副肿瘤综合症

作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。一个中年男性，因反复面部皮疹至皮肤科就诊，经过数月的治疗效果不明显，后查胸部CT提示肺部占位，穿刺取病理后确诊为肺癌。手术切除肺癌组织后，患者的面部皮疹也消失了。很多患者会问医生，为什么患者没有咳嗽、咳痰的症状，却表现为面部皮疹呢？这个就是肿瘤狡猾的地方，只是通过副瘤综合征的形式表现。今日引入一个新的概念。副瘤综合症，是指由于肿瘤的产物(包括异位激素的产生)异常的免疫反应(包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等)或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合症。一般来说，副瘤综合征临床症状的进展和恶性肿瘤的发展不一定平行。有时恶性肿瘤已经切除，但是副瘤综合征的症状继续发展。但是大多数情况下原发肿瘤切除后副瘤综合征症状缓解。目前，副瘤综合征没有特效药，但是可以针对它的原发病，比如最常见的就是肺癌。今天邱医生给大家汇总一下，肺癌常见的副瘤综合征有哪些？1、库欣综合征 临床表现为低血钾、水肿、高血压、肌无力和体重下降。化验检测血、尿皮质醇含量增高。确诊本病需测定24 h皮质醇含量。其发病机理是由于异位分泌的促肾上腺皮 质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），不断刺激正常肾上腺组织，使其分泌过多肾上腺皮质激素而引起。据统计异位ACTH综合征中肺癌占50%以上。治疗须以根除原发肺癌为主要手段，兼顾肾上腺皮质激素合成抑制剂和对症治疗。2、类癌综合征 类癌综合征临床表现为阵发性皮肤潮红多汗症状，轻中度腹泻，偶见皮炎、痴呆和腹泻三联征。 常见于小细胞肺癌，临床化验测血5-HT水平均增高。据统计肺癌引起类癌综合征较胃肠道肿瘤少见。由于肺癌产生的生物活性物质直接进入大循环，故类癌综合征的症状出现的较早，其发生机理与类癌及其转移灶产生过多的 5-HT、5-羟色胺酸、缓激肽、组胺等化学介质有关。治疗以手术切除原发病灶为主。3 高钙血症 高钙血症可不伴临床症状，测血钙可高达3.5 mmol/L，但临床检测发现有时并非骨转移，可排除癌细胞直接破骨所致。据统计，在没有骨转移的情况下，高钙血症发生率40%，主要存在于鳞癌和大细胞癌。肺癌引起的高钙血症需要与原发性甲状旁腺功能亢进鉴别。治疗原则针对原发病为主。.4 男性乳腺增生 肺癌引起的男性患者乳房发育、乳晕增生机制不清，可能与外周血中雌激素水平升高、雄激素水平降低，致使肺癌患者体内性激素失衡和紊乱有关，从而引起男性乳腺增生症状。5 肌无力综合征 早期均表现为四肢近端肌肉无力及易疲劳感，下肢重于上肢，逐渐发展到走路不稳、行走不便。肌电图显示有周围神经元性损害。其发生机制可能与自身免疫机制有关。机体对运动神经末梢的膜电位依赖性钙通道产生了自身抗体 IgG，引起神经末梢的钙通道减少，当神经冲动到达末梢时，钙离子的流入减少，造成乙酰胆碱的释放减少， 终板电位降低，当其降低到神经得以兴奋的域值以下时，神经冲动无法传达到肌肉，不能引起肌肉的效应。6 多发性肌炎 多发性肌炎为累及横纹肌的特发性炎症性肌病，临床上以对称性近端肌无力为主要表现，病理上以横纹肌肌纤维变性和间质炎症为特点。多发性肌炎为系统性疾病常累及多脏器，肺癌及其他肿瘤和结缔组织病可伴发。40岁以上的多发性肌炎患者合并肿瘤的发生率约为10%-20%，肿瘤可于多发性肌炎之前、同时或之后发生。当肌炎呈不典型性、肌电图正常、肌活检不典型或激素抵抗等表现时，需结合年龄、性别及其他临床表现和危险因素除外合并肿瘤之可能。7 继发性肥大性骨关节病临床以杵状指（趾）、 广泛性骨膜新骨形成和关节疼痛、积液为主要表现。肥大性骨关节病分原发性和继发性两种。继发性者以肺性肥大性骨关节病最常见，往往先于肺部症状数月或数年出现，多合并于肺癌。其确诊主要依靠影像学证据，表现为双侧管状骨对称性骨膜增生。增生的骨膜可呈层状、葱皮样或花边样，骨膜新生骨与骨皮质之间多可见一透亮线；关节病变多表现为关节软组织肿胀、关节积液及关节周围骨质疏松等征象。肥大性骨关节病核素骨显像的特征表现为对称性“双轨征”和（或）对称 性关节周围放射性浓集。其治疗效果取决于原发病的治疗，原发病缓解后关节症状可完全缓解。8 癌性贫血 肺癌患者均在病程某个时期出现不同程度的贫血，晚期肺癌几乎均有贫血，癌性贫血常发生于肺癌早期，多为轻度贫血，为正细胞正色素血清铁降低，网织红细胞正常， 铁剂治疗无效而促红细胞生成素治疗有效，其发生机制是促红细胞生成素不足或骨髓对促红细胞生成素的反应差，骨髓自身的代偿能力减弱等综合引起的。9 癌性血栓 出现不明原因的深静脉血栓时应警惕有隐匿性恶性肿瘤的可能。因而对于深静脉血栓患者无论其有无呼吸 症状和体征均应考虑作胸部X线或CT检查，无异常者也应定期随访观察。10 红皮病 是一种以全身皮肤 潮红、脱屑为特征的炎症性疾病。可以伴发于原发性皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、白血病或其他肿瘤。部分患者常找不到任何原因或诱发原因。红皮病根据典型的临床表现不难诊断，机体原发性疾病也有助于其诊断。治疗上，有明确诱因者应尽早去除，由肿瘤引起者 应积极治疗原发疾病有利于改善红皮病预后。当出现以上10种表现并且通过正规的治疗一段时间症状没有改善的人群，最好做一下胸部CT检查排除肺癌可能。更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

老朱去年6月份开始莫名其妙出现四肢乏力，早晨起来时不明显，但一到午后就厉害了，一开始症状不明显，对生活没有什么大的影响，所以也不太在意。后来，症状越来越严重，所以老朱就到家附近的省二医就诊，按“重症肌无力”在神经内科住院治疗，后来发现罪魁祸首竟然是老朱右肺里长出来的一个肿瘤，而且是恶性度很高的“小细胞肺癌”！后来通过“手术切除+术后化疗”综合治疗后症状明显好转。 很多人都知道，肺癌的最多见的症状是咳嗽、咳血，但还有一部分患者是像老朱一样得了肺癌却出现肺以外的症状，医学上叫“副瘤综合症”！因此，大家一定要提高警惕！ 肺癌的副瘤综合症与肿瘤的内分泌物质有关，一旦肿瘤切除后症状多数能消失或减轻。最常见的副瘤综合症有：关节肿痛、僵硬，重症肌无力，贫血，男性乳房发育等。

一中年女性，因反复皮疹至皮肤科就诊，经数月治疗效果不明显，后查CT发现肺部一肿块，经穿刺诊断为肺癌，需要手术治疗。手术切除肺部肿瘤后，皮疹也神奇地消失了，虽然肺癌最终诊断为早期，但也因此耽误了数月。在临床上可以发现，有部分肺癌患者并没有咳嗽，咳血等典型症状，而是以皮疹，骨关节病等肺外器官症状为主要表现，这种现象我们称之为“副肿瘤综合症”。1、什么是“副肿瘤综合症”？在肿瘤患者出现的症状中有一部分症状并不是由肿瘤直接侵犯原组织器官造成的，而是影响其他远隔器官功能障碍所引起的，通俗的讲就是“一个器官的肿瘤引起另一个器官功能障碍”。2、了解“副肿瘤综合症“有什么意义？有部分“副肿瘤综合症”的症状可以在肿瘤被检查到之前数年就存在了，了解这些症状在临床诊疗上十分有意义，不仅能够早期发现肺癌，还能观察疗效。3、肺癌相关的“副肿瘤综合症”有哪些？（1）黑棘皮症主要表现为“皮肤发黑”，即颈项部，腋窝等关节皱褶处出现灰褐色斑块，呈对称性分布。常见于肺腺癌，也可见于胃癌。（2）牛肚掌主要表现为手掌增厚，皱褶增多，同时伴有色素沉着，类似“牛肚”。常见于肺癌。（3）杵状指主要表现为手指末端增粗增大，疼痛剧烈，指甲周围可见红晕。常见于肺癌。（4）肥大性骨关节病主要表现为关节增粗粗大，伴红肿，夜间疼痛，大小关节均可累及，后期引起关节僵硬不能活动。常见于肺癌。（5）Eaton－Lambert综合征主要表现为四肢近端无力，骨盆肌肉无力等。需要与重症肌无力鉴别。常见于小细胞肺癌。（6）皮肌炎主要表现为四肢无力，特征性皮疹（Gottron斑丘疹），严重者可出现呼吸困难。可见于肺癌，食管癌，胸腺瘤等多种肿瘤。（7）神经系统症状可表现为共济失调，斜视，偏瘫，手足麻木等神经变性症状。可早于肿瘤数年出现。常见于小细胞肺癌。（8）异位ACTH综合征主要表现为满月脸，水牛背、皮肤色素沉着等库兴综合征，也可伴有肌无力。常见于小细胞肺癌，胸腺类癌，支气管类癌，也可见与胰腺癌。（9）抗利尿激素分泌失调综合征主要表现为恶性，呕吐，精神异常等低钠血症表现，严重者可出现脊髓损伤，颅脑损伤。常见于肺燕麦细胞癌，也可见于泌尿系统肿瘤，白血病，头颈部肿瘤。（10）肺癌伴癌综合症分泌促肾上腺皮质激素—满月脸、水牛肩（库兴综合征）。分泌甲状腺样激素—多尿、烦渴、便秘、心动过速、心率失常、高血钙、低血磷。分泌促性腺激素—男性乳房肥大，常伴肥大性骨关节病。分泌抗利尿激素—稀释性低血、钠综合症、全身水肿、嗜睡、定向障碍、水中毒。4、出现以上症状怎么办？肺癌“副肿瘤综合症”毕竟发病率较小，出现以上症状不一定就是得了肺癌。一般来说，出现以上症状应首先至相应内科就诊，如治疗效果不明显、有肺癌高危因素，或中年以上患者应进行胸部CT检查。若CT或其他相关检查提示肺部有肿块，则需进一步评估是否需要手术治疗。大多数症状会随着肿块的切除而消失。（以上图片来自网络）=========================韩医生简介：医学博士，擅长肺小结节及纵隔结节良恶性判断，单孔胸腔镜微创治疗肺小结节（肺叶，肺段，联合肺段切除，磁导航支气管镜），瑞金医院肺结节MDT多学科门诊成员，胸腔镜微创肺段手术上海青年医生菁英赛季军，副主编《单孔胸腔镜解剖性肺段切除手术学》，第一作者发表论文《单孔胸腔镜用于肺癌微创治疗中国专家共识》中英文版；另发表国内外SCI论文十余篇，曾获上海市科技进步二等奖，中华医学科技二等奖。

副肿瘤综合征主要抗体抗体相关临床综合征相关肿瘤Hu感觉神经病感觉神经元病亚急性小脑变性边缘叶脑炎小细胞肺癌Yo亚急性小脑变性卵巢癌、乳腺癌Ri亚急性小脑变性乳腺癌PNMA2(Ma2)边缘性脑炎脑干炎生殖细胞肿瘤CV2（CRMP5）感觉神经病亚急性小脑变性小细胞肺癌胸腺瘤Tr亚急性小脑变性淋巴瘤NMDA受体边缘性脑炎畸胎瘤，或者无肿瘤VGKC边缘性脑炎神经性肌强直小细胞肺癌，或者无肿瘤GABA受体脑炎伴严重癫痫小细胞肺癌AMPAR边缘性脑炎肺癌、乳腺癌、胸腺癌对于北京协和医院的腰穿脑脊液检查结果，可到关鸿志副教授门诊挂号咨询。请遵守门诊就诊程序，有序挂号和候诊。咨询时请尽量带齐病历资料。

抗Hu抗体的临床意义北京协和医院神经科 神经病理实验室(对于北京协和医院的腰穿脑脊液检查结果，可到关鸿志副教授门诊挂号咨询。请遵守门诊就诊程序，有序挂号和候诊,请尽量带齐病历资料)抗Hu抗体是一种抗神经元细胞核的自身抗体， Hu抗体检测对于诊断神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurologival syndrome,PNS）具有一定临床意义，特别对于诊断小细胞肺癌合并副肿瘤综合征具有较高的特异性和敏感性[1]。目前国内神经科开展该抗体检测并应用于临床诊断者较少，北京协和医院神经科神经病理实验室在国内较早引进了应用免疫荧光和蛋白免疫印迹法检验抗Hu抗体的实验方法，是目前北京地区和国内进行抗Hu抗体检测的主要实验室之一。以下介绍抗Hu抗体检验方法，并回顾抗Hu抗体阳性的我院住院患者的临床资料，分析抗Hu抗体的临床意义。一、 资料和方法1. 抗体检测对象：对送检至北京协和医院神经科神经病理实验室的1500余例各种神经系统疾病患者的静脉血和脑脊液标本进行检测（检验项目开放，由临床医生确定抗体检测指征）。2. 抗体检测实验方法：采用间接免疫荧光法和蛋白免疫印迹法。间接免疫荧光法采用欧蒙实验免疫制品公司(德国)的抗Hu抗体检验试剂盒3. 抗Hu抗体阳性患者的临床回顾和分析：对抗Hu抗体阳性的我院住院患者的临床资料进行回顾性分析，包括主要临床表现类型，最终的确诊情况和相关肿瘤等。神经系统副肿瘤综合征的诊断标准：参照Graus等[2]神经系统副肿瘤综合征的确诊标准，具备以下二项中任何一项者可确诊神经系统副肿瘤综合征：1）临床表现为经典的临床综合征（包括亚急性小脑变性、边缘性脑炎、亚急性感觉神经元病、Lambert-Eaton综合征），且抗Hu抗体阳性，不论是否发现恶性肿瘤。2）临床表现不符合经典的临床综合征，抗Hu抗体阳性，且发现恶性肿瘤。二、结果1．抗Hu抗体检测结果： 共有27例患者血清和（或）脑脊液抗Hu抗体为阳性,其中26例检测血清抗Hu抗体，阳性25例；12例检测脑脊液抗Hu抗体，阳性8例。2．主要临床表现和相关肿瘤：27名患者中男性15名，女性12名；年龄26～76岁。神经系统表现包括：感觉性神经病或感觉神经元神经病9例，感觉和运动性神经病5例，其中2例类似吉兰巴雷综合征；肌萎缩侧索硬化综合征2例；亚急性小脑变性3例（其中2例合并周围神经病）；脑干脑炎1例；抗利尿激素分泌不当综合征引起的脑病4例；Lambert-Eaton综合征1例，滑车神经麻痹1例，多发性肌炎1例，系统性红斑狼疮（SLE）合并神经肌肉病1例，脑梗塞1例。肿瘤情况：其中20例（74.1%）患有肿瘤包括：肺癌17例,其中小细胞肺癌9例，肺低分化腺癌1例,其他7例肺癌病理类型不详；胃癌2例；不明性质腹部肿瘤1例。20例肿瘤患者中8例为神经系统症状出现前诊断肿瘤，12例为神经系统症状出现后发现诊断肿瘤，其中1例为随诊1年后诊断肺癌。7例患者经全面检查在未发现恶性肿瘤，其中1例以吉兰-巴雷综合征入院，迅速进展，因呼吸衰竭和消化道出血死亡，未行尸检;4例 随访2个月～2年，未发生恶性肿瘤； 1例患者拒绝全面检查,于3个月后死于全身功能衰竭；1例失访。3．抗HU抗体的阳性预测值：根据Graus等神经系统副肿瘤综合征的诊断标准，27例中22例可确诊神经系统副肿瘤综合征或者发现相关的肿瘤，确诊的22例中包括2例（例23和例25，见表1）未发现原发肿瘤者，符合Graus等神经系统副肿瘤综合征的诊断标准第1项，其他20例发现肿瘤。抗HU抗体的阳性预测值为81.5%（22/27）。表1 抗Hu抗体阳性患者的临床资料例数性别年龄临床综合征原发肿瘤1男76肌萎缩侧索硬化肺癌2男73亚急性小脑变性胃腺癌3男56感觉和运动性神经病小细胞肺癌4男54吉兰巴雷综合征不明，5男41感觉神经元病小细胞肺癌6男31吉兰巴雷综合征不明7女58滑车神经麻痹不明8女26多发性肌炎不明9男69脑梗塞肺癌10女68感觉神经元病胃腺癌11女30SLE合并神经肌肉病不明12女76感觉神经元病小细胞肺癌13男58Lambert-Eaton综合征肺癌14男69感觉和运动性神经病腹部肿瘤15男42感觉神经元病小细胞肺癌16女46感觉神经元病小细胞肺癌17男71感觉神经元病肺低分化腺癌18男54SIADH肺癌19女67SIADH小细胞肺癌20女73SIADH小细胞肺癌21男61SIADH小细胞肺癌22女45感觉神经元病肺癌23男42亚急性小脑变性, 感觉和运动性神经病不明24女42亚急性小脑变性小细胞肺癌25女63感觉神经元病，亚急性小脑变性,不明26男64肌萎缩侧索硬化综合征肺癌27女61感觉神经元病，脑干脑炎肺癌SIADH：抗利尿激素分泌不当综合征二、 讨论抗Hu抗体是一种多克隆IgG抗体,其靶抗原是神经元细胞核中一种分子量为38kD的蛋白，该蛋白属于RNA结合蛋白，在mRNA编码蛋白质中起重要作用 [1]。由于该蛋白在小脑蒲肯野细胞和后根神经节的感觉神经元中表达水平较高，致使这部位更容易受到抗Hu抗体作用。某些肿瘤细胞，特别是小细胞肺癌也有表达该蛋白，因此可以诱导机体的产生具有自身抗体性质的抗Hu抗体，并介导自身免疫性的神经系统损害。抗Hu抗体与某些PNS的发生有密切关系。PNS的中枢神经系统和周围神经系统均可受累，病变可以多系统或弥漫分布，也可以具有一定选择性，某些临床类型相对常见或者具有特征性，例如亚急性小脑变性、边缘性脑炎、亚急性感觉神经元病、Lambert-Eaton综合征和皮肌炎等，这些临床类型被Graus等列为经典的PNS。关于Hu抗体阳性的PNS ，Sillevis Smitt P等[３]报道了73例，其临床类型包括感觉神经病(55 %)、小脑变性(22 %)、边缘性脑炎(15 %)和脑干脑炎(16 %)，23%伴有自主神经功能障碍如胃肠动力障碍（14%）；85%发现肿瘤，77%为肺癌。本组病例以感觉神经元病和小脑变性常见，也有Lambert-Eaton综合征和肌萎缩侧索硬化等少见类型。本组尚包括4例SIADH，因严重低钠继发脑病，SIADH虽然属于副肿瘤综合征，但其继发的脑病并非免疫介导；另有１例急性脑梗死，临床表现不属于PNS，抗Hu抗体阳性为偶然发现，后虽诊断肺癌，但考虑抗Hu抗体与脑梗死无直接关系。抗Hu抗体检测对诊断PNS及其相关肿瘤具有较高的特异性（95%～100%）和敏感性（80%以上）[５、６]。我们的研究显示：抗Hu抗体阳性预测值为81.5%，其诊断意义似乎不及以往的研究报道。原因可能有两方面：其一、我们对部分患者的随访时间不足，尚不能排除肿瘤的可能性；其二、 PNS属于少见病，但部分临床医生将Hu抗体作为筛查实验，扩大了检查指征和范围，可能造成假阳性例数相对增多，也就降低了阳性预测值。但另一方面，我们的研究是对日常临床检验的回顾分析，反映了临床实际受检人群的患病情况，因此对于国内神经科医生，我们的结果具有主要的参考意义。根据目前普遍采用的Graus诊断标准，如果临床表现为经典的临床综合征，只要抗Hu抗体阳性，即可以确诊PNS，而不依赖于是否找到肿瘤。如果尚未发现肿瘤，应进行全面的肿瘤筛查，特别应警惕肺癌的可能；如果全面检查仍未发现肿瘤，则有必要长期随访和定期复查。在抗Hu抗体阳性的副肿瘤综合征患者，85％的潜在肿瘤为小细胞肺癌。PNS可先于肿瘤数年出现，Molinuevo等报道[6]1例亚急性感觉神经元病患者抗Hu抗体阳性，随访3年后方发现小细胞肺癌。本组中有2例确诊为胃腺癌，腺癌细胞也表达Hu抗原，有报道[7] 抗Hu抗体阳性的乳腺癌患者合并PNS。考虑到抗Hu抗体对诊断小细胞肺癌具有很高的特异性，仍应警惕合并肺癌可能，例如Auf G等报道[7] 1例抗Hu抗体阳性的PNS患者，伴有干燥综合征和乳腺癌，随访3年后又发现小细胞肺癌。因此对于本组2例胃癌患者，是否将Hu抗体阳性归因于胃癌，尚有待更长时间的随访验证。抗Hu抗体阳性极少见于风湿免疫性疾病。Benyahia B等报道[9]173例患有自身免疫性疾病的患者（包括71例干燥综合征和102例SLE）中只有1例SLE患者抗Hu抗体阳性，阳性率为0.6%，对该例随访5年未发现肿瘤，因此Benyahia B等审慎地认为抗Hu抗体阳性可见于自身免疫性疾病。其实，Benyahia B等的报道恰恰可以说明抗Hu抗体具有很高的特异性，因为根据其结果推算：在与SLE等风湿免疫性疾病的鉴别中，Hu抗体阳性对PNS的特异性（真阴性率）为99.4%。本组病例中包括多发性肌炎和SLE各1例，虽然临床未发现恶性肿瘤，但有必要继续随访；同时也需要商榷的是：对于这2例风湿免疫病诊断比较明确的青年患者（分别为26岁和30岁），临床医生建议进行抗Hu抗体检查，是否属于扩大了检查的适用范围。如前所述，超指征检查、甚至滥用实验室检查可能会降低阳性预测值。总之，抗Hu抗体对PNS和相关肿瘤的诊断具有重要意义。经典的临床综合征结合Hu抗体阳性可以确诊PNS，而不一定依赖于是否发现肿瘤。对于抗Hu抗体阳性而全面检查未见肿瘤的患者，有必要密切随诊和复查。

副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）是指机体各系统的恶性肿瘤、或潜在的恶性肿瘤所产生的“间接”或“远隔”效应而对神经系统产生的种种临床表现。它不包括由于恶性肿瘤直接蔓延、浸润、压迫、转移所产生的相应症状;也不包括由于对恶性肿瘤进行放疗、化疗或抗癌药物治疗所引起的症状。其他如恶性肿瘤长期接受免疫抑制剂治疗出现的机会性感染，或恶性肿瘤侵犯某器官出现的全身代谢障碍等均不包括在副肿瘤综合征之内。 目前已有不少实验证明，机体神经系统对潜在的恶性肿瘤产生的自身免疫反应可能是导致发病的重要因素。因为具有本综合征的病人血清和脑脊液中检测到的抗体可同时与自身的神经组织和潜在的恶性肿瘤发生免疫反应，而且脑脊液中的抗体水平可高于血清。【症状和体征】 临床表现可包括全身各系统和神经系统局部的症状。最常见的全身症状为食欲减退、疲乏、贫血和高凝状态等。其他可出现皮肤、结缔组织、血管、胃肠道、肾脏、骨骼系统和内分泌系统方面的症状。神经系统局部症状可出现在恶性肿瘤被发现前数月、甚至数年。有的恶性肿瘤极小，直至尸检时或在显微镜下才被发现，生前诊断较困难。也有的在肿瘤出现后数周、数月，甚至数年才出现神经系统的症状。极少数患者症状的出现也可能仅仅由于机体免疫功能低下，不一定有潜在的恶性肿瘤。 神经系统相关症状根据受累解剖和功能部位分为如下类型： 一、脑和脊髓的副肿瘤综合征 1．亚急性小脑变性 是副肿瘤综合征侵犯脑组织的最常见症状。可并发于任何恶性肿瘤，但最常见的是小细胞肺癌、妇科恶性肿瘤和何杰金病。首发症状为步态不稳，以后经数周至数月发展为躯干和四肢对称性共济失调，伴有构音障碍和眼球震颤。有时出现眩晕和复视。有的病例急性起病，数小时至数日内症状达高峰；也有的进展缓慢，可合并轻度痴呆。其他体征尚可包括咽下困难、感觉异常和伸跖反射阳性。 2．边缘叶脑炎 病变主要侵犯边缘系统。亚急性起病、进展达数周之久，也可隐袭起病。早期症状常常是焦虑和抑郁，以后则出现严重的近记忆力减退。其他尚有烦躁、错乱、幻觉、部分或全身癫痫发作，甚至倦睡。有的发生进行性痴呆，偶可自然缓解。 3．脑干炎 主要病变位于下部脑干。临床症状包括眩晕、呕吐、共济失调、眼球震颤、眼球运动障碍、球麻痹和病理反射等。少见症状有耳聋、肌阵挛、不自主运动、甚至帕金森综合征样表现。 4．脊髓炎 突出的临床表现为肢体的肌肉萎缩和力弱，伴有肌束震颤，上肢往往较下肢重，提示颈髓受损较重。有时颈肌及肋间肌受累明显而导致颈肌无力和呼吸困难。如后角受累则临床表现类似脊髓空洞症。 5．坏死性脊髓病 比较罕见。据报道1/3合并淋巴瘤，1/3合并肺癌，另1/3合并其他类型的肿瘤。首发病状为不对称的双下肢力弱，数日内迅速上升，最终发生四肢软瘫，伴呼吸困难而死亡。 二、周围神经和肌肉（包括神经肌肉接头）的副肿瘤综合征 1．感觉性神经病 比较罕见。多伴发小细胞肺癌，其次为淋巴瘤。本病的发病年龄平均为59岁，女性略多。起病呈亚急性，也有急性起病者。典型的临床表现为四肢远端疼痛、麻木、感觉异常，以后逐渐进展到四肢近端、躯干，很少侵犯面部。客观检查可见四肢远端各种感觉缺失，下肢重于上肢，因深感觉障碍严重而导致感觉性共济失调、假性手足徐动等。腱反射减退或消失，肌力往往保持正常。如出现明显肌萎缩或肌力减弱则往往提示脊髓受侵，涉及前角细胞，偶有膀胱功能障碍。 2．感觉运动性神经病 最常合并肺癌，其次为淋巴瘤，也有报道合并脑内恶性胶质瘤者。起病可呈急性、亚急性、慢性和缓解复发型。急性起病者临床表现酷似“格林-巴利综合征”，伴有呼吸肌瘫痪和球麻痹，此型多合并淋巴瘤。亚急性和慢性型的首发症状常为四肢远端感觉障碍和力弱，腱反射减低，下肢较上肢重，有的可累及四肢近端，偶见三叉神经受累。缓解复发型者在病程中可出现缓解和复发，和原发肿瘤的进展不一定平行。此型合并肺癌者较少见，可合并消化道和生殖系统肿瘤。 3．Lambert-Eaton综合征 又称肌无力综合征，70～80％患者常合并小细胞肺癌，50岁以后发病，男性多见。起病呈亚急性，以四肢近端和躯干骨骼肌力弱和易疲劳为主要表现，进行性加重。偶可影响眼外肌和延髓肌群，疲劳感休息后可缓解。半数患者可合并自主神经功能障碍，如腺体分泌减少、阳痿、体位性低血压，多数患者对抗胆碱酯酶药物无反应。 4．植物神经病 比较罕见。多合并肺癌，尤其是小细胞肺癌。临床表现为亚急性进展的胃肠张力低下、蠕动减弱、膀胱功能障碍、瞳孔不正常、少汗或多汗、阳痿、直立性低血压等。 较少见的表现还有周围神经病合并浆细胞病（详见Crow-Fukase综合征）、重症肌无力、皮肌炎和多发性肌炎、僵人综合征、运动神经元病等，可详见有关章节。【辅助检查】 脑脊液检查白细胞数往往增多，以淋巴细胞为主。蛋白含量也呈轻至中度升高，IgG增高，可出现寡克隆区带。有的疾病血和脑脊液中可测出特异性抗体。如亚急性小脑变性患者可测出抗Yo抗体；感觉性神经病患者可测出抗Hu抗体；僵人综合征患者可测出抗谷氨酸脱羧酶抗体；植物神经病患者可测出抗Hu抗体。肌病患者可发现CK及其同工酶增高，EMG可有肌病的特征性改变，重频试验呈递减（重症肌无力）或递增（Lambert-Eaton综合征）变化。【诊断要点】 下列几方面的信息对诊断本综合征有一定帮助：①绝大多数发病呈亚急性，往往进展数日至数周后症状趋于稳定。②症状通常具有特征性，如亚急性小脑变性的症状常常提示有恶性肿瘤的可能，又如60％的Lambert-Eaton综合征常合并小细胞肺癌。③患者脑脊液中常呈现白细胞增多和蛋白含量增高，尤其是IgG增高。④本综合征病变广泛，有时临床症状可以重叠，受累较重的部位所表现的症状比较突出。⑤血清和脑脊液中如能测出特异的自身抗体则对诊断有一定价值。⑥EMG对肌病患者的分类有一定参考意义。【鉴别诊断】 应除外肿瘤直接侵犯或转移;或肿瘤所在器官和组织引起的全身内分泌代谢紊乱，或由于放疗、化疗造成的神经系统损害等等原因导致的多种临床表现。【治疗】 一般说来，副肿瘤综合征临床症状的进展和恶性肿瘤的发展不一定平行。有时恶性肿瘤已经切除，但本综合征的症状仍继续进展；有的肿瘤经切除后本综合征可停止发展或得到缓解。有人主张应用激素、免疫抑制剂、血浆置换等治疗，但效果难以肯定。总之，本综合征至今尚无特效疗法。 （吕志勤）