肝内胆管癌

肝内胆管癌是发生于二级及以上胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，占原发性肝癌15%～20%，占胆管癌20%左右。它具有肝胆系肿瘤的通病——发病隐匿，早期临床症状不典型，病人就诊时多属进展期或晚期，预后极差，5年生存率仅约30%，术后复发率高达60%～70%。一肝内胆管癌的高危人群肝内胆管癌的高危因素包括肝内胆管结石、病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、先天性胆道异常、肝吸虫病及其他高危因素，如肥胖、接触毒性物质等。肝内胆管结石是胆道结石的一种类型，是指左右肝管汇合部以上各分枝胆管内的结石。一般为胆红素结石。肝内胆管结石经常有部分顺胆道排出肝外，形成肝外胆管结石、并发胆管梗阻，从而诱发局部感染及继发胆管狭窄，使结石难以自行排出，病情迁延不愈。肝内胆管结石自身便可引起严重并发症，是良性胆道疾病死亡的重要原因。病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病，我国多见的慢性病毒性肝炎主要是乙肝和丙肝、急性病毒性肝炎则主要是甲肝、戊肝。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力等肝炎症状为主要表现，部分病人可有黄疸、发热、肝大伴有肝功能损害。慢性病毒性肝炎经过数十年大多会发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。原发性硬化性胆管炎是一种慢性、胆汁淤积性的疾病，目前的病因不明，其特征为肝内外胆管进行性发展的炎症和纤维化，从而导致多处胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿，目前没有有效的治疗药物。先天性胆道异常主要包括先天性胆道闭锁、先天性胆道狭窄和先天性胆管扩张症等，多在婴幼儿时期便有症状出现，从而能早期发现、治疗。肝吸虫，又称华支睾吸虫，成虫寄生于人的肝、胆管内，导致肝吸虫病，多由于食生鱼片、生虾等引起。临床上以纳差、腹泻、上腹部不适、肝肿大及嗜酸性粒细胞增高等为特征。主要流行于东南亚各国，我国以广东、台湾等省为主要流行区。对于高危人群，建议行B超及血清学标志物（CA-125、CEA、CA-199）进行筛查，必要时行CT、磁共振等检查。二肝内胆管癌的诊断肝内胆管癌主要通过以下五点进行诊断：首先是临床表现，肝内胆管癌早期无明显表现，进展期通常出现体重下降、腹部不适、肝脏肿大或可触及腹部包块，胆道梗阻相对少见。其次是肿瘤标志物，目前常用的是CA-125、CEA、CA-199，其可能有一定的价值，但不可作为诊断和排除肝内胆管癌的依据。第三是影像学检查，其中B超作为早期诊断筛查的方法，如果发现有可疑的肝内占位，推荐行增强CT、磁共振或磁共振胆胰管成像检查。第四是正电子发射计算机断层显像（PET-CT），当CT和磁共振无法明确诊断肝内占位时，PET-CT可以极具优势地进行肿瘤良、恶性以及远处转移的诊断。但PET-CT对肿块型肝内胆管癌的检查灵敏度较高，而对浸润型的灵敏度低。最后是病理学诊断，肿瘤穿刺活检/手术切除病理是金标准。但因为种植风险高，所以对可疑程度较高、可行手术切除的肝内胆管癌不推荐行穿刺活检。我们总结一下，肝内胆管癌的诊断主要依靠临床表现、肿瘤标志物、影像学检查、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、病理学诊断五种方法。一般前四种基本足够明确是否为肝脏恶性肿瘤及是否有远处转移，即可明确是否可行手术治疗。这时候再进行最后的病理学诊断进行最终明确，并决定后续是否需要进一步综合治疗。

中医药治疗晚期肿瘤患者，辨证精准时，在抑制肿瘤及改善症状上均能收到立竿见影的效果，下面分享一个最近诊治的患者案例。 初诊时间：2022.06.02 患者蒲，男，52岁，2015年10月于中山医院行肝癌根治术，术后病理示肝内胆管癌。2016年12月发现肝右后叶复发，2021年10月发现骨转移、肺转移，行白蛋白紫杉醇+吉西他滨化疗6周期，末次化疗2022.4。患者就诊时见右侧髋关节酸痛，乏力，大便次数增多且不成形，胃纳可，无咳嗽、胸痛，舌淡红苔少，脉细。患者肝癌术后多发转移，西医常规行化疗后仍有诸多不适症状，于是寄希望于中医药治疗。结合患者症候及舌脉，辨证为脾肾亏虚兼瘀毒内阻，治以健脾补肾，解毒化瘀。具体方药如下：黄芪30g   太子参30g 党参30g   菝葜15g蛇舌草15g 半枝莲15g 重楼18g   薏苡仁30g灵芝18g   芡实30g   金樱子30g 石榴皮30g诃子9g    山慈菇9g  鳖甲18g   夏枯草18g骨碎补9g  补骨脂9g  延胡索9g  徐长卿9g鸡内金9g  红豆杉3g  人参9g    鲜石斛15g14剂，水煎服，分早晚两次温服 患者服用前方1个月以来，关节酸痛症状缓解，大便得以改善，2022.07.14复诊时，患者很高兴地告诉我，他服用中药以来体重增长了约4公斤，人也更有力气了。最近的一次复查，虽然化疗停了近3个月，但肺部转移病灶稳定。两个多月的中药调治，使得患者体质增强，生活质量明显改善，对于中医药扶正抗癌增强了信心。 目前，手术治疗仍然是治疗肿瘤的主要手段，不过仍有可能存在术后的复发及转移，尽管可以用化疗等手段继续治疗，但化疗带来的副作用往往让患者难以耐受，使得生活质量下降，乃至于让大众“闻化疗色变”。而中医学从整体观念出发，治病求本，采用扶正祛邪的思想来综合治癌，一方面破瘀消积以除癌邪，帮助化疗控制肿瘤进一步发展，另一方面扶助人体正气，进而达到祛邪外出，邪去正安的状态。

胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，此处写的是肝内胆管癌的数据。在我国胆管癌的发生率明显低于肝细胞肝癌。大家需要弄明白一个很容易混淆的概念：原发性肝癌主要包括肝细胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（Combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA）三种不同病理学类型，三者的治疗方法以及预后并不一致，其中HCC最常见，占75%～85%（由乙肝和丙肝导致的肝硬化，后续引起的肝癌基本都属于肝细胞肝癌，但并不绝对）、ICC占10%～15%。（医生和患者沟通时如果告知肝癌，一定尽量告知具体的病理类型。另外，当发现肝脏占位，但没有活检证实何种肝癌时，通常不能一律就判断为肝细胞肝癌，否则有小的可能性诊断失误）总体来说，肝内胆管癌是相对少见的恶性肿瘤，预后不好。来自美国的SEER数据库资料，结果显示：早期肝内胆管癌的5年生存率24%。中期肝内胆管癌的5年生存率9%。晚期肝内胆管癌的5年生存率2%。在美国，所有肝内胆管癌整体的5年生存率为9%，预后确实是非常的差，90%以上的肝内胆管癌会在诊断后5年内去世。因此，还是需要争取早发现早治疗，追求治愈机会。一些小知识和注意事项：1、胆管从肝内延续到肝外，最后汇入十二指肠。发生在肝内的胆管癌称为肝内胆管癌，大约占10%左右，相对少见。2、肝内胆管癌和肝外胆管癌、胆囊癌的危险因素基本一致：年龄大、吸烟、饮酒、家族史、患有原发性硬化性胆管炎、肝硬化、胆管结石、乙肝和丙肝等疾病。3、胆管癌最常见的症状：皮肤和眼睛黄染（黄疸）、食欲下降、体重下降、疲乏、发热。

每到年底，职业习惯总会督促我做一个年度小结。2021年12月19日是个温暖的冬日周末，阳光很好。适合回忆。回首2021年，有些计划完成了，有些计划没有完成。医学科普这一项，是没有完成的。 这几年我有个感悟，肝胆肿瘤病人对于肿瘤管理知识的需求是没有得到满足的。病人和家属群体对肿瘤知识日益增长的需求，没有得到及时的满足，这是当前的重要矛盾之一。换言之，病人有很多问题，但主诊和主治医生有时候没有合理的解答思路。我想，作为一名肝胆肿瘤外科的专科医生，我有义务去试图回答部分问题。我选了肝内胆管癌这一个“小众”的肿瘤。试图把我们团队的研究成果以通俗的语言，讲给大家听。 3年前，当我走进美国OSU外科学系Pawlik（美国肝胆胰协会现任主席，OSU外科学主席）团队时，生物统计师Madison问我在中国是做哪个科的医生。我回答是“肝胆外科医生”。Madison以为是自己听错了，在美国这么一个医学高度发达、高度专科化的国家，绝大多数教学医院也没法把肝胆外科专业化。 自2009年起，我们沈锋主任团队聚焦肝内胆管癌这一疾病，做了大量的临床和基础研究。几乎同一时期，Pawlik教授团队也聚焦肝内胆管癌这一疾病。沈锋团队和Pawlik团队因“肝内胆管癌”而结识，我个人也因“肝内胆管癌”的研究受邀赴美访学。 这些年、这么些的研究做下来，我们可以回答肝内胆管癌病人的多少问题了呢？我想，我们团队应该是最有可能为病人的问题给出合理的解答思路的人选之一。我总结了这些年，我们最常被问到的问题，并试图尝试给出解答。 1.肝内胆管癌的预后有多差呢？换言之，得了肝内胆管癌，能活多久？学术界在肝内胆管癌的治疗上是否取得了进步？这是我们经常被问到的一个问题。 回答：肝内胆管癌的病人，中位生存时间是9个月。 我在美国做的第一项研究（发表在World J Surg. 2019 Jul;43(7):1777-1787.）试图回答这个问题。我们用了美国国家癌症数据库（national cancer database, NCDB）2004年到2015年的数据。这是当前全世界范围内最大规模、最新的数据。（注：由于最关键的癌症数据：5年生存率的关系，2020年时可用的最新数据是2015年诊断的病例。依次类推，2021年可用的最新数据是2016年诊断的病例。因此，当时我们可用的最新数据是截止到2015年入库的病例数据）。 在2004年到2015年间，总有27210例肝内胆管癌病例在美国获得病理诊断（见下图1）。其中约20%的病例获得了手术切除(n = 5943, 21.9%)。大多数（约80%）的病人没有手术治疗的机会，接受了化疗、放疗等姑息性治疗。我们以2009年为界，分了两个时间段，一个是2004年到2009年，一个是2010年到2015年。手术治疗的病例，中位生存时间从30.6个月提高到36.1个月。非手术治疗的病例，中位生存时间从5.6个月上升到6.1个月。医学界在对肝内胆管癌的斗争中，取得了微弱的进步。 用通俗的话说，如果有十个人，被诊断为肝内胆管癌。那么只有两个人有机会接受手术切除，大概率寿命在三年左右。另外八个人只能姑息性治疗，大概率寿命在半年左右。肝内胆管癌实在是一个很可怕的肿瘤。我们知道原发性肝癌主要有两种，一种是肝细胞癌，另一种是肝内胆管癌。与肝细胞癌相比，肝内胆管癌着实更可怕。 图1. 美国国家癌症数据库统计结果 2.第2个问题：不同级别的医院，在对肝内胆管癌的治疗效果，有没有差异呢？ 回答：有差异。 大家知道，我们国家对医院的水平做了分级，大概是三级诊疗制度。大概是省级医院对应三级医院，市县级医院对应二级医院，镇级或社区级医院对应一级医院。同级中依据管理和技术水平高低，进一步分为甲、乙、丙等3个等级。 美国的NCDB数据库对医院的级别有一个类似的分级，最高级别的医院是学术型医院（academic program），最低级别的医院是社区医院（community program），中间级别的医院是integrated program。学术型医院和社区医院的概念都比较好理解。中间级别的integrated program需要做进一步的解释。Integrated program大概有点像学术型医院的医生去下级医院执业的感觉。 总体来说，学术型医院的疗效最好，社区医院的疗效最差，综合医院（integrated programs）的疗效居中（见下图2）。 图2.学术型医院的疗效最好 这里面的原因可能有很多种。 可能的原因1：在美国，能去学术型医院看病的肿瘤病人大多是有商业保险者，普通人一般是接受政府医保项目medicare或medicaid。普通人患肿瘤后一部分被滞留在社区医院接受姑息性治疗，一部分通过三级转诊系统到学术型医院或integrated项目去治疗（社区医院一般不具有肝胆肿瘤手术的能力）。有商业保险的肿瘤病人比较有机会进入到学术型医院治疗（学术型医院一般具有肝胆肿瘤的手术切除能力）。 可能的原因2：在美国，有商业保险者比较多接受定期体检，早期诊断肝胆肿瘤的概率更高。总之，一个比较容易得到的推理是，诊断肝内胆管癌后，尽可能想办法去三级甲等医院就诊可能是一个比较理智的选择。在美国，要向去大医院就诊是一件很困难的事（我当时去美国进修的OSU附属James肿瘤医院为例，肿瘤外科主任的门诊咨询费以上千美金计，没有保险cover的普通人不太可能负担）。在中国，因为社会主义医疗体系的原因、网络医疗平台和三甲教学医院低廉的挂号费（即使顶级教学医院的特需门诊也不过200块/次）、近五年来施行的异地转诊制度，让肝胆肿瘤病人往三甲医院诊治的道路变得较为容易。 举一个例子，对于肝内胆管癌合并梗阻性黄疸的病人，一个二级医院通常只能通过内镜下鼻胆管引流术（ENBD，示意图见下图3）减黄。但一个三甲医院则常常同时有经皮肝穿刺置管引流术（PTCD，示意图见下图4）和ENBD两种减黄方式。对于最终无法手术切除的病人，PTCD减黄或ENBD减黄尚可说是各有优缺点。但对于减黄、转化治疗后有机会接受根治性手术切除的病人来说，PTCD减黄不需要破坏十二指肠乳头，具有胆道感染更少、壶腹部炎症水肿发生率更低的优点。ENBD需要切开十二指肠乳头，三甲教学医院对肿瘤综合治疗上常常具有更多优势，这些优势不应该被浪费在看感冒上，用在肝内胆管癌等需要高度专业化诊治的疾病上可能更合适。 （图3，ERCP示意图，来源于网络） （图4，PTCD示意图，来源于网络） 3.第3个问题：医生告诉肝内胆管癌患者可以开刀，开刀最差的情况是怎么样？ 回答：围手术期死亡和术后极早期复发 开刀最差的情况当然是围手术期（术后30天内死亡，定义为围手术期死亡）死亡，尤其是死在手术台上。在三甲教学医院，肝胆外科手术的技术一般可以认为是过关的。因此围手术期死亡的发生率很低，有些学术中心报道连续十年肝胆肿瘤手术死亡率接近0。大部分肝胆肿瘤围手术期死亡率在个位数水平。 除此之外，我们认为术后极早期复发是肝内胆管癌术后很差的一个情况。我们在一项研究中（发表在JAMA Surg. 2020 Sep 1;155(9):823-831.），将肝内胆管癌术后极早期复发定义为术后半年内的复发。试想一下，经过大约半个月的术前检查和术前准备，一个肝内胆管癌的病人接受了外科手术切除。术后半个月到一个月内出现了一些并发症，经过医学干预，这些并发症得到解除，出院后经过一到两个月的休养，病人感觉身体得到了恢复，按照计划回医院复查，打算接受术后辅助治疗。这个时候大概是术后3个月到4个月，复查结果提示复发。我想，这个时间节点内的复发无论对于病人、家属还是医生的信心都是不小的打击。 可惜的是，通过国际多中心（美、中、日、意等15个世界范围内最有影响力的肝胆外科中心）的大数据库的统计，约有25%的肝内胆管癌病人术后出现极早期复发（半年内，见下图5）。这一部分极早期复发的肝内胆管癌病人的手术效果是很差的。我们不能说这25%的病人是不应该接受手术治疗的病人，一个比较公平的说法是，我们可以认为这25%的病人，是不适合仅仅接受手术治疗的病人。这些病人应该在术前接受新辅助治疗或者在术后接受辅助治疗。 图5.术后极早期复发的肝内胆管癌病人疗效很差 因此，我们发展了两个模型（见下图6，在线计算器见https://k-sahara.shinyapps.io/ Veryearly-recurrence/.）。根据术后极早期复发的风险程度分为高、中、低等三类。一个是术前预测模型，一个是术后预测模型。术前预测为高危极早期复发风险者的总生存时间远差于低危者或中危者。类似地，术后预测为高危极早期复发风险者的总生存时间远差于低危者或中危者。这两个系统都经过了克利夫兰诊所的数据的外部验证。 图6.术前和术后极早期复发风险预测模型 ? 图7.术后极早期预测模型的在线计算器 我在美国进修时，很惊异的看到美国的医生在和病人及家属商谈治疗方案时，会在电脑上调出各种预测模型系统计算可能的获益或风险给病人看。我在美国的外导Timothy教授更是会在门诊时直承对病人的问题不知道现成的答案，会现场上网搜索后和病人进行讨论。 由于中美国情和医疗环境的差异，我们不可能生搬硬套美国医者的做法。但作为医者，在为肝内胆管癌病人选择手术方案时，可以考虑清楚，为哪些肝内胆管癌病人做手术，术者心里会不安。 在最开始行医的数年内，有幸听到一句话，为我所敬爱的Yan主任所转述。“掌握一个疾病的手术适应证需要数年，知道哪些疾病不应该开刀，可能需要一生那么久”。这句话的出处我记不清了，但此后的行医生涯中，我一直将其奉为圭臬。Yan主任自称为一个不喜欢开刀的外科医生，但他的手术水平堪称业界翘楚。 我从来不敢奢望自己所做的临床研究可以改变医疗规范，但我希望在做临床研究中，自己可以想明白很多肝胆肿瘤的治疗道理。 如果有对于肝内胆管癌的问题，欢迎给我留言，我会对最受关注的问题努力进行回答或者提供解答思路。 下一个计划尝试讨论的问题是靶向免疫治疗给肝内胆管癌治疗带来的改变。

专家简介：施宝民，中德双博士、博士后、主任医师、教授、博士研究生导师。现任同济大学附属同济医院普外科主任、同济医院大外科副主任。擅长普外科各种疑难杂症的诊治，尤其是肝胆胰脾良恶性肿瘤、各类胆石症、门静脉高压症的外科治疗及胃肠肝胆外科疾病的微创外科治疗。胆管内乳头状瘤，简称IPMN，是发生于肝内或肝外胆管内的乳头状肿瘤，多发生于肝内胆管。根据是否分泌粘液，胆管内乳头状瘤又可以分为胆管导管内乳头状黏液瘤和非黏液性乳头状黏液瘤。本文主要与大家分享的是胆管导管内乳头状黏液瘤。胆管导管内乳头状黏液瘤，表现为扩张胆管内的乳头状或绒毛状瘤，并由大量粘液分泌。胆管导管内乳头状黏液瘤主要发病于中老年人，恶性程度与年龄呈正相关。40%-80%可切除的胆管导管内乳头状黏液瘤病理显示有恶性改变，但预后较其他类型的胆道恶性肿瘤较好。为什么会发生胆管导管内乳头状黏液瘤？胆管导管内乳头状黏液瘤的危险因素有很多：感染和炎症。胆管导管内乳头状黏液瘤与华支睾吸虫病、原发性硬化性胆管炎、反复胆道感染有关。胆道畸形。胆管导管内乳头状黏液瘤与胆总管囊肿，家族性腺瘤性息肉病或加德纳综合征等引起的胆道畸形有关。年龄。研究发现，胆管导管内乳头状黏液瘤主要发病于中老年人，恶性程度与年龄呈正相关。基因与遗传。研究发现，胆管导管内乳头状黏液瘤与KRAS、GNAS、TP53、SMAD4、KMT2C、等基因突变密切相关。结石。肝内胆管结石与胆管导管内乳头状黏液瘤也与关系密切。胰管内乳头状黏液瘤。临床上有大量的胆管内乳头状黏液瘤和胰管内乳头状黏液瘤共发的病例，这提示两者在疾病发生上存在相关性或同源性。同时，研究也发现胆管导管内乳头状黏液瘤与胆管细胞型肝癌在基因表型上有明显相似性。胆管导管内乳头状黏液瘤有哪些表现？胆管导管内乳头状黏液瘤多发生于60-66岁中老年患者，男女比例约为3：4，临床表现与传统胆管癌差别迥异。传统胆管癌多表现为无痛性进行性黄疸，少数患者黄疸可出现波动性。但胆管导管内乳头状黏液瘤患者最常见的临床表现是反复发作的右季肋区疼痛和急性胆管炎，即间断性的黄疸和发热。53.3%的患者会出现右季肋区疼痛，这主要是分泌的粘液使胆道压力升高引起的；80%患者可出现波动性黄疸及急性胆管炎症状；36%患者可出现反复发作的胰腺炎。胆管导管内乳头状黏液瘤怎么治疗？手术治疗：根治性手术切除是胆管导管内乳头状黏液瘤的首选治疗方法。胆管导管内乳头状黏液瘤属于一种癌前病变，43%的病灶具有侵袭性，一旦确诊建议手术，没有癌变的患者切除后5年生存率为100%，癌变患者早期根治性切除5年生存率可达72.3%。对病理学检查证实的胆管乳头状瘤可在胆道探查+T管引流术后6～8周行胆道镜下高频电刀烧灼术。姑息性治疗：当由于各种原因不能或不愿进行手术时，可选择姑息治疗。姑息治疗的方法包括：钬激光或氩气刀烧除术、管腔内放化疗、经内镜逆行性胰胆管引流、经皮经肝胆道引流。