副肿瘤综合症

肺癌的副癌综合征  肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，也成为1985年后全世界最常见的肿瘤。流行病学研究显示肺癌的死亡率是前列腺癌、乳腺癌、结肠癌的死亡率总和。  尽管其他危险因素（职业致癌物、遗传、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、大气污染、饮食、传染病）已经被提出，但吸烟仍是最主要的危险因素，9个吸烟者中就有1个会发展为肺癌。  肺癌起源于呼吸道上皮细胞，主要有2种病理类型：小细胞型和非小细胞型，各约占15%、85%。非小细胞癌分为腺癌、鳞癌、大细胞癌3种。由于临床症状缺乏，肺癌诊断时已处于晚期。1.副癌综合征，又名副肿瘤综合征，是一种患者自己或家属能感觉或看见的身体异常情况，这在医学上属于症状。副癌综合征(paraneoplasticsyndrome)是指那些与肿瘤有关但并非肿瘤细胞侵袭所直接引起的解剖和功能异常。约51%的恶性肿瘤具有这类综合征的表现，肺癌最多。有些症状往往出现于肿瘤发现之前，切除肿瘤后消失，复发时又重现。“副癌综合征”，又名“副肿瘤综合征”（ParaneoplasticSyndromes,PNS），是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起的疾病。因此，它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状，而是全身性癌肿的远隔效应(remoteeffects)，如肺癌、卵巢癌等可以出现表现为中枢神经系统的灰质炎性和神经退行性变的远隔效应，主要表现为神经和内分泌系统的异常。多数副癌综合征本身就是一种独立疾病，如：内分泌：类癌综合征、卓-艾综合征、肿瘤性软骨病、低血糖；神经：Lambert-Eaton综合征、亚急性小脑变性、脑脊髓炎、斜视眼阵挛；风湿性/皮肤：雷诺综合征、类癌关节炎、皮肌炎。本文重点介绍副癌综合征，副癌综合征的出现可以使肺癌早期诊断，尽早行化疗治疗。副癌综合征在所有类型肺癌中都有报道，主要出现在小细胞肺癌中，是由于它起源于神经内分泌细胞前体。01、神经系统副癌综合征神经系统副癌综合征在恶性肿瘤中较少见（小于1%），但是在肺癌中的患病率已经增长到5%，特别是小细胞肺癌。原发性恶性肿瘤根据其自身性质，可以表达Hu、Yo或Ri等抗原，这些抗原可诱发特异性自身抗体的形成。这些自身抗体与神经组织中的相应抗原发生“交叉免疫反应”，很可能导致神经系统疾病。 1.1肌无力综合征肌无力综合征是一种自体免疫性疾病，主要累及神经肌肉接头突触前膜乙酰胆碱释放。肌无力综合征常与恶性肿瘤相伴，伴癌率为50％～87％，且常与高度恶性的小细胞肺癌等相伴随。几乎一半的肌无力综合征患者最后被诊断为小细胞肺癌。小细胞肺癌是原发性肺癌中的一种，约占肺癌的20％，易伴随神经系统副癌综合征，发生率1％～3％。症状通常是轻微的，包括眼睑下垂、复视、自主神经功能紊乱，比如：口干和无泪、便秘、阳痿和直立性低血压。几乎10%的小细胞肺癌与小脑退化、肌无力综合征有关。这些症状在小细胞肺癌化疗治疗6～12个月后又会复发。 1.2周围神经病变 周围神经病变在小细胞肺癌中很少出现（只有7%），在肺癌发现前4年就会出现。临床症状有抽搐、抽筋和乏力。肌电图有助于诊断。筛查有助于发现肿瘤。治疗包括化疗和抗癫痫药物。免疫治疗包括血浆置换、免疫调节和强的松，可以减少症状。周围神经病变也包含在副癌综合征中。通常这种周围神经病变对免疫治疗和肿瘤治疗效果差。感觉神经病变在肺癌中较常见，由神经节退化引起，在肿瘤发现4～5个月前就已经出现。临床症状有感觉异常、疼痛、反射减退、共济失调、假性肠梗阻。脑脊液中蛋白质含量高。1.3感觉运动性神经病变 感觉运动性神经病变在几种恶性肿瘤均可出现，包括肺癌，是由脊髓炎导致。感觉运动性神经病变在实体瘤中常见，在10%～15%的病例中出现。临床症状有截瘫、反射消失和括约肌失控。鉴别诊断包括化疗的副作用、糖尿病、酒精中毒和维生素B12缺乏。02、内分泌系统表现的副癌综合征内分泌系统表现的副癌综合征是肿瘤引起激素和肽类分泌导致的代谢紊乱，包括高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、库欣综合征、低血糖。它们通常在肿瘤异常诊断后被发现，库欣综合征例外。对内分泌系统表现的副癌综合征症状的控制最好的方法是对潜在肿瘤的治疗。2.1肌无力综合征高钙血症是一种在固体肿瘤和血液恶性肿瘤中都可出现的副癌综合征，多在肺癌确诊后被发现。很多早期肿瘤性高钙血症的患者无明显的相关症状，临床上常规实验室检测主要是患者血浆中总钙水平，存在一定程度的假性低钙血症或假性高钙血症。恶性肿瘤患者伴发高钙血症的发生机制为肿瘤细胞直接浸润及破坏骨组织，同时加上全身性体液因子的溶骨作用。临床特征取决于发病的严重程度和速度。患者可出现恶心、呕吐、腹痛、昏睡、肾衰竭和昏迷。高钙血症治疗原则包括3方面：促进钙排出、抑制破骨细胞性骨吸收以及治疗原发病。2.2抗利尿激素分泌异常综合征 抗利尿激素分泌异常综合征是指患者体内合成和分泌异源类抗利尿激素多肽，不受正常调节机制控制而自主性释放，患者血清和肿瘤组织中ADH升高，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等综合征。临床表现取决于低钠血症的程度，包括头痛、健忘、困惑、抽搐和昏迷。小细胞肺癌是引起抗利尿激素分泌异常综合征最常见的原因，据统计75％的抗利尿激素分泌异常综合征与小细胞肺癌相关。 2.3库欣综合征 5%～10%库欣综合征是副癌性的，而50%～60%库欣综合征是由于神经内分泌性的肺癌组织导致的，比如小细胞肺癌和类癌。临床表现包括乏力、肌肉萎缩、困惑、精神错乱、高血糖症、高血压和低血钾症。国内文献报道双侧肾上腺次全切除术与单侧肾上腺切除术是治疗定位诊断不明确的库欣综合征的有效手段。尽管适当的治疗，但肿瘤复发时症状还会再出现。03、血液系统表现的副癌综合征临床上基本无症状，很少需要特殊治疗。异常现象包括嗜酸性粒细胞增多症、粒细胞增多症、血小板增多症和红细胞发育不全。3.1嗜酸性粒细胞增多症嗜酸性粒细胞增多症是实体肿瘤不常见的一种副癌综合征，其发生率报道不一，主要发生在肺癌等。通常此综合征是无症状的，偶尔表现为胸闷和呼吸困难。这些症状可给予糖皮质激素治疗，症状伴随着肿瘤的控制而消失、再出现是肿瘤复发的一个标志。3.2粒细胞增多症 粒细胞增多症可在大细胞肺癌中出现。发生机制包括肿瘤引起集落刺激因子增多和侵犯骨髓。粒细胞增多症在许多临床情况下都可出现，所以是个排除性诊断。3.3血小板增多症 多项研究报道了肺癌等多种实体肿瘤存在血小板增多。血小板增多症基本上是无症状的，无出血和凝血，没有特殊的治疗。目前，恶性实体肿瘤中血小板增多已被认为是继肿瘤浸润深度和淋巴结转移之后的独立预后因素。04、皮肤系统表现的副癌综合征 多出现在肿瘤发现之前，临床表现有皮肌炎、肥大性骨关节病、天疱疮、黑棘皮症和红皮病等。10%～25%皮肌炎是副肿瘤性的。引起这种症状最常见的肿瘤中也包括肺癌。临床表现包括皮疹、斑丘疹、银屑病和肌无力。4.1肥大性骨关节病肥大性骨关节病被报道在肺鳞癌和肺腺癌中都可出现。此病在女性中常见，以新骨生成引起的关节对称性疼痛为特征。治疗包括二磷酸盐类、非甾体类抗炎药、阿片类药物、姑息性放疗和对潜在肿瘤的控制。对于顽固性疼痛可选用双膦酸盐、奥曲肽等药物。4.2黑棘皮症黑棘皮症分恶性和良性，恶性黑棘皮症多见于成年人，男性发病率高于女性，可见于肺癌，与肿瘤同时发生者占60%，先有皮肤改变后发生肿瘤者占20%，表现为颜面皮肤灰黑、粗糙，逐渐发展到全身皮肤。尽管诊断技术、生物学技术、手术治疗的有效性，但肺癌仍是1985年后肿瘤的主要死亡原因。此类恶性肿瘤的临床表现贫乏和无特殊性。肺癌的非典型症状的存在不排除其可能性。小细胞肺癌是副癌综合征最常见的组织类型。最常见的副癌综合征是神经系统和内分泌系统表现的副癌综合征。症状可发生在肿瘤发现之前，也可以是疾病进展的并发症。然而预后受对潜在肿瘤治疗的影响。副癌综合征的出现标志着肿瘤的复发。05、总结表1肺癌合并副癌综合征类型汇总[1]表2神经系统副癌综合征[1]表3内分泌系统表现的副癌综合征[1]表4血液系统表现的副癌综合征[1]表5皮肤系统表现的副癌综合征[1]、-END-

65岁的简大爷是个晚期肺鳞癌病人，目前在进行化疗联合免疫治疗，前期治疗效果不太好。这次来门诊复查，一副欲言又止的样子，我一再问他到底还有什么问题，他确认门锁上之后，掀开上衣给我看，说：最近两侧乳房增大，鼓鼓的，出门很不好意思，这是怎么回事呢？跟肺癌有没有关系呢？我不会是得乳腺癌了吧？一连串的问题，说明他内心很是焦灼。我给大爷做了检查，两侧对称性增大，并没有摸到肿块。 肺部是内脏器官，乳房在体表，二者似乎应该没有太大关系。但是，大爷的乳房增大与肺癌还真有关系。这种现象叫男性乳房发育，属于副肿瘤综合症的一种，实际上就是由于激素的异常分泌引起乳房组织增生。 什么是副肿瘤综合症？ 副肿瘤综合症是由肿瘤细胞异常分泌的物质，引起自身免疫反应或其他原因引起的内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏、皮肤等病变，从而出现相应的临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起。在所有癌症病例中，约有1%的病例会发生副肿瘤综合征，肺癌、乳腺癌、卵巢癌比较多见。 当肺癌病情控制不佳时，肺癌细胞能分泌出绒毛膜促性腺激素，导致雌雄激素比例失调，引起乳腺组织增生。临床上约有10%-20%的男性肺癌患者会出现乳腺肿大的现象，值得警惕的是，甚至有部分男性肺癌患者是以乳腺发育为首发症状。 除了乳房发育之外，哪些体表现象也可能是肺癌引起的副肿瘤综合症呢？ 1.杵状指 主要表现为手指末端增粗增大，疼痛剧烈，指甲周围可见红晕。常见于肺癌。杵状指还可见于其他肺部疾病，比如慢阻肺，并不是肺癌特有的。 2.黑棘皮症 主要表现为某些部位皮肤发黑、粗糙，比如颈项部、腋窝等皱褶处出现灰褐色斑块，呈对称性分布。常见于肺腺癌，也可见于胃癌。 3.牛肚掌 主要表现为手掌增厚，皱褶增多，同时伴有色素沉着，类似“牛肚”，常见于肺癌。 4.肥大性骨关节病 表现为关节粗大伴红肿，夜间疼痛，大小关节均可累及，后期引起关节僵硬不能活动。常见于肺癌。 5.神经系统症状 可表现为共济失调、斜视、偏瘫、手足麻木等神经变性症状，可早于肿瘤数年出现。常见于小细胞肺癌。 6.满月脸 这是由于肿瘤细胞异常分泌ACCH引起库欣综合征，库欣综合征表现为满月脸、水牛背、皮肤色素沉、痤疮、皮肤薄多血质等。 7.皮疹、红斑 病人可表现为皮肤瘙痒、红斑、皮疹，甚至肢端角化症。

癌症“吹哨人”----副肿瘤综合症 由于肿瘤的产物(包括异位激素的产生)异常的免疫反应(包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等)或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的，而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合症。 副肿瘤综合症发生在<1%的癌肿病例中，后者大多数是肺癌(通常为燕麦细胞型肺癌)，乳腺癌或卵巢癌病例。各种副肿瘤综合征并不局限于神经系统，但往往都累及神经系统。病因学不明。在有些病例中发现血液循环中存在对抗神经系统组织的抗体，因此有人提出某些副肿瘤综合征是与自身免疫机制有关综合征的分类是根据症状的定位。 疾病分类 神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等;可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎;以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、神经性肌强直及皮肌炎、多发性肌炎等。 副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构，如小脑的浦肯野细胞，肌肉的胆碱能突触，出现单一的临床表现，前者表现为小脑性共济失调，后者为肌无力综合征。而神经系统副肿瘤综合征所产生的临床症状常常并不是单独出现，而是与其他的神经系统副肿瘤综合征所产生的症状重叠出现。有时临床表现为一单独的神经系统损害，但是其病理改变却比较广泛，不过仍以其中一种结构损害的症状为主要突出的表现。 在临床及病理上，本组综合征与常见的肿瘤导致的非转移性病变不同，后者如条件致病菌感染、放疗或化疗引起的副作用、营养障碍及血管性疾病等。由副肿瘤综合征所造成的损害而出现的临床表现，要较肿瘤本身更早，并更为严重。因而，在临床上需要对此综合征有高度的重视，这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。在未出现肿瘤转移的情况下，即已产生影响远隔的自身器官，而引起功能障碍的疾病。由于肿瘤的产物异常的免疫反应或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现 不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合症。 抗体介导学说 Wilkinson(1964)描述，伴神经肌肉病的肿瘤患者血清中存在自身抗体，已证实骨髓瘤性多发性神经病、Lambert-Eaton 综合征等均与抗体介导的免疫反应有关。用副肿瘤抗原免疫动物或被动输入肿瘤抗体，可复制出与人类副肿瘤病变及临床表现相同的动物模型。 诊断检查 诊断 副肿瘤综合征主要依据患者的临床表现及相关的抗体检查，未发现原发性肿瘤前易误诊，临床遇到持续神经系统症状的患者难以解释时应疑诊PNS，神经科医生对本综合征的警惕性尤为重要。 某些PNS 患者有特征性表现，如PCD、POM 及Lambert-Eaton 综合征等常提示与肿瘤有关，如系统检查未发现癌肿，需定期复查。脑脊液及电生理检查有助于诊断，血清或CSF 特异性自身抗体可确诊PNS 和提示潜在的肿瘤性质。 检查 ⒈血清和CSF 免疫学检查。 ⒉血尿便常规检查。 其他辅助检查 ⒈神经系统CT、MRI 检查。 ⒉神经肌肉电生理学检查。 治疗方法 注射用磷酸氟达拉滨用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或持续进展。磷酸氟达拉滨用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或持续进展。莱福乐用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或持续进展。 神经系统副肿瘤综合征治疗前的注意事项 (一)治疗 目前PNS尚无特效疗法，可试用血浆置换、维生素类药物、皮质类固醇及免疫抑制剂等。有些患者治疗原发肿瘤后PNS症状明显缓解。该综合征早期诊治可使部分患者的症状缓解，及早发现潜在的肿瘤早期治疗，可以提高患者的生命质量和延长寿命。 (二)预后 与导致本综合征的全身肿瘤预后相关，也与神经系统损害部位及范围相关。预后各不相同。 症状表现 ⒈副肿瘤病变可累及神经系统的任何部位，如脑、脊髓、周围神经、神经-肌肉接头和肌肉等。副肿瘤综合征可分10 余种，根据受损部位不同表现为不同的临床症状、体征。副肿瘤综合征按主要累及的部位可分为: ⑴累及中枢神经系统:包括小脑变性(PCD)、副肿瘤性脑脊髓炎(PEM)、副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛(POM)及脊髓炎等。 ⑵累及周围神经:少见，不足1%的癌症患者出现累及周围神经的PNS，包括亚急性感觉神经元病(SSN)、亚急性运动神经病(SMN)、感觉-运动或自主神经元病等。 ⑶累及神经-肌肉接头及肌肉:如Lambert-Eaton 肌无力综合征(LEMS)、皮肌炎、多发性肌炎及坏死性肌病等。 ⒉副肿瘤综合征共同的临床特点 ⑴多数患者的PNS 症状出现于肿瘤之前，可在数年后才发现原发性肿瘤。 ⑵亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，而后症状、体征可固定不变，患者就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失。 ⑶PNS 的特征性症状包括小脑变性、边缘叶脑炎等，均提示副肿瘤性。小脑变性患者除眩晕、复视及共济失调，可出现轻度跖反射伸性。 ⑷脑脊液细胞数增多，蛋白和IgG 水平升高，电生理检查可见相应的周围神经或肌肉病变。 ⒊患者血清和CSF 中可检出五种与本综合征有关的主要抗体 ⑴抗-Hu 抗体(抗神经元抗体)，与副肿瘤性脑脊髓炎有关。 ⑵抗-Yo 抗体，是特异性抗小脑Purkinje 细胞抗体(anti-Purkinje cell antibody，APCA)，与副肿瘤性小脑变性和生殖系统或妇科肿瘤有关。 ⑶抗-Ri 抗体(抗神经元骨架蛋白抗体)，与副肿瘤性斜视性眼肌阵挛-肌阵挛和乳腺癌相关。 ⑷癌症相关性视网膜病(CAR)抗体。 ⑸抗电压门控钙通道抗体，见于LEMS 及僵人综合征(SMS)患者。前三种抗体具有相当的特异性，可证实癌肿的存在，使医生针对相关的脏器进行检查。 主要表现为:肿瘤热、恶液质、免疫抑制、重症肌无力、肥大性骨关节病、男性乳房发育症、柯兴综合征、神经肌肉痛、高钙血症、低血糖症、高血压、不明原因的贫血、血小板减少性紫癜、皮肌炎、弥漫性血管内凝血、肾炎等等。 注意:内分泌腺的肿瘤(如垂体腺瘤)，产生原内分泌腺的固有激素(如生长激素)导致的病变及临床表现，不属于副肿瘤综合症。 诊断注意 一些肿瘤患者在发现肿瘤之前，先表现出副肿瘤综合症，如果医护人员能够考虑到副肿瘤综合症并进一步搜寻，可能及时发现肿瘤。另一方面，已确诊的肿瘤患者出现此类症状时，应考虑到副肿瘤综合症的可能，避免将之误认为是肿瘤转移所致。有一部分肿瘤是可以治愈的。 “四大不死癌症”的中医治疗 一提到癌症，大家第一件事想到的就是死亡，如果谁要得了癌症，就相当于被判处了死刑。其实并不是所有的癌症都会剥夺人们的生命，有四种癌症，如果及时治疗是可以被治愈的。 哪四种癌症不会死？ 1、甲状腺癌 甲状腺癌分为很多类型，大部分的甲状腺癌都是来源于滤泡上皮细胞，女性出现甲状腺癌的几率相对比较大，男女的比例在1：4左右，这类疾病没有任何的年龄限制，在任何年龄阶段都会出现，但是以青壮年居多。一般情况下甲状腺癌都是单个出现，在一侧发生。这类癌症治疗方法主要以手术为主，具体的治疗方案要根据患者肿瘤的类型以及年龄来决定，手术以后在医生的指导之下进行辅助治疗，是完全可以康复的。 治则：行气活血，消坚散结。 方药：活血散结汤：桃仁12克，红花12克，当归12克，川芎12克，赤芍12克，生地15克，三棱12克，莪术12克，土元12克，水蛭10克，穿山甲3克，五灵脂12克，蒲黄12克，夏枯草12克，牡蛎20克，鳖甲10克，白花蛇舌草15克，半枝莲15克，黄药子12克，甘草6克，水煎服。活血丸、博尔宁口服。 2、子宫体癌 这类癌症主要是发生在子宫内膜里面的恶性肿瘤，另一个名字就叫做子宫内膜腺癌。这类癌症的类型主要发生在已经绝经的女性朋友群体中，是女性生殖器官恶性肿瘤中比较常见的一类。女性的子宫内膜在长期接受雌性激素的刺激下就会造成本病的出现，在临床上治疗这类疾病主要要看肿瘤的程度以及分期和患者的身体情况来做出最后决定。到目前为止治疗此类疾病最主要的方法就是以手术为主，并且加以辅助治疗。 治则：化瘀通络，散结消瘤。 方药：活血消瘤汤：白花蛇舌草20克，半枝莲20克，虎杖12克，黄药子12克，桃仁12克，红花12克，丹参30克，泽兰12克，小茴香10克，玄胡12克，没药12克，乳香12克，金钱草30克，车前子12克，川芎12克，官桂10克，赤芍12克，蒲黄10克，三棱12克，莪术12克，皂刺15克，牛膝12克，青皮12克，大黄6克，穿山甲6克，芒硝10克，甘草6克，水煎服。大黄丸、活血丸口服。 3、膀胱癌 膀胱癌是泌尿系统比较常见的一种恶性的肿瘤，在生殖系统发病率里面排名为首。比较常见的膀胱癌细胞主要就是来源于我们膀胱里面的粘膜表皮。造成膀胱癌出现的原因比较复杂，不但有遗传因素，还有外界干扰因素。比较典型的造成膀胱癌的原因就是吸烟以及接触化学物质。 膀胱癌的治疗主要要看肿瘤侵犯患者膀胱壁的程度情况来决定，侵犯相对比较浅的患者可以不用手术进行治疗，如果说浸润型的膀胱癌患者，需做切除手术，那么手术以后如果积极的配合治疗，生存率可达到70%。 治则：清热利湿，解毒消瘤。 方药：海金沙30克，金钱草30克，鸡内金12克，通草12克，王不留行12克，路路通12克，泽夕12克，猪苓12克，石韦12克，冬葵子12克，车前子12克，滑石15克，白芍12克，大黄6克，枳实12克，甘草6克，水煎服。尿石灵、八正丸口服。 4、前列腺癌 前列腺癌是男性经常会出现的前列腺恶性肿瘤，它的发生主要和饮食习惯以及遗传因素有直接联系，10万个人里面发病率就有9%左右，是威胁男性健康的恶性肿瘤排名第6位，一般情况下发病率会随着男性年龄的增长而出现延长的趋势，这些疾病一般会出现在55岁以后。 对于前列腺癌的治疗主要以放射性治疗为主，根据患者疾病程度的不同，选择的方法也各不相同，比较严重的会选择前列腺切除术。但是此类疾病在接受治疗以后，5年生存率可以达到95%以上。 治则：行气活血，消坚散结。 方药：活血散结汤：桃仁12克，红花12克，当归12克，川芎12克，赤芍12克，生地15克，三棱12克，莪术12克，土元12克，水蛭10克，穿山甲3克，五灵脂12克，蒲黄12克，夏枯草12克，牡蛎20克，鳖甲10克，白花蛇舌草15克，半枝莲15克，黄药子12克，甘草6克，水煎服。活血丸、博尔宁口服。 很多人所说的癌症指的是恶性的肿瘤等，分为三个主要过程致癌、促癌、演进，这个发展过程和吸烟以及职业暴露和环境污染有直接联系，所以说为了保证健康，一定要养成良好的生活习惯。 目前恶性肿瘤的治疗方法，包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗、免疫疗法、中医中药治疗等等，部分特殊类型的肿瘤，比如乳腺癌、前列腺癌、胃肠胰腺内分泌癌，内分泌治疗。以上这些治疗方法的选择，主要是依据疾病的病理类型、分期、基因突变状况、免疫情况及激素受体状况等等因素综合起来决定的，选择一种或者多种治疗方法，并且合理安排治疗方法的先后次序，最终达到治愈或者控制病情，延长生存期的目的。 山东省淄博市中医院主任医师 教授 曹元成

副肿瘤综合征，你了解多少？时间简史 肿瘤时间中国中医科学院西苑医院肿瘤科曹文兰概念副肿瘤综合征是由肿瘤产物（包括异位激素）异常的免疫反应或其他不明原因, 引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节肾脏及皮肤等系统发生病变。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合征。癌症病例中发生率 肺癌（特别是小细胞肺癌）、乳腺癌或卵巢癌患者多见。主要累及神经系统和内分泌系统。发病原因目前机制不完全清楚，一部分与自身免疫机制有关，另一部分为肿瘤释放激素或细胞因子引起的代谢异常，如抗利尿激素综合征、甲状旁腺激素相关蛋白导致的高钙血症、胰岛素样生长因子Ⅱ引起的低血糖。神经系统副肿瘤综合征神经系统副肿瘤综合征为一组异质性神经系统异常表现，与肿瘤转移、代谢紊乱、营养缺乏、感染、凝血障碍或肿瘤治疗毒副作用无关，可影响从大脑皮层到神经肌肉连接以及肌肉系统的任何部分，可能损伤其中一部分（例如普肯耶细胞, 突触前类胆碱能连接）或多部分（例如脑脊髓炎）。发病机制发病和免疫机制有关，多数神经系统副肿瘤综合征是由肿瘤抗原和神经系统表达的蛋白发生自身交叉免疫反应所致，免疫系统将神经抗原认作外来物而对其进行攻击。血浆或脑脊液中可以检测到某些特定的自身抗体，如 Hu 抗体、Yo 抗体、Ri 抗体、Tr 抗体、Ta 抗体、CAR 抗体、VGC 抗体、CV2 抗体、 Amphiphysin 抗体等，被认为是副肿瘤综合征的标记。对于那些临床疑诊为副肿瘤综合征的患者强烈建议进行上述抗体检测。常见病变副肿瘤性小脑变性、斜视眼阵挛-肌阵挛、脑脊髓炎/急性感觉神经病、边缘叶脑炎、僵人综合征、 Lambert-Eaon 肌无力综合征、视网膜变性、周围神经病。发生率报道不一，为 0.3%～66%。较常见的是 Lambert- Eaton 综合征（肌无力综合征），在小细胞肺癌中发病率达 3%；重症肌无力，在胸腺癌中发病率达 15%。其他绝大多数实体瘤发生副肿瘤综合征的几率远远小于 1%。外周神经副肿瘤综合征在恶性单克隆浆细胞病中发病率达 5%～15%。临床表现1/2 的患者在肿瘤早期即出现副肿瘤综合征。诊断副肿瘤综合征时，27% 肿瘤已出现转移。从出现神经症状至发现肿瘤平均时间（186）个月，患者多为慢性隐袭或亚急性起病, 症状进行性加重，对治疗无明缓解。诊断要点1. 确诊副肿瘤综合征a.神经系统病变诊断 5 年之内出现经典综合征（与肿瘤相关的神经综合征, 包括脑脊髓炎、边缘叶脑炎、亚急性小脑变性、斜视眼阵挛-肌阵挛、亚急性感觉神经元病、慢性胃肠道假性肠梗阻、 Lambert- Eaton 综合征和皮肌炎和肿瘤）。b.非经典综合征（除上述经典综合征外），在肿瘤治疗后明显缓解，没有同时给予免疫治疗，而且这些症状不可能自动缓解。c.非经典综合征（除上述经典综合征外），具有副肿瘤综合征完全特异抗体和神经病变诊断 5 年内发生的肿瘤。d.经典或非经典神经综合征，具有完全特异抗体无明确肿瘤。2.疑诊副肿瘤综合征a.上述经典或非经典综合征，没有完全特异抗体，没发现明确肿瘤，但很可能有潜在的肿瘤。b.上述经典或非经典综合征，仅有部分特异抗体抗体，无明确肿瘤。c.非经典综合征，没有完全特异抗体，肿瘤在神经病变诊断 2 年内发生。治疗1.治疗潜在肿瘤去除抗原。2.抑制免疫反应：血浆置换、静脉输注免疫球蛋白、免疫抑制剂。3.针对 B 细胞的单抗当可能有抗体参与免疫反应时，可考虑用利妥昔单抗治疗，有报道称对僵人综合征、斜视眼阵挛-肌阵挛、皮肌炎、Yo 抗体阳性副肿瘤小脑蜕变有一定疗效。抗利尿激素异常分泌综合征（SIADH）是指下丘脑分泌抗利尿激素（ADH）异常增加；或有 ADH 异位分泌，通过刺激肾脏集合管 ADH 的靶细胞受体即 V2 受体，导致水分潴留表现为稀释性低血钠、血浆渗透压降低，而尿钠和尿渗透压升高的临床综合征。最常见于小细胞肺癌，其可合成和分泌异源类抗利尿激素多肽，不受正常调节机制控制，而自主释放，导致患者血清和肿瘤组织中 ADH 升高。临床表现1. 低钠血症，血清钠在 125 mmo/L 以上时临床症状轻微；降至 125 mmo/L 以下时，尤其是快速降低的患者会发生急性脑水肿，可出现恶心、呕吐等胃肠道反应，以及精神神经症状，甚至永久性脑损伤、脑病、中枢呼吸衰竭或死亡。2. 血液稀释，低钠血症 、低尿素氮、低尿酸血症同时存在。诊断要点有关原发病及用药史。低钠血症 (常小于 130 mmo/L)。低渗透压血症 (常小于 270 mmo/L)。高渗尿，尿钠增高常超过 30 mmo/L, 尿渗透压高于血渗透压。肾、甲状腺及肾上腺皮质功能正常。血浆 ADH 测定对 SIADH 的诊断有重要意义。排除中枢神经系统及心、肝、肾病变及肾上腺皮质功能减退等内分泌疾病。治疗原则1. 针对肿瘤进行治疗。2.限制每日入量少于 800～1000 ml 即可改善症状；血钠

一文搞清：副癌综合征、类癌综合征、伴癌综合征原创为你写实肿瘤时间5天前副肿瘤综合征、类癌综合征、伴癌综合征都是在肿瘤治疗中经常遇到的，这是和我们玩文字游戏嘛？这仨都是啥？英文咋说？让本文带大家一探究竟。 1副癌综合征 在肿瘤病例中，副癌综合征的发生率 ＜ 6%，其中以肺癌（燕麦细胞型肺癌）、乳腺癌、卵巢癌多见。 副癌综合征，又名副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome），是由肿瘤产物异常的免疫反应或其他不明原因引起的内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统的病变，从而出现对应的临床表现；由于这些表现不是由原发肿瘤或转移灶直接起的，而是间接导致，因而得名。 理解一下，既然是综合征，涉及的就不是单一的临床表现。理论上，副癌综合征可以累及全身，实际临床上主要表现为神经和内分泌系统的异常，并且这种异常与肿瘤转移、代谢紊乱、营养缺乏、感染、肿瘤治疗毒副作用无关。 多数副癌综合征本身就是一种独立疾病、有自己的命名，仅小部分伴发于肿瘤。举几个副癌综合征疾病：· 内分泌：类癌综合征、卓-艾综合征、肿瘤性软骨病、低血糖· 神经：Lambert-Eaton 综合征、亚急性小脑变性、脑脊髓炎、斜视眼阵挛· 风湿性/皮肤：雷诺综合征、类癌关节炎、皮肌炎 副癌综合征发病原因不明（涉及到免疫异常原因一般都不明……）。 半数患者在肿瘤早期即可出现副癌综合征，其发展一般与肿瘤进程平行，在肿瘤经手术放疗化疗后退缩或消灭时，可随之好转或消失。 虽然副癌综合征可发生全身各个系统，但是往往都会累及神经系统。因此，副癌综合征还可以狭义地理解为「神经系统副癌综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）」又称「癌性非转移性神经疾病」。2类癌综合征 从上文，我们知道类癌综合征其实就是一种比较特殊的副癌综合征，下面我们再来详细看下。 提到类癌综合征，那么我们不得不先提类癌（carcinoid）。 类癌，顾名思义，类似癌症，其细胞形态似癌，但发展缓慢，表现为良性肿瘤，与癌不同，因此得名。 类癌是由 Merling 1808 年首次描述，1907 年 Oberndorfer 正式命名为并沿用至今的。 其起源于肠黏膜的 Kulchitsky 细胞，胞浆含有能沉积银盐的颗粒，故又称为嗜银细胞，为此也可称为「嗜银细胞癌」。 由于类癌缺乏特殊征象，诊断困难。临床上常常被漏诊或误诊为阑尾炎、克隆病、肠癌等。 类癌能分泌 5 - 羟色胺（血清素）、激肽类、组织胺等生物学活性因子，可引起皮肤潮红、支气管痉挛、腹泻、瓣膜性心脏病等一些列症状 —— 这类典型症候群被称为类癌综合征（carcinoid syndrome）。 当患者出现类癌综合征时，可通过典型的表现和 血清 5 - HT、尿中 5 - HIAA 诊断。 类癌 90% 发生于胃肠道（阑尾、末端回肠、直肠为主），消化道外的器官如支气管、卵巢、肺、甲状腺等也可发生。研究显示，20% ～ 30% 转移性小肠神经内分泌肿瘤患者可表现类癌综合征 —— 其中分泌性腹泻占 60% ～ 80%，面部潮红占 60% ～ 85%，20% 还可表现为类癌心脏病及右心纤维化。 3伴癌综合征 老版《内科学》原发性肝癌中写道：「肝癌病人因为肿瘤本身代谢异常或肿瘤对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。主要表现其自发性低血糖症、红细胞增多症；罕见表现为高钙血症、高脂血症、类癌综合征。」 笔者尝试检索了各类期刊，发现，近 5 年中华牌杂志已经没有「伴癌综合征」的说法，而可检索到的伴癌综合征对应的英文是 —— Paraneoplastic syndrome、paraneoplastic neurological syndrome、PNS。 再回头看看内科学书中的肝癌的伴癌综合征：低血糖、高钙血症、红细胞增多症等……没错，这些都是副癌综合征中的内分泌系统表现。伴癌综合征即副癌综合征。

作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。一个中年男性，因反复面部皮疹至皮肤科就诊，经过数月的治疗效果不明显，后查胸部CT提示肺部占位，穿刺取病理后确诊为肺癌。手术切除肺癌组织后，患者的面部皮疹也消失了。很多患者会问医生，为什么患者没有咳嗽、咳痰的症状，却表现为面部皮疹呢？这个就是肿瘤狡猾的地方，只是通过副瘤综合征的形式表现。今日引入一个新的概念。副瘤综合症，是指由于肿瘤的产物(包括异位激素的产生)异常的免疫反应(包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等)或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合症。一般来说，副瘤综合征临床症状的进展和恶性肿瘤的发展不一定平行。有时恶性肿瘤已经切除，但是副瘤综合征的症状继续发展。但是大多数情况下原发肿瘤切除后副瘤综合征症状缓解。目前，副瘤综合征没有特效药，但是可以针对它的原发病，比如最常见的就是肺癌。今天邱医生给大家汇总一下，肺癌常见的副瘤综合征有哪些？1、库欣综合征 临床表现为低血钾、水肿、高血压、肌无力和体重下降。化验检测血、尿皮质醇含量增高。确诊本病需测定24 h皮质醇含量。其发病机理是由于异位分泌的促肾上腺皮 质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），不断刺激正常肾上腺组织，使其分泌过多肾上腺皮质激素而引起。据统计异位ACTH综合征中肺癌占50%以上。治疗须以根除原发肺癌为主要手段，兼顾肾上腺皮质激素合成抑制剂和对症治疗。2、类癌综合征 类癌综合征临床表现为阵发性皮肤潮红多汗症状，轻中度腹泻，偶见皮炎、痴呆和腹泻三联征。 常见于小细胞肺癌，临床化验测血5-HT水平均增高。据统计肺癌引起类癌综合征较胃肠道肿瘤少见。由于肺癌产生的生物活性物质直接进入大循环，故类癌综合征的症状出现的较早，其发生机理与类癌及其转移灶产生过多的 5-HT、5-羟色胺酸、缓激肽、组胺等化学介质有关。治疗以手术切除原发病灶为主。3 高钙血症 高钙血症可不伴临床症状，测血钙可高达3.5 mmol/L，但临床检测发现有时并非骨转移，可排除癌细胞直接破骨所致。据统计，在没有骨转移的情况下，高钙血症发生率40%，主要存在于鳞癌和大细胞癌。肺癌引起的高钙血症需要与原发性甲状旁腺功能亢进鉴别。治疗原则针对原发病为主。.4 男性乳腺增生 肺癌引起的男性患者乳房发育、乳晕增生机制不清，可能与外周血中雌激素水平升高、雄激素水平降低，致使肺癌患者体内性激素失衡和紊乱有关，从而引起男性乳腺增生症状。5 肌无力综合征 早期均表现为四肢近端肌肉无力及易疲劳感，下肢重于上肢，逐渐发展到走路不稳、行走不便。肌电图显示有周围神经元性损害。其发生机制可能与自身免疫机制有关。机体对运动神经末梢的膜电位依赖性钙通道产生了自身抗体 IgG，引起神经末梢的钙通道减少，当神经冲动到达末梢时，钙离子的流入减少，造成乙酰胆碱的释放减少， 终板电位降低，当其降低到神经得以兴奋的域值以下时，神经冲动无法传达到肌肉，不能引起肌肉的效应。6 多发性肌炎 多发性肌炎为累及横纹肌的特发性炎症性肌病，临床上以对称性近端肌无力为主要表现，病理上以横纹肌肌纤维变性和间质炎症为特点。多发性肌炎为系统性疾病常累及多脏器，肺癌及其他肿瘤和结缔组织病可伴发。40岁以上的多发性肌炎患者合并肿瘤的发生率约为10%-20%，肿瘤可于多发性肌炎之前、同时或之后发生。当肌炎呈不典型性、肌电图正常、肌活检不典型或激素抵抗等表现时，需结合年龄、性别及其他临床表现和危险因素除外合并肿瘤之可能。7 继发性肥大性骨关节病临床以杵状指（趾）、 广泛性骨膜新骨形成和关节疼痛、积液为主要表现。肥大性骨关节病分原发性和继发性两种。继发性者以肺性肥大性骨关节病最常见，往往先于肺部症状数月或数年出现，多合并于肺癌。其确诊主要依靠影像学证据，表现为双侧管状骨对称性骨膜增生。增生的骨膜可呈层状、葱皮样或花边样，骨膜新生骨与骨皮质之间多可见一透亮线；关节病变多表现为关节软组织肿胀、关节积液及关节周围骨质疏松等征象。肥大性骨关节病核素骨显像的特征表现为对称性“双轨征”和（或）对称 性关节周围放射性浓集。其治疗效果取决于原发病的治疗，原发病缓解后关节症状可完全缓解。8 癌性贫血 肺癌患者均在病程某个时期出现不同程度的贫血，晚期肺癌几乎均有贫血，癌性贫血常发生于肺癌早期，多为轻度贫血，为正细胞正色素血清铁降低，网织红细胞正常， 铁剂治疗无效而促红细胞生成素治疗有效，其发生机制是促红细胞生成素不足或骨髓对促红细胞生成素的反应差，骨髓自身的代偿能力减弱等综合引起的。9 癌性血栓 出现不明原因的深静脉血栓时应警惕有隐匿性恶性肿瘤的可能。因而对于深静脉血栓患者无论其有无呼吸 症状和体征均应考虑作胸部X线或CT检查，无异常者也应定期随访观察。10 红皮病 是一种以全身皮肤 潮红、脱屑为特征的炎症性疾病。可以伴发于原发性皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、白血病或其他肿瘤。部分患者常找不到任何原因或诱发原因。红皮病根据典型的临床表现不难诊断，机体原发性疾病也有助于其诊断。治疗上，有明确诱因者应尽早去除，由肿瘤引起者 应积极治疗原发疾病有利于改善红皮病预后。当出现以上10种表现并且通过正规的治疗一段时间症状没有改善的人群，最好做一下胸部CT检查排除肺癌可能。更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

老朱去年6月份开始莫名其妙出现四肢乏力，早晨起来时不明显，但一到午后就厉害了，一开始症状不明显，对生活没有什么大的影响，所以也不太在意。后来，症状越来越严重，所以老朱就到家附近的省二医就诊，按“重症肌无力”在神经内科住院治疗，后来发现罪魁祸首竟然是老朱右肺里长出来的一个肿瘤，而且是恶性度很高的“小细胞肺癌”！后来通过“手术切除+术后化疗”综合治疗后症状明显好转。 很多人都知道，肺癌的最多见的症状是咳嗽、咳血，但还有一部分患者是像老朱一样得了肺癌却出现肺以外的症状，医学上叫“副瘤综合症”！因此，大家一定要提高警惕！ 肺癌的副瘤综合症与肿瘤的内分泌物质有关，一旦肿瘤切除后症状多数能消失或减轻。最常见的副瘤综合症有：关节肿痛、僵硬，重症肌无力，贫血，男性乳房发育等。

一中年女性，因反复皮疹至皮肤科就诊，经数月治疗效果不明显，后查CT发现肺部一肿块，经穿刺诊断为肺癌，需要手术治疗。手术切除肺部肿瘤后，皮疹也神奇地消失了，虽然肺癌最终诊断为早期，但也因此耽误了数月。在临床上可以发现，有部分肺癌患者并没有咳嗽，咳血等典型症状，而是以皮疹，骨关节病等肺外器官症状为主要表现，这种现象我们称之为“副肿瘤综合症”。1、什么是“副肿瘤综合症”？在肿瘤患者出现的症状中有一部分症状并不是由肿瘤直接侵犯原组织器官造成的，而是影响其他远隔器官功能障碍所引起的，通俗的讲就是“一个器官的肿瘤引起另一个器官功能障碍”。2、了解“副肿瘤综合症“有什么意义？有部分“副肿瘤综合症”的症状可以在肿瘤被检查到之前数年就存在了，了解这些症状在临床诊疗上十分有意义，不仅能够早期发现肺癌，还能观察疗效。3、肺癌相关的“副肿瘤综合症”有哪些？（1）黑棘皮症主要表现为“皮肤发黑”，即颈项部，腋窝等关节皱褶处出现灰褐色斑块，呈对称性分布。常见于肺腺癌，也可见于胃癌。（2）牛肚掌主要表现为手掌增厚，皱褶增多，同时伴有色素沉着，类似“牛肚”。常见于肺癌。（3）杵状指主要表现为手指末端增粗增大，疼痛剧烈，指甲周围可见红晕。常见于肺癌。（4）肥大性骨关节病主要表现为关节增粗粗大，伴红肿，夜间疼痛，大小关节均可累及，后期引起关节僵硬不能活动。常见于肺癌。（5）Eaton－Lambert综合征主要表现为四肢近端无力，骨盆肌肉无力等。需要与重症肌无力鉴别。常见于小细胞肺癌。（6）皮肌炎主要表现为四肢无力，特征性皮疹（Gottron斑丘疹），严重者可出现呼吸困难。可见于肺癌，食管癌，胸腺瘤等多种肿瘤。（7）神经系统症状可表现为共济失调，斜视，偏瘫，手足麻木等神经变性症状。可早于肿瘤数年出现。常见于小细胞肺癌。（8）异位ACTH综合征主要表现为满月脸，水牛背、皮肤色素沉着等库兴综合征，也可伴有肌无力。常见于小细胞肺癌，胸腺类癌，支气管类癌，也可见与胰腺癌。（9）抗利尿激素分泌失调综合征主要表现为恶性，呕吐，精神异常等低钠血症表现，严重者可出现脊髓损伤，颅脑损伤。常见于肺燕麦细胞癌，也可见于泌尿系统肿瘤，白血病，头颈部肿瘤。（10）肺癌伴癌综合症分泌促肾上腺皮质激素—满月脸、水牛肩（库兴综合征）。分泌甲状腺样激素—多尿、烦渴、便秘、心动过速、心率失常、高血钙、低血磷。分泌促性腺激素—男性乳房肥大，常伴肥大性骨关节病。分泌抗利尿激素—稀释性低血、钠综合症、全身水肿、嗜睡、定向障碍、水中毒。4、出现以上症状怎么办？肺癌“副肿瘤综合症”毕竟发病率较小，出现以上症状不一定就是得了肺癌。一般来说，出现以上症状应首先至相应内科就诊，如治疗效果不明显、有肺癌高危因素，或中年以上患者应进行胸部CT检查。若CT或其他相关检查提示肺部有肿块，则需进一步评估是否需要手术治疗。大多数症状会随着肿块的切除而消失。（以上图片来自网络）=========================韩医生简介：医学博士，擅长肺小结节及纵隔结节良恶性判断，单孔胸腔镜微创治疗肺小结节（肺叶，肺段，联合肺段切除，磁导航支气管镜），瑞金医院肺结节MDT多学科门诊成员，胸腔镜微创肺段手术上海青年医生菁英赛季军，副主编《单孔胸腔镜解剖性肺段切除手术学》，第一作者发表论文《单孔胸腔镜用于肺癌微创治疗中国专家共识》中英文版；另发表国内外SCI论文十余篇，曾获上海市科技进步二等奖，中华医学科技二等奖。

副肿瘤综合征主要抗体抗体相关临床综合征相关肿瘤Hu感觉神经病感觉神经元病亚急性小脑变性边缘叶脑炎小细胞肺癌Yo亚急性小脑变性卵巢癌、乳腺癌Ri亚急性小脑变性乳腺癌PNMA2(Ma2)边缘性脑炎脑干炎生殖细胞肿瘤CV2（CRMP5）感觉神经病亚急性小脑变性小细胞肺癌胸腺瘤Tr亚急性小脑变性淋巴瘤NMDA受体边缘性脑炎畸胎瘤，或者无肿瘤VGKC边缘性脑炎神经性肌强直小细胞肺癌，或者无肿瘤GABA受体脑炎伴严重癫痫小细胞肺癌AMPAR边缘性脑炎肺癌、乳腺癌、胸腺癌对于北京协和医院的腰穿脑脊液检查结果，可到关鸿志副教授门诊挂号咨询。请遵守门诊就诊程序，有序挂号和候诊。咨询时请尽量带齐病历资料。

抗Hu抗体的临床意义北京协和医院神经科 神经病理实验室(对于北京协和医院的腰穿脑脊液检查结果，可到关鸿志副教授门诊挂号咨询。请遵守门诊就诊程序，有序挂号和候诊,请尽量带齐病历资料)抗Hu抗体是一种抗神经元细胞核的自身抗体， Hu抗体检测对于诊断神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurologival syndrome,PNS）具有一定临床意义，特别对于诊断小细胞肺癌合并副肿瘤综合征具有较高的特异性和敏感性[1]。目前国内神经科开展该抗体检测并应用于临床诊断者较少，北京协和医院神经科神经病理实验室在国内较早引进了应用免疫荧光和蛋白免疫印迹法检验抗Hu抗体的实验方法，是目前北京地区和国内进行抗Hu抗体检测的主要实验室之一。以下介绍抗Hu抗体检验方法，并回顾抗Hu抗体阳性的我院住院患者的临床资料，分析抗Hu抗体的临床意义。一、 资料和方法1. 抗体检测对象：对送检至北京协和医院神经科神经病理实验室的1500余例各种神经系统疾病患者的静脉血和脑脊液标本进行检测（检验项目开放，由临床医生确定抗体检测指征）。2. 抗体检测实验方法：采用间接免疫荧光法和蛋白免疫印迹法。间接免疫荧光法采用欧蒙实验免疫制品公司(德国)的抗Hu抗体检验试剂盒3. 抗Hu抗体阳性患者的临床回顾和分析：对抗Hu抗体阳性的我院住院患者的临床资料进行回顾性分析，包括主要临床表现类型，最终的确诊情况和相关肿瘤等。神经系统副肿瘤综合征的诊断标准：参照Graus等[2]神经系统副肿瘤综合征的确诊标准，具备以下二项中任何一项者可确诊神经系统副肿瘤综合征：1）临床表现为经典的临床综合征（包括亚急性小脑变性、边缘性脑炎、亚急性感觉神经元病、Lambert-Eaton综合征），且抗Hu抗体阳性，不论是否发现恶性肿瘤。2）临床表现不符合经典的临床综合征，抗Hu抗体阳性，且发现恶性肿瘤。二、结果1．抗Hu抗体检测结果： 共有27例患者血清和（或）脑脊液抗Hu抗体为阳性,其中26例检测血清抗Hu抗体，阳性25例；12例检测脑脊液抗Hu抗体，阳性8例。2．主要临床表现和相关肿瘤：27名患者中男性15名，女性12名；年龄26～76岁。神经系统表现包括：感觉性神经病或感觉神经元神经病9例，感觉和运动性神经病5例，其中2例类似吉兰巴雷综合征；肌萎缩侧索硬化综合征2例；亚急性小脑变性3例（其中2例合并周围神经病）；脑干脑炎1例；抗利尿激素分泌不当综合征引起的脑病4例；Lambert-Eaton综合征1例，滑车神经麻痹1例，多发性肌炎1例，系统性红斑狼疮（SLE）合并神经肌肉病1例，脑梗塞1例。肿瘤情况：其中20例（74.1%）患有肿瘤包括：肺癌17例,其中小细胞肺癌9例，肺低分化腺癌1例,其他7例肺癌病理类型不详；胃癌2例；不明性质腹部肿瘤1例。20例肿瘤患者中8例为神经系统症状出现前诊断肿瘤，12例为神经系统症状出现后发现诊断肿瘤，其中1例为随诊1年后诊断肺癌。7例患者经全面检查在未发现恶性肿瘤，其中1例以吉兰-巴雷综合征入院，迅速进展，因呼吸衰竭和消化道出血死亡，未行尸检;4例 随访2个月～2年，未发生恶性肿瘤； 1例患者拒绝全面检查,于3个月后死于全身功能衰竭；1例失访。3．抗HU抗体的阳性预测值：根据Graus等神经系统副肿瘤综合征的诊断标准，27例中22例可确诊神经系统副肿瘤综合征或者发现相关的肿瘤，确诊的22例中包括2例（例23和例25，见表1）未发现原发肿瘤者，符合Graus等神经系统副肿瘤综合征的诊断标准第1项，其他20例发现肿瘤。抗HU抗体的阳性预测值为81.5%（22/27）。表1 抗Hu抗体阳性患者的临床资料例数性别年龄临床综合征原发肿瘤1男76肌萎缩侧索硬化肺癌2男73亚急性小脑变性胃腺癌3男56感觉和运动性神经病小细胞肺癌4男54吉兰巴雷综合征不明，5男41感觉神经元病小细胞肺癌6男31吉兰巴雷综合征不明7女58滑车神经麻痹不明8女26多发性肌炎不明9男69脑梗塞肺癌10女68感觉神经元病胃腺癌11女30SLE合并神经肌肉病不明12女76感觉神经元病小细胞肺癌13男58Lambert-Eaton综合征肺癌14男69感觉和运动性神经病腹部肿瘤15男42感觉神经元病小细胞肺癌16女46感觉神经元病小细胞肺癌17男71感觉神经元病肺低分化腺癌18男54SIADH肺癌19女67SIADH小细胞肺癌20女73SIADH小细胞肺癌21男61SIADH小细胞肺癌22女45感觉神经元病肺癌23男42亚急性小脑变性, 感觉和运动性神经病不明24女42亚急性小脑变性小细胞肺癌25女63感觉神经元病，亚急性小脑变性,不明26男64肌萎缩侧索硬化综合征肺癌27女61感觉神经元病，脑干脑炎肺癌SIADH：抗利尿激素分泌不当综合征二、 讨论抗Hu抗体是一种多克隆IgG抗体,其靶抗原是神经元细胞核中一种分子量为38kD的蛋白，该蛋白属于RNA结合蛋白，在mRNA编码蛋白质中起重要作用 [1]。由于该蛋白在小脑蒲肯野细胞和后根神经节的感觉神经元中表达水平较高，致使这部位更容易受到抗Hu抗体作用。某些肿瘤细胞，特别是小细胞肺癌也有表达该蛋白，因此可以诱导机体的产生具有自身抗体性质的抗Hu抗体，并介导自身免疫性的神经系统损害。抗Hu抗体与某些PNS的发生有密切关系。PNS的中枢神经系统和周围神经系统均可受累，病变可以多系统或弥漫分布，也可以具有一定选择性，某些临床类型相对常见或者具有特征性，例如亚急性小脑变性、边缘性脑炎、亚急性感觉神经元病、Lambert-Eaton综合征和皮肌炎等，这些临床类型被Graus等列为经典的PNS。关于Hu抗体阳性的PNS ，Sillevis Smitt P等[３]报道了73例，其临床类型包括感觉神经病(55 %)、小脑变性(22 %)、边缘性脑炎(15 %)和脑干脑炎(16 %)，23%伴有自主神经功能障碍如胃肠动力障碍（14%）；85%发现肿瘤，77%为肺癌。本组病例以感觉神经元病和小脑变性常见，也有Lambert-Eaton综合征和肌萎缩侧索硬化等少见类型。本组尚包括4例SIADH，因严重低钠继发脑病，SIADH虽然属于副肿瘤综合征，但其继发的脑病并非免疫介导；另有１例急性脑梗死，临床表现不属于PNS，抗Hu抗体阳性为偶然发现，后虽诊断肺癌，但考虑抗Hu抗体与脑梗死无直接关系。抗Hu抗体检测对诊断PNS及其相关肿瘤具有较高的特异性（95%～100%）和敏感性（80%以上）[５、６]。我们的研究显示：抗Hu抗体阳性预测值为81.5%，其诊断意义似乎不及以往的研究报道。原因可能有两方面：其一、我们对部分患者的随访时间不足，尚不能排除肿瘤的可能性；其二、 PNS属于少见病，但部分临床医生将Hu抗体作为筛查实验，扩大了检查指征和范围，可能造成假阳性例数相对增多，也就降低了阳性预测值。但另一方面，我们的研究是对日常临床检验的回顾分析，反映了临床实际受检人群的患病情况，因此对于国内神经科医生，我们的结果具有主要的参考意义。根据目前普遍采用的Graus诊断标准，如果临床表现为经典的临床综合征，只要抗Hu抗体阳性，即可以确诊PNS，而不依赖于是否找到肿瘤。如果尚未发现肿瘤，应进行全面的肿瘤筛查，特别应警惕肺癌的可能；如果全面检查仍未发现肿瘤，则有必要长期随访和定期复查。在抗Hu抗体阳性的副肿瘤综合征患者，85％的潜在肿瘤为小细胞肺癌。PNS可先于肿瘤数年出现，Molinuevo等报道[6]1例亚急性感觉神经元病患者抗Hu抗体阳性，随访3年后方发现小细胞肺癌。本组中有2例确诊为胃腺癌，腺癌细胞也表达Hu抗原，有报道[7] 抗Hu抗体阳性的乳腺癌患者合并PNS。考虑到抗Hu抗体对诊断小细胞肺癌具有很高的特异性，仍应警惕合并肺癌可能，例如Auf G等报道[7] 1例抗Hu抗体阳性的PNS患者，伴有干燥综合征和乳腺癌，随访3年后又发现小细胞肺癌。因此对于本组2例胃癌患者，是否将Hu抗体阳性归因于胃癌，尚有待更长时间的随访验证。抗Hu抗体阳性极少见于风湿免疫性疾病。Benyahia B等报道[9]173例患有自身免疫性疾病的患者（包括71例干燥综合征和102例SLE）中只有1例SLE患者抗Hu抗体阳性，阳性率为0.6%，对该例随访5年未发现肿瘤，因此Benyahia B等审慎地认为抗Hu抗体阳性可见于自身免疫性疾病。其实，Benyahia B等的报道恰恰可以说明抗Hu抗体具有很高的特异性，因为根据其结果推算：在与SLE等风湿免疫性疾病的鉴别中，Hu抗体阳性对PNS的特异性（真阴性率）为99.4%。本组病例中包括多发性肌炎和SLE各1例，虽然临床未发现恶性肿瘤，但有必要继续随访；同时也需要商榷的是：对于这2例风湿免疫病诊断比较明确的青年患者（分别为26岁和30岁），临床医生建议进行抗Hu抗体检查，是否属于扩大了检查的适用范围。如前所述，超指征检查、甚至滥用实验室检查可能会降低阳性预测值。总之，抗Hu抗体对PNS和相关肿瘤的诊断具有重要意义。经典的临床综合征结合Hu抗体阳性可以确诊PNS，而不一定依赖于是否发现肿瘤。对于抗Hu抗体阳性而全面检查未见肿瘤的患者，有必要密切随诊和复查。