肝豆状核变性

近期内通过线上线下连续接诊了数位因铜代谢障碍性肝-豆状核变性病员，由于一时过多地进食了富铜食物引发病情突然加重的不幸事件。为了杜绝此类事件的再次发生，特请撰写了这篇文章，并转载如下供病员供参考。          粟秀初                肝豆状核变性患者的饮食干预 西北大学医学院西安市立立三院营养科闫凤主任 本病需要终身治疗，主要目标为治疗铜过载。基本原则包括低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的拍些。低铜饮食为基本治疗内容，包括：1.需要避免或限制富含铜的食物，如肝脏、水生贝壳类动物，坚果、巧克力、豆类和蘑菇等；2.每日铜的摄入量低于1.5mg；3.控制饮用水中的铜的摄入量，尤其是重症和难治的病例这点更为重要，可使用相关的家用水净化器。  附表：常用食物含铜量表（mg/100g） 食物名称       含铜量       建议粮食（干）标准粉            0.42       少食富强粉            0.26       可食麦胚粉            0.83       禁食麦麸皮            2.03       禁食挂面（平均）      0.39       少食面条（平均）      0.17       可食玉米面（黄）      0.35       少食玉米面（白）      0.23       可食梗米（标一）      0.19       可食籼米              0.23       可食糯米（平均）      0.11       可食大麦              0.63       禁食青稞       5.13       禁食小米        0.54       禁食黄米       0.90       禁食高粱米       0.53       禁食荞麦面        0.89       禁食薏米         0.29       可食豆类（干）黄豆（平均）     1.4       禁食豆奶粉（平均     5.57       禁食豆腐皮      1.86       禁食腐竹      1.31       禁食绿豆      1.08       禁食赤豆       0.64       禁食蚕豆       0.99       禁食扁豆       1.27       禁食豇豆       2.10       禁食豌豆       0.57       禁食鲜根菜类萝卜（平均）       0.04       可食胡萝卜（红）       0.08       少食 胡萝卜（黄）       0.03       可食丕蓝      0.02       可食甜菜根       0.15       禁食地瓜     0.07       少食山药      0.24       禁食芋头      0.37       禁食马铃薯    0.12       少食红薯      0.17       禁食鲜豆类扁豆          0.12       少食蚕豆       0.39       禁食豆角       0.15       禁食荷兰豆         0.06       少食龙豆       0.35       禁食四季豆       0.11       少食豇豆       0.14       禁食黄豆芽          0.14       禁食绿豆芽         0.10       少食豌豆苗         0.20       禁食鲜茄瓜类茄子（平均）      0.10       少食西红柿       0.06       少食辣椒         0.11       少食生瓜         0.03       可食冬瓜         0.07       少食佛手瓜        0.02       可食葫芦（长）        0.04       可食黄瓜         0.05       可食苦瓜         0.06       少食南瓜         0.03       可食丝瓜         0.06       少食鲜葱蒜韭类大蒜头     0.22       禁食蒜苗      0.05       可食青蒜       0.05       可食蒜黄       0.09       少食大葱       0.08       少食大葱（红皮） 0.34       禁食洋蒜头       0.05       可食韭菜         0.08       少食韭黄         0.10       少食韭苔         0.05       可食鲜茎、叶、花大白菜（平均 0.05       可食黄芽白       0.03       可食青白菜      0.04       可食小白菜       0.07       少食乌菜        0.13       少食油菜        0.06       少食白菜苔      0.18       禁食油菜苔       0.18       禁食卷心菜       0.04       可食花椰菜       0.05       可食西兰花       0.03       可食雪里红       0.08       少食芥菜（平均） 0.08       少食菠菜         0.10       少食红苋菜       0.07       少食苋菜         0.13       少食苦菜         0.17       禁食萝卜缨       0.04       可食木耳菜       0.07       少食芹菜茎       0.09       少食芹菜叶       0.99       禁食油麦菜       0.08       少食生菜         0.03       可食甜菜叶       0.19       禁食芫荽         0.21       禁食茼蒿         0.06       少食小茴香       0.04       可食芥菜         0.29       禁食莴笋         0.07       少食空心菜       0.10       少食竹笋         0.09       少食百合         0.34       禁食黄花菜       0.37       禁食芦笋         0.07       少食鲜水生根茎果类慈菇       0.22       禁食菱角       0.18       禁食藕         0.11       少食水芹菜     0.10       少食茭白       0.06       少食荸荠       0.07       少食嫩姜       0.03       可食洋姜       0.19       禁食野菜类香椿芽     0.09       少食野蒜       0.03       可食蒌蒿       0.05       可食蕨菜       0.16       禁食鲜水果类苹果（平均）    0.06       少食梨（平均）      0.10       少食库尔勒梨        2.54       禁食软梨       4.69       禁食酸梨       4.46       禁食山楂       0.11       少食海棠       0.11       少食桃（平均）      0.05       可食李子       0.04       可食杏        0.11       少食枣       0.06       少食樱桃      0.10       少食葡萄       0.10       少食石榴      0.14       禁食柿子      0.06       少食无花果        0.01       可食草莓       0.04       可食猕猴桃         1.87       禁食柑桔（平均）   0.04       可食芦柑       0.10       少食柚子       0.18       禁食柠檬       0.14       禁食福桔       0.13       少食金桔       0.07       少食芭蕉       0.10       少食菠萝       0.07       少食桂圆       0.10       少食荔枝       0.16       禁食芒果       0.06       少食木瓜       0.03       可食香蕉       0.14       禁食杨梅       0.12       少食椰子       0.19       禁食枇杷       0.06       少食瓜类哈密瓜       0.01       可食香瓜         0.04       可食西瓜         0.05       可食白金瓜       0.08       少食薯类（干）马铃薯粉       1.06       禁食红薯片         0.50       少食各种淀粉       0.05       可食藕粉           0.22       可食魔芋精粉       0.17       可食粉丝           0.05       可食粉条           0.18       可食干坚果类白果       0.45       少食核桃       1.17       禁食栗子（干） 1.34       禁食松子       1.21       禁食杏仁       1.11       禁食腰果       1.43       禁食榛子       2.00       禁食干种子类芝麻         1.60       禁食花生仁       0.89       禁食葵花籽仁     0.56       禁食莲子         1.33       禁食南瓜籽仁     1.11       禁食西瓜子       1.82       禁食芡实米       0.63       禁食真菌类蘑菇（干）   1.05       禁食木耳（干）   0.32       少食香菇（干）   1.03       禁食银耳（干）       0.08       可食藻类海带（干）       0.14       少食紫菜（干）       1.68       禁食发菜（干）       0.93       禁食豆制品豆腐（平均） 0.27       禁食豆腐干       0.77       禁食千张         0..46      禁食素鸡         0.27       禁食烤麸         0.25       禁食鲜肉类猪肉（平均）0.06       少食猪肉（肥） 0.11       禁食猪肉（瘦） 0.05       少食猪肝       0.65       禁食猪肾       0.58       禁食猪脑       0.32       禁食猪舌       0.18       禁食猪心       0.37       禁食猪肺       0.08       少食猪大肠     0.06       少食猪蹄       0.09       少食猪肚       0.10       少食猪头皮     0.08       少食牛里脊肉   0.11       少食牛腑肋肉   0.07       少食牛腿肉     0.11       少食牛肚       0.07       少食牛肝       1.34       禁食羊瘦肉     0.12       少食羊肝       4.51       禁食驴肉（瘦） 0.23       禁食马肉       0.15       禁食狗肉       0.14       禁食兔肉       0.12       少食鲜禽肉蛋奶类鸡（平均）   0.07       少食乌骨鸡       0.26       禁食鸭（平均）   0.21       禁食鹅（平均）   0.43       禁食火鸡（平均） 0.45       禁食鸽           0.24       禁食鹌鹑         0.10       少食牛奶         0.02       可食羊奶         0.04       可食鸡蛋白       0.05       可食鸡蛋黄       0.28       禁食洋鸡蛋       0.07       少食土鸡蛋       0.32       禁食鸭蛋         0.11       少食鸭蛋白       0.08       少食鸭蛋黄       0.16       禁食鹅蛋         0.09       少食鹅蛋白       0.05       可食鹅蛋黄       0.25       禁食鹌鹑蛋       0.04       可食鲜鱼虾蟹贝类青鱼       0.06       少食草鱼       0.05       可食胡子鲇     0.04       可食黄鳝       0.04       可食鲤鱼       0.06       少食罗非鱼     0.05       可食泥鳅       0.09       少食黑鱼       0.05       可食鲢鱼       0.06       少食鳊鱼       0.07       少食鳗鱼       0.18       禁食鳙鱼       0.07       少食鳜鱼       0.10       少食带鱼       0.08       少食黄鱼       0.04       可食橡皮鱼     0.10       少食沙丁鱼     0.02       可食针鱼       0.02       可食马鲛鱼     0.37       禁食比目鱼     0.02       可食鲈鱼       0.05       可食凤尾鱼     0.11       少食海鲳鱼     0.14       禁食香鲮鱼     0.05       可食鳕鱼       0.01       可食鲑鱼       0.03       可食鱼子酱     0.60       禁食各种虾     0.34～3.46 禁食海蟹       1.67       禁食河蟹       2.97       禁食鲍鱼       0.72       禁食蛏子       0.38       禁食河蚌       0.11       少食牡蛎       8.13       禁食扇贝       0.48       禁食淡菜       0.13       少食蛤蜊       0.11       少食螺         1.05       禁食海参       0.05       可食海蜇皮     0.12       少食乌贼       0.69       禁食鱿鱼       0.45       禁食章鱼       0.24       禁食植物油各种色拉油 0.05       可食精制菜油   0.03       可食精制麻油   0.03       可食其他麦片       0.44       禁食薯片       0.28       禁食甘蔗汁     0.14       禁食浓缩桔汁   0.15       禁食巧克力     0.23       禁食麦乳精     0.26       禁食可可粉     1.45       禁食各类果脯   0.12～10.4 禁食奶糖       0.14       禁食红糖       0.15       禁食白糖       0.04       可食水果糖     0.09       少食

本病的神经症状多发生在10-30岁，与肝损害出现的时间大致相当。主要表现为：（1）运动障碍：震颤、运动不协调；（2）强直性肌张力障碍：面具脸、步态失调、僵硬，口面肌张力障碍可导致构音困难、吞咽困难和流口水等；（3）精神异常：可能早于肝损害以及典型的神经损害，在青少年患者中，精神行为异常可表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动等。在年长患者中，类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。早期的精神异常很容易被忽视，单因精神异常难以想到本病。

因为肝细胞是铜代谢的主要场所，所以在Wilson病中肝损害是必然存在的。Wilson病的肝损害的2个主要特点是：1）发病年龄小。多在10-20岁即出现肝损害，因此对于青少年时期出现肝损害的患者要首先考虑到本病的可能。2）肝脏大。肝脏因铜沉积而增大，因此以肝脏增大为表现的慢性肝病或肝硬化是其特点。进一步说明：1）部分患者也可迟至60岁以上发病，但少见，因此对中老年时初次发生肝损害的也要筛查本病；2）肝损害可以表现为（1）急性肝炎：最为常见。出现乏力、黄疸、食欲下降、恶心等表现，查血发现肝功异常。（2）暴发性肝衰竭：大约5%患者以此发病，肝功能急剧恶化，一般的保肝治疗效果不好，常常需要人工肝等替代治疗，甚至需要肝移植。这种情况虽然少见，但是病情重，是本病重要的致死原因。（3）慢性肝病或肝硬化：不常见，但是容易忽视。我们在临床上遇到肝损害，在什么情况下要看有没有这个病呢？首次出现肝功能异常的情况下，无论年龄，都做筛查。（1）年轻人+首次出现肝功能异常+/-肝脏增大；（2）中老年人+首次出现肝功异常+以肝大为主要表现的慢性肝病或肝硬化。

会。本病是一种常染色体隐性遗传病。科普一下常染色体隐性遗传病。1.是指致病基因在常染色体上，不是性染色体，因此和性别没关系，男女得病的机会一样。2.基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。也就是说，只有当父母双方都带有这个致病基因时下一代才有可能得这个疾病；父母一方带有致病基因，下一代不会得这个病。总结这类疾病的特点如下：①患者是致病基因的纯合体，其父母不一定发病，但都是致病基因的携带者（杂合体）。②患者的兄弟姐妹中，约有1/4的人患病，男女发病的机会均等。③家族中不出现连续几代遗传，患者的双亲、远祖及旁系亲属中一般无同样的病人。④近亲结婚时，子代的发病率明显升高。

肝豆状核变性的临床表现主要为肝脏、神经系统和精神表现，许多患者有多种症状。●大多数肝豆状核变性患者在5-35岁确诊，但也有年龄更小的患者或70多岁的患者。●肝脏表现包括急性肝衰竭伴Coombs阴性溶血性贫血、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、脂肪变性和无症状性肝生化检查异常。无论主诉症状为何，在诊断肝豆状核变性时患者通常都存在一定程度的肝病。●已报道的肝豆状核变性神经系统表现多种多样，也正因为此，诊断神经性肝豆状核变性可能较为困难。大多数神经性肝豆状核变性患者都有构音障碍和/或运动障碍。起初，通常仅有一种症状(常为单侧)，但随着病情进展，可能出现神经系统体征和症状的复杂组合。●神经系统受累患者比肝脏受累患者更常出现行为和精神症状。最常见的行为和精神症状包括抑郁(见于20%-30%的肝豆状核变性患者)、人格改变、行为不恰当和易激惹。●肝豆状核变性的其他临床表现包括Coombs阴性溶血性贫血和Kayser-Fleischer环。●在有临床特征提示肝豆状核变性的患者，我们首先进行肝生化检查、全血细胞计数、血清铜蓝蛋白和血清铜水平检测、眼部裂隙灯检查以及24小时尿铜排泄量测定。根据这些检查的结果确定是否需要进一步检查。●如果不治疗，肝豆状核变性通常致命。铜在肝脏内蓄积最终会导致肝硬化；在神经性肝豆状核变性患者，神经系统病变可能进展至严重肌张力障碍、运动不能及缄默。大部分患者死于肝病(肝硬化或急性肝衰竭)，而其他患者则死于进行性神经系统病变的并发症。●接受并依从治疗的肝豆状核变性患者预后很好，即使是一些已发生晚期肝病的患者亦如此。未发生晚期肝病的患者的期望寿命正常，不过治疗可能导致一部分患者的神经系统症状加重。需要肝移植的患者在移植后生存状况很好。

近期收治一女性病人，肝豆状核变性16年，三系减少2年，曾经发生过上消化道出血，当时腹水较多。入院体查脾三度肿大，TB 50 mmol/L，ALB 32g/L，本拟行脾切除，断流术。复查黄疸上升至90 mmol/L，间胆为主，考虑存在溶血，也可能与青霉胺等驱铜药物停药一周有关。肝豆状核变性合并脾亢，上消化道出血发病率较低。我对此发生了兴趣，查阅了一些文献以及了解此病外科临床上的一些关注点。列举如下：42例肝豆状核变性的临床分析，中华肝脏病，2006年又称，Wilson病，常染色体隐形遗传的铜代谢缺陷病，铜蓝蛋白合成减少，胆道哌酮障碍，铜在体内蓄积引起多器官多系统不可逆损害。1，发病平均年龄较小，可能有家族史；2，角膜K-F环，血清铜蓝蛋白和24h尿铜测定，肝脏超声，头颅CT或MRI可见（不是肝豆状核变性特有表现）：豆状核病灶，脑萎缩，尾状核缩小；3，分为：肝型，神经型，肝神经型。肝脏：肝功能异常或肝硬化表现，如食欲下降，恶心，黄疸，浮肿，腹水，神经系统受损表现，如双上肢抖动，言语不清，语言减少，表情淡漠，行动笨拙，其他如牙龈出血等；4，应用青霉胺（体内结合铜，从尿中排出）和硫酸锌（阻止肠道对铜吸收和促进排铜，毒性低，副作用少，起效慢，常用于症状前患者或慢性患者的维持治疗）驱铜治疗，二巯基丙磺酸钠也可驱铜治疗，驱铜药物可引起白细胞和血小板减少的副作用（青霉胺发生率为5-10%，为继续驱铜治疗可选择切脾）；5，K-F环是HLD的重要体征，由于铜沉积在角膜后弹力层所致，呈绿褐色或金褐色，可出现在所有以锥体外系症状为主要表现患者，但患者以肝损害为主无神经系统损害时检出率为50-60%；肝豆状核变性患者消化道出血的治疗。中华胃肠外科杂志，2001年，李晓曦6，治疗开始越早越好，必须终身治疗，治疗后尿铜和血清游离铜浓度逐渐减少是临床预后良好的指标，治疗后出现暴发性肝炎、无缓解的渐进性肝硬化和肝功能不全、肝功能失代偿、反复发作消化道出血等情况时，应考虑行原位肝移植；7，断流及脾切除术仅为驱铜治疗的辅助措施，创伤本身可加重神经系统的症状和体征，有患者因切除体表脂肪瘤后，出现严重的震颤和舞蹈样动作；肝豆状核变性临床若干问题，梁秀龄，2005年8，铜蓝蛋白明显降低是诊断WD的金标准，<80 mg/L有诊断价值外科辅助治疗肝豆状核变性231例临床分析9，争议：1）外科手术治疗安全性与合理性，会否加重神经系统恶化；2）针对上消化道出血患者，合理手术方式的选择。肝豆状核变性合并脾功能亢进的治疗方法探讨，黄帆，2000，中国神经精神疾病杂志10，脾切除前的围术期处理：1）要经过一段较长时间的强力驱铜治疗，口服大剂量的青霉胺和锌剂，2）积极改善病人全身情况；3）由于血小板减少，术前可提高血小板和纠正出血，有报道术前3d每天输血小板8u，新鲜冰冻血浆200-400ml，冷沉淀，4）手术前后避免肝毒性药物。11，肝豆状核变性可合并溶血，机制：大量铜从肝细胞快速释放，并通过它的氧化作用改变红细胞膜的稳定性引起急性溶血。