发生率1%；cMET发生率1%；RET，发生率1%等。而这些突变基因也有相应的靶向药物可以选择。②化疗联合抗血管药物：化疗联合贝伐珠单抗治疗局部晚期、转移性或复发的晚期非鳞癌非小细胞患者Ⅲ期临床试验(BEYOND研究)显示，化疗联合贝伐珠单抗组患者与单纯化疗组患者相比，中位无进展生存期显著延长，分别为9.2个月和6.5个月，客观有效率明显升高，分别为54%和26%;中位生存期也明显延长，分别为24.3个月和17.7个月。③在化疗方面，JMDB研究是一项比较吉西他滨+顺铂和培美曲塞+顺铂一线治疗非小细胞肺癌的大型临床研究，共纳入1725例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者。在总体人群中吉西他滨+顺铂组和培美曲塞+顺铂组中位总生存期均为10.3个月，但在非鳞癌亚组患者，培美曲塞+顺铂较吉西他滨+顺铂组中位无进展生存期（5.3个月vs?4.7个月）和总生存期（11.8个月vs?10.4个月）均显著延长，在腺癌亚组中，总生存期（12.6个月vs?10.9个月）亦显著延长。但在鳞癌亚组，吉西他滨+顺铂较培美曲塞+顺铂组中位无进展生存（5.5个月vs?4.4个月）和总生存（10.8个月vs?9.4个月）均显著延长。培美曲塞+顺铂组的血液学毒性如Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少、贫血等明显减少。培美曲塞不适宜用于肺鳞癌患者，更适合肺腺癌患者。肺腺癌的恶性程度相对较高，肺腺癌细胞的倍增时间为120～180天，倍增时间在常见病理类型的肺癌中算是比较慢的。临床上见到的大多数肺腺癌病灶都比较小，但肺腺癌细胞具有高度的转移特性，常常在肺部还只是一个很小的病灶时，已出现了全身多处的转移，这就是临床上常说的“小腺癌，大转移”。但肺腺癌具有上述优势，往往经过积极治疗，仍能取得不错的治疗效果

随着CT筛查的普及，我们发现了越来越多的早期肺癌。对这部分患者而言，积极的手术治疗往往是最好的选择。但是，手术以后效果如何呢？尽管原位腺癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA）都已经证明可以通过手术实现根治效果，而永不复发。详见既往文章<肺癌可以被治愈吗？>但绝大多数的浸润性肺腺癌却做不到。比如，有学者分析了四川华西医院接受手术切除的1387例I期肺癌患者的生存结局。发现在5年的随访过程中，有将近20.2%的患者会出现复发。从手术到复发的平均间隔是25.5月。即，就算早期，也不能治愈。有什么办法可以预测疗效那有没有好办法可以知道自己的治疗效果如何呢？目前，常用的方法，是基于CT的影像学表现。比如，郑医生之前的一个帖子就跟大家分享过，早期肺癌，只要影像学上有毛玻璃，5年总生存率都高于90%。即早期肺癌，只要有毛，就不要担心。详见既往文章<有这种特征的早期肺癌，5年生存率都高于90%！>但，影像学表现再厉害，也是外在的。而真正决定一个肿瘤的内在生物学行为，是病理。简单来说，纯毛玻璃肺癌之所以效果很好，因为这里面几乎都是原位腺癌和微小浸润性腺癌。纯毛玻璃是表象，而原位腺癌/微小浸润性腺癌是本质。那既然病理如此重要，为什么我们不能更好地挖掘一下呢？毕竟，它才是内核，才是本质。肺腺癌的病理分型2011年，IASLC/ATS/ERS基于肺腺癌的生物学特点，提出了五大生长模式：贴壁生长型、腺泡型、乳头型、微乳头状以及实性生长型。并基于各自的侵袭特点进行了划分。低度侵袭性是贴壁生长型；中度侵袭性是腺泡型、乳头状生长型；高度侵袭性是微乳头状以及实性生长型。除此之外，复杂腺样生长型（比如粘液腺癌）也属于高度侵袭性。这是一个伟大的发明，标志着肺癌的病理划分进入了彻底的微观时代。用人类社会做比喻。在这个分类没出来之前，我们只有男人和女人。在这个分类出来以后，我们有了绿茶女、凤凰男、文艺范、留守儿童、空巢老人等一系列标签，社会一下子层次分明起来。到底哪个更重要？但是，实际情况下，每个病人的标本中，往往混杂有多种生长模式。比如下面这个报告，就是贴壁型30%、腺泡型40%、乳头型30%、微乳头5%。那，效果到底如何呢？既然低度侵袭性的生长模式可能疗效更好，而高度侵袭性的生长模式可能疗效更差。那到底谁的影响力更大呢？2020年，一个发表在肺癌殿堂级杂志上的研究给出了答案。在这个研究中，作者从多个中心搜集到796名I期浸润性肺腺癌患者。作者基于他们的病理报告，采取了两种截然不同的划分标准，对整组人群进行了划分，并比较不同划分标准的合理性。划分标准1——谁的高侵袭性成分越多就听谁的。基于这个标准，整体人群被划分为3个大组：组1：以贴壁生长为主，而微乳头/实性/复杂腺体生长成分不足20%；组2：以乳头、腺泡生长为主，而微乳头/实性/复杂腺体生长成分不足20%；组3：微乳头/实性/复杂腺体生长成分超过20%。划分标准2——谁占的比例多就听谁的。基于这个标准，整体人群被划分为3个大组：组1：以贴壁生长为主型；组2：以乳头、腺泡生长为主型；组3：以微乳头/实性/复杂腺体生长为主型。结果发现，标准1实现了更好的预后风险分层。即，影响肺腺癌生物学行为的最重要因素，是高度侵袭性腺癌成分的比例。肺癌的生物学行为，也遵循短板效应。即真正对一个肺癌起决定作用的，不是它的低度侵袭性成分占多少，而是高度侵袭性成分有多少比例。还能更精细些吗？顺着这个思路，自然而然就有人会提出这个问题。那是不是高侵袭性成分越多，效果就越差呢？2022年，发表在上的一个研究回答了这个问题。在这个研究中，作者回顾性纳入1049例接收手术的病理I期浸润性肺腺癌患者。通过筛选得到191名纳入研究。筛选标准即，这个患者的肺癌病理成分中，必须有至少1%的高度侵袭性成分。在后续的研究中，作者基于其高侵袭性成分的比例将全组人群划分为4组：组1：高侵袭性成分≤30%组2：高侵袭性成分31-55%组3：高侵袭性成分56%-85%组4：高侵袭性成分≥86%果然，高侵袭性成分越高的患者，复发越快。可以通过病理报告，算生存率吗？现在，就要进入这篇文章的正题了。既然，我们已经知道肺腺癌的病理生长模式的预后影响，那能不能通过病理报告，预测出远期的生存效果呢？答案是，可以的。相关研究来自国内巨头天津肿瘤医院的王长利教授团队，并于2022年3月发表在期刊上。在这个研究中，作者回顾性纳入595名I期浸润性肺腺癌的临床信息。基于病理报告结果，计算得到微乳头及实性生长腺癌总比例（TPSM）。TPSM=微乳头生长百分比+实性生长百分比将TPSM划分为3组：TPSM低表达组（TPSM-L），即TPSM<10%；TPSM中表达组（TPSM-M），即TPSM≥10且<40%；TPSM高表达组（TPSM-H），即TPSM≥40%。不出所料，TPSM分层能很好地实现对复发/死亡风险的预测。在经过一系列统计分析，最终得到可以有效预测疗效的nomogram预测模型。nomogram模型，简单来说，就是预后模型的可视化。即通过这个模型，可以提取到每个预后变量的预后权重得分。那么，通过计算某个个体的全部预后变量的总分数，就可以对应出其相应的3年、5年肿瘤的肿瘤控制率和总生存率。最终，在总生存预测方面，得到以下结果：如何解读呢？第一步：就是把自己的临床变量挨个对上去，得到一个加权分；第二步：把每个加权分相加得到一个总分；第三步：对应这个总分去下面匹配对应的3年和5年生存率。举个例子：患者A，TPSM-L、肺腺癌T分期T1b、术前CEA水平8ug/ml、最终接受了肺叶切除术。那么它的加权分就分别是0分、70分、37.5分和0分，最终总分107.5分。对应下面的3年和5年生存率，均大于90%。在无复发率预测方面，得到以下结果：值得注意的是，这个测模型的c-index指数，在总生存率是0.76，而在无复发率方面则是0.67。目前的研究数据中，一个模型一旦c-index突破0.8，是该模型准确可靠的重要标志。因此，天津肿瘤医院这个研究中，所得到的总生存率的预测相对可靠，而无复发率方面的预测，则可能存在一定的偏倚。但是，有总好过没有吧。写在最后临床上常常遇到一个现象。相同分期的早期肺腺癌患者，手术效果却大相径庭。这里面，可能就是病理亚型在起作用。比如，同样的I期的微乳头为主型的腺癌和贴壁生长为主型的腺癌，侵袭性不同，自然效果不一样。可能有人会说，郑医生，你今天只说了病理亚型，可是关于淋巴血管浸润、以及最新的气腔播散（STAS）却压根没有提。你的结论可能不准确哦，因为这些因素都可能对预后有影响。没错，你说得对。但是，这些因素的背后，依然是病理亚型。比如，前面2020年的研究就发现，气腔播散作为一个重要的预后因素，只见于那些含有高侵袭性成分（微乳头/实性/复杂腺体生长）的肺腺癌患者中；即没有高侵袭成分的肺腺癌，压根就不会出现气腔播散。而在2022年的研究则发现，淋巴血管侵犯（LVI）在高侵袭成分越高的腺癌患者中越多见；而当淋巴血管侵犯和病理侵袭成分共同纳入分析后，淋巴血管侵犯则立刻失去临床意义。狐假虎威：谁是狐狸，谁是老虎，一目了然。我们现在常常说毛玻璃肺癌的预后如何如何。但在我看来，所谓的CT表现，都是构建在病理亚型的基础上。在随访阶段，我们可以说，这个结节有毛玻璃成分，危害性不大。但是在手术以后，在取得了具体的病理报告以后，则更应该深入挖掘病理报告的预后信息。毕竟，肺癌发展这么多年，早已进入了微观世界。用放大镜就可以看的CT图像，自然比不过用显微镜才能出具的病理报告。早期肺腺癌术后患者，想了解具体远期疗效如何？很简单呀，拿出病理报告，好好比对一下前文的图表，就知道了。万事不求人，多好。

结合2011年国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）的肺腺癌国际多学科分类，2015版WHO肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类主要对肺腺癌分类有了重新认识。可根据其生长方式分为以下几种类型：浸润前病变、微浸润病变以及浸润性腺癌。1、浸润前病变主要包括不典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。AAH诊断标准为病灶通常≤0.5cm。需结合组织结构、细胞学特征及免疫组化等多个因素进行综合分析判断。不典型増生(AAH)在形态上与原位腺癌具有连续性，但是一般原位腺癌直径大于5mm，细胞异型性更显著。原位腺癌主要分为粘液型和非粘液型原位腺癌。2015版对原位腺癌病灶大小做出了适当的补充说明，病灶一般≤3cm，且无间质、脉管及胸膜侵犯，无腺泡状、乳头状、实性或微乳头状等浸润性生长方式，无坏死及气道播散。2、微浸润性腺癌（MIA）是指小的（≤3cm）孤立性腺癌，以贴壁型成分为主、且浸润成分最大径≤5mm。通常为非黏液型，罕见黏液型。无胸膜、脉管侵犯，无肿瘤性坏死，无气道播散等。如存在血管、淋巴管、胸膜侵犯及气道播散等，则不能诊断MIA，更应诊断贴壁生长型腺癌。针对同一肿瘤内有多灶性浸润性病灶，可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值≤0.5cm，仍可诊断为MIA。小活检标本不能诊断原位腺癌及微浸润性腺癌。当小活检标本呈现非浸润性生长方式时，指出为贴壁生长方式。3、浸润性腺癌亚型分为贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型。常为多个亚型混合存在，按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各型成分以5%为增量。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%也应列出。此外，还有浸润性黏液型腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌以及肠型腺癌。小活检标本中应描述其生长方式及形态特点。如形态学不明显，典型免疫组化指标支持其诊断，应诊断为非小细胞肺癌，倾向于某种类型。（1）贴壁型腺癌是在贴壁生长的腺癌中存在大于0.5cm浸润性病灶的浸润性腺癌。如在肿瘤中有多灶性浸润性病灶，可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值＞0.5cm即可做出诊断。此项诊断仅用于非粘液性腺癌。如小标本中全部为贴壁生长，需注明不除外浸润成分。（2）腺泡型腺癌腺泡腔及肿瘤细胞内可有黏液，但无柱状粘液细胞贴壁生长的成分。新分型虽将筛状结构归于腺泡型，但是有此类型组织结构的腺癌预后一般较差。（3）乳头状腺癌的诊断标准为带有纤维中心的乳头状结构，要注意与呈贴壁生长的腺癌（非浸润性）由于切面造成的假乳头鉴别。（4）实体型腺癌：肿瘤细胞以实性巢状或片状排列为主，注意与非角化型鳞癌和大细胞癌鉴别。部分细胞可含有细胞内黏液，黏液染色显示含有细胞内黏液肿瘤细胞数大于2个/5个高倍视野。（5）微乳头型腺癌：常有血管、淋巴管和间质侵犯，并可见沙砾体，预后一般较差。（6）浸润性黏液腺癌：肿瘤细胞由柱状细胞及细胞内含有大量黏液的杯状细胞组成，除实体型外，其他各种生长方式均可见，最常见的生长方式是贴壁生长。周围肺泡内常充满黏液。如肿瘤细胞中混有非黏液腺癌成分且每种成分大于10%，则应该诊断为混合性浸润性黏液及非黏液腺癌，并注明非黏液性腺癌成分的类型。各类非黏液性浸润性腺癌虽然可产生黏液，但缺少富含黏液的杯状细胞及柱状细胞贴壁生长。（7）胶样腺癌：肿瘤由杯状细胞及柱状细胞组成，细胞无明显异型性，贴壁生长，也可漂浮在黏液池中。形成黏液池，周围有纤维结缔组织包绕是其特点。胎儿型腺癌：可分为低级别及高级别。表现为富于糖原的无纤毛细胞组成的小管而形成的腺样结构，常出现特征性的核下空泡，腺腔内可见桑葚体。（8）肠型腺癌：指发生于肺的，与结直肠腺癌相似的腺癌。必须具有肠癌的形态学特征，可以有或没有肠癌的免疫组化特征。故需排除转移可能方可诊断。

国际肺癌研究协会(IASLC)于2020年提出了肺腺癌的分级系统，将肺腺癌分为Grade1/2/3三种分级，可以用来预测预后。代表了低危，中危和高危：Grade1：贴壁型为主，<20%的高危亚型(实体/微乳头或复杂腺泡）Grade2：腺泡或乳头型为主，<20%的高危亚型(实体/微乳头或复杂腺泡）Grade3：≥20%高危亚型。关于三种分级的几个说明：1、Grade3级和吸烟有关，说明吸烟越多，恶性程度越高。而男性患者似乎也有更高的Grade3的概率。此外，Grade1/2/3平均年龄相仿。2、分级与实性成分的多少密切相关。Grade1级大多为pGGN（纯磨玻璃结节）和psGGN（也就是混杂磨玻璃结节，mGGN）。Grade2级实性成分开始增多，而Grade3级则大部分(84.7%)为实性结节。3、Grade1的淋巴结转移为0，术后分期全部为0-1期。未见胸膜侵犯，仅有1例出现血管和淋巴管侵犯。再次证实了磨玻璃为主肺结节的低侵袭性和良好预后。4、Grade1和Grade2级均有较高的EGFR突变概率，而Grade3的KRAS突变更高。这也和临床上KRAS突变腺癌通常恶性程度更高、多见于男性、吸烟者相符合。5、PET-CTsuv>3.45可用于帮助预测Grade3级的恶性高危肺结节。

微浸润性腺癌定义：是指孤立的小腺癌（≤3cm），以贴壁型生长方式为主，任何切面的浸润成分直径始终都≤5mm，常为非黏液型，黏液型罕见。影像学：微浸润性腺癌的胸部CT表现为小而不纯的磨玻璃结节。黏液型的微浸润性腺癌在影像学上可能被描述为“逐渐增大的磨玻璃影”，如果是非黏液型，可能被描述为“磨玻璃样、部分实性的结节，实性成分≤5mm”。由于微浸润性腺癌完整切除可望彻底痊愈，所以对于微浸润性腺癌的判定标准也比较严格。镜下诊断要点：1.微浸润性腺癌的判定标准（其中第1条和第2条必须满足）：①肿瘤最大径≤3cm，浸润成分最大径≤5mm。②没有侵犯淋巴管、血管、胸膜，没有肿瘤性坏死，没有气腔内播散（STAS）。③出现除贴壁以外的生长方式。④肿瘤浸润到含有肌成纤维的间质中。浸润最容易出现的区域：实变/纤维化的区域。2.当一个肿瘤内出现多个微浸润灶时，判定浸润灶直径的方法：①肿瘤最大径＜1cm：贴壁为主，单个浸润灶最大径≤5mm，依然判定为微浸润。②肿瘤最大径1～3cm，但其中一处浸润灶的最大径＞5mm时：浸润性腺癌，如肿瘤的最大直径为1.5cm，其中实变区域（浸润成分）的最大直径为6.75cm，故应诊断为浸润性腺癌。3.当肺内出现多个独立分散的病灶时，要对每个病灶分别独立作出浸润情况的病例报告。微浸润性腺癌的预后：对于符合微浸润性腺癌诊断标准的患者，如果肿瘤被完整切除，则会获得100%的无病生存和无复发生存。但是，目前尚不清楚如果微浸润的成分是低分化的（如实性型或微乳头型）或符合多形性癌的巨细胞癌或梭形细胞癌时，是否仍然会有100%的无病生存，这一点尚需要我们进一步观察。腺癌前体病变肺腺癌的浸润前病变包括了：有癌变潜能的非典型腺瘤性增生和原位腺癌。非典型腺瘤性增生的判读：定义：非典型腺瘤性增生是由II型肺泡细胞或克拉拉细胞贴附于肺泡壁（有时贴附于呼吸性细支气管）生长的一种异型增生性病变，病灶常≤5mm。关于镜下的描述：非典型腺瘤性增生是个毫米级的微结节，肉眼观其色泽、质地接近正常的肺组织，很难辨认。发生在靠近呼吸性细支气管的腺泡中央区域，由轻-中度异型的II型肺泡细胞或克拉拉细胞沿肺泡壁生长，可形成不明显的假乳头。这里需要特别强调的是：非典型腺瘤性增生时，病灶周围的肺组织中没有明显的炎症和纤维化形成。细胞为单行排列，细胞间存有间隙，可见靴钉状细胞和双核细胞，但核分裂象极其罕见（上图为非典型腺瘤性增生镜下观）。非典型腺瘤性增生的另一个特点是：增生的细胞与周围正常的肺泡壁相延续，并不像原位癌那样嘎然终止。关于诊断的细节：1.在诊断非典型腺瘤性增生时没有低级别和高级别之分，因为区分两者并不存在临床上的实际意义。2.单纯地观察细胞学形态几乎没有办法区分非典型腺瘤性增生和原位腺癌；以0.5mm为界也不是绝对的标准。在诊断时应综合考虑。原位腺癌原位腺癌是指细胞严格的沿着预先存在的肺泡壁呈现纯贴壁的生长方式。最常见的是非黏液型的原位腺癌，黏液型原位腺癌极其罕见。关于CT：1.非黏液型原位腺癌：表现为非实性的磨玻璃影。2.黏液型原位腺癌：表现为部分实性，甚至为实性，称之为泡状改变。关于诊断：1.非黏液型原位腺癌：组织学上与非典型腺瘤性增生非常类似，二者均缺乏纤维化区和明显的炎症背景，且均呈现严格的贴壁型生长方式。但是，二者不同的是，原位腺癌肿瘤细胞更加密集、拥挤，缺少细胞之间的间隙，细胞一致性/高柱状；且由于密集的呈纯贴壁生长的肿瘤区域忽然过渡到正常肺泡，使得界限非常清楚。2.黏液型原位腺癌：常常表现为实性的结节，高柱状的肿瘤细胞呈贴壁生长，核位于基底，胞浆内含有大量的黏液，类似于杯状细胞，细胞核可以完全没有异型性。「原位腺癌」与「微浸润性腺癌」的诊断要点：在诊断「原位腺癌」与「微浸润性腺癌」的过程中，确定浸润灶的存在尤为重要。1.实性区域是寻找浸润性生长方式的重点区域。2.肺泡腔内是寻找乳头、微乳头的重点区域（与肺泡壁相连/脱落于腔内）。3.准确认识乳头、微乳头以及腺泡等生长方式，才能与非肿瘤成分相鉴别。4.在冰冻切片中，只有完整的“肿瘤性”的肺泡腔内出现「上皮性细胞簇」或「微乳头细胞」，才能肯定地判定为「浸润」。

国际肺癌研究协会(IASLC)于2020年提出了肺腺癌的分级系统，将肺腺癌分为Grade1/2/3三种分级，可以用来预测预后。2022年IASCL官方杂志JTO再次发文，研究了以该病理分级特点的早期浸润性肺腺癌临床病理以及基因分型，特别强调了CT-病理-基因-预后的关系。值得我们一看。该研究排除了术后为原位癌和微浸润腺癌的患者。连续纳入781例术后证实为浸润性肺腺癌的患者。分析了Grade1/2/3不同病理分级患者的临床病理-基因表型-预后的关系。首先我们再来回顾一下这个病理分型：代表了低危，中危和高危。Grade1：贴壁型为主，<20%的高危亚型(实体/微乳头或复杂腺泡）Grade2：腺泡或乳头型为主，<20%的高危亚型(实体/微乳头或复杂腺泡）Grade3：≥20%高危亚型看点1：预后3年无复发率(DFS):Grade1均为100%，Grade2为88.3%，Grade3为65.5%3年生存率(OS):????Grade1均为100%，Grade2为97.3%，Grade3为90.0%文中统计贴壁型为主的浸润性腺癌(LPA)，也就是磨玻璃为主的肺结节，3年没有出现复发。这个结论和前次文章中TCR杂志中2021年的结论吻和，即：磨玻璃为主的肺结节，即使含有少量实性成分，术后为浸润性腺癌，病理类型也多为贴壁型和腺泡型，而且术后极少复发。看点2：临床特征首先，Grade3级和吸烟有关，说明吸烟越多，恶性程度越高。而男性患者似乎也有更高的Grade3的概率。此外，Grade1/2/3平均年龄相仿。其次，分级与实性成分的多少密切相关。Grade1级大多为pGGN（纯磨玻璃结节）和psGGN（也就是混杂磨玻璃结节，mGGN）。Grade2级实性成分开始增多，而Grade3级则大部分(84.7%)为实性结节。再次，Grade1的淋巴结转移为0，术后分期全部为0-1期。未见胸膜侵犯，仅有1例出现血管和淋巴管侵犯。再次证实了磨玻璃为主肺结节的低侵袭性和良好预后。看点3：基因突变情况可以看到的是，Grade1和Grade2级均有较高的EGFR突变概率，而Grade3的KRAS突变更高。这也和临床上KRAS突变腺癌通常恶性程度更高、多见于男性、吸烟者相符合。看点4：如何预测高危亚型？PET-CT可以用来预测高危亚型。取Suv3.45判断Grade3级的敏感性和特异性分别为80.5%和74.1%。这个结果可以用来参考实性结节的恶性程度。最后小结：Grade1，即贴壁型为主，CT显示纯GGN或磨玻璃为主的mGGN，预后良好，术后极少复发。Grade3，多为实性结节，术后复发风险高（3年复发超过40%））与吸烟和男性有关，KRAS突变多见。PET-CTsuv>3.45可用于帮助预测Grade3级的恶性高危肺结节。