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阚晓副主任医师 山东省立第三医院 肝病科 肝硬化这个名词，想必我们都很熟悉。它是指由一种或多种病因导致，以肝脏弥漫性纤维化和假小叶形成、肝内外血管重建为病理特征，失代偿期以门脉高压和肝功能严重损伤为主要特征的疾病。 肝硬化带来一系列并发症，其中肝性脑病是常见及主要的一种。 肝性脑病是肝硬化所致的神经精神综合征，其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。显性肝性脑病的发生率约占肝硬化患者的30-45%，一旦发作则提示患者预后不良，1年生存率为40~50%，3年生存率仅为20%。严重影响患者生活质量，给家庭带来沉重负担。 肝性脑病的发病机制尚不完全清楚，目前最主要的解释为氨中毒学说。肝硬化导致的功能障碍，使鸟氨酸循环受阻，导致氨生成尿素过程障碍，氨清除不足；此外，严重肝功能障碍时，肠道吸收蛋白质减少，并在细菌作用下生成氨，氨的产生增多，导致血氨增加。氨穿过血脑屏障，影响脑内神经递质，对神经细胞造成损害，导致脑功能障碍。 肝性脑病的诊断要点为： 1、有引起肝性脑病的诱因，常见诱因有感染、消化道出血、高蛋白饮食、便秘等。 2、严重肝病的症状体征和或门体静脉侧支循环 3、有肝性脑病各期临床表现，伴或不伴有扑翼样震颤。 4、肝功能严重损害以上四条为肝性脑病的主要诊断条件。 此外，实验室检查、影像学检查，神经心理测验和脑电图，对于明确诊断也具有不可缺少的作用。 根据患者的临床表现肝性脑病可分为4期 I期：性格改变如欣快、焦虑、抑郁，无意识动作，睡眠昼夜颠倒，可有扑翼样震颤，脑电图无明显异常。 II期：嗜睡、定向障碍、简单计数错误，行为异常，有扑翼样震颤，踝阵挛，脑电图出现异常慢波。 III期：昏睡（可唤醒），语无伦次，狂躁错乱，有扑翼样震颤，肌张力明显增强，可出现病理反射，脑电图异常。 IV期：昏迷，有或无痛觉反射，生理反射消失，不能引出扑翼样震颤，脑电图异常。 根据患者的临床表现分期，便于早期诊断，指导治疗。 HE是终末期肝病患者主要死因之一，早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。 治疗方案包括基础治疗、防治诱发因素、减少含氮毒素的产生和吸收等。 1、基础治疗：提供足够的热量，以碳水化合物为主，不限制蛋白质的摄入，多餐多食。监测和维持电解质及酸碱平衡。 2、防治诱发因素：积极寻找及去除肝性脑病诱因，如感染、消化道出血及电解质紊乱等。治疗便秘、防止过度利尿等。 3、减少含氮毒素的产生和吸收：治疗首选乳果糖口服、鼻饲或灌肠，酸化肠内环境，减少氨的吸收，推荐剂量为15～30ml，2～3 次/天，维持每天2~3次软便。 可减少肠道菌群产氨，降低血氨。对于严重精神异常、不能配合医生诊疗者，告知风险后可使用苯二氮类镇静药控制症状。合并代谢性碱中毒的肝硬化肝性脑病患者，可使用盐酸精氨酸、谷氨酰胺等药物治疗。 此外，还需防治脑水肿、出血、休克等并发症。人工肝支持系统如血液灌流、血液滤过及析等，能降低血氨、炎症因子、胆红素等化学物质，可改善临床症状，提高存活率。难控制的反复发作HE，伴肝衰竭者，应优先考虑肝移植。 专家介绍 阚晓 山东省立三院（山东省消化病医院）肝病科副主任，副主任医师，医学硕士。 从事肝病临床工作近20年，擅长治疗各类型病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等，尤其是对慢乙肝精准抗病毒治疗积累了丰富的经验，熟练掌握肝癌的介入治疗(包括TACE、微波、射频消融术)，可进行常规胃镜检查，对肝硬化门脉高压、消化性溃疡等疾病导致的上消化道出血可行套扎、硬化、组织胶注射、止血等治疗。 兼任全国医促会门脉高压组委员，山东省消化学分会委员，山东省内镜学分会委员，山东省医师协会肝病学医师分会委员，山东中西医结合学会专业委员会委员，济南市内镜协会副主委，济南市内窥镜协会委员，中国医师协会乡村医生分会特约教授。承担山东第一医科大学传染病教学工作，发表国家级论文10余篇,1项科研成果获济南市科技进步三等奖。 出诊时间：周一至周五全天2021年12月05日
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张建彬主治医师 中日医院 心脏血管外科 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是治疗门静脉高压相关并发症的介入治疗技术，其通过在肝内建立门静脉-腔静脉侧侧分流通道来降低门静脉压力，对门静脉高压相关的食管胃底静脉曲张静脉曲张破裂出血及顽固性腹水有较好的治疗效果。肝脏为肝动脉和门静脉双重供血，门静脉是由肠系膜上静脉和脾静脉在胰头后方汇合而成，提供60%-80%的肝血供，来自肠系膜上静脉富含血氨的静脉血通过门静脉入肝，在肝内血氨通过鸟氨酸循环合成尿素，TIPS术后部分血液通过分流到直接进入体循环，入肝参与鸟氨酸循环的血氨减少，从而导致血氨浓度升高，并且通过血脑屏障进入中枢神经系统，导致肝性脑病发生。肝性脑病临床表现轻者可无明显症状或仅有智力减退，重者可出现意识障碍、昏睡、甚至昏迷。文献报道TIPS术后肝性脑病的发生率有一定差异，2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》指出近50%的TIPS术后患者发生过显性肝性脑病，2019年的一项研究显示TIPS术后一年内显性肝性脑病的发生率为38%。可见TIPS术后肝性脑病的发生率并不低，尤其对于肝功能储备差的患者，分流量太小可导致治疗效果差，食管胃底静脉曲张破裂出血不能缓解或者腹水消退慢，而分流量大可导致肝性脑病的发生，常需再次手术调整分流量，有时甚至需要多次调整，导致治疗时间及费用大幅度增加，患者致依从性下降。因此预防肝性脑病的发生是TIPS治疗过程的重要环节，除了TIPS术中分流量的精确控制，规范的围手术期管理也是减少TIPS术后肝性脑病发生的关键。促进血氨的代谢、减少血氨的来源是减少TIPS术后肝性脑病的两个重要方面，门冬氨酸鸟氨酸可以增加尿素循环的底物，促进氨合成尿素，从而降低血氨浓度。血液中氨的来源主要为氨基酸脱氨及肠道吸收，肠道内氨的来源主要有两个方面：（1）肝脏合成的尿素部分经肠道黏膜泌入肠腔，肠道细菌的尿素酶将其分解CO2和氨；（2）未消化食物蛋白质也可在肠道腐败菌如类杆菌、韦荣球菌、梭菌、大肠杆菌作用下生产氨、吲哚等。高蛋白饮食是TIPS术后肝性脑病的主要诱因之一，因此TIPS术后一周内应清淡饮食，避免摄入蛋白质含量高的食物（各种肉类、鸡蛋、豆制品等），一周后蛋白质的摄入量可逐渐增加；另外，口服乳果糖可保持大便通畅，促进肠道内已摄入蛋白质排出，从而降低肝性脑病的发生率。除了限制蛋白摄入及促进排出以外，抑制肠道的产氨细菌对肝性脑病的防治也有重要作用，理想的抑制肠道产氨细菌的抗生素应该主要在肠道内起作用而对全身的影响较小。2012年FDA批准利福昔明用于肝性脑病的治疗，利福昔明作为一种抗生素主要有几个特点：（1）在胃肠道黏膜浓度高，可高达8000ug/ml，远高于常见肠道菌群的MIC90，并且几乎不被吸收入血；（2）抗菌谱广，对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌、革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌都有抗菌活性，尤其对艰难梭菌，变形杆菌，革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌有很高抗菌活性，能有效减少产氨细菌；（3）有较好的抗炎活性，可通过保护上皮功能（如限制细菌移位）抑制肠道和全身炎症反应；（4）肠道中浓度高，不利于产生耐药菌株。以上特点使得利福昔明理论上在肝性脑病的治疗中有着独特的优势。2010年新英格兰医学杂志发表了一篇关于利福昔明在预防肝性脑病中作用的研究，共纳入299名在肝性脑病缓解期的患者，随访6个月，结果显示与安慰剂相比，利福昔明可以显著减少肝性脑病的发生率，并且能明显降低肝性脑病患者的住院风险。《中国肝性脑病诊治共识意见》也认为利福昔明可有效维持肝性脑病的长期缓解并预防复发，推荐利福昔明为治疗肝性脑病的一线用药。因此，作为近30年来FDA唯一批准的可用于治疗和预防肝性脑病的药物，利福昔明在TIPS术后肝性脑病的预防及治疗中可能会有良好的应用前景，然而，相关的设计严格的临床研究仍然较少，具体的作用效果还需要广大学者们进一步研究的证实。参考文献：[1]Kraglund F, Jepsen P, Amanavicius N, et al. Long-term effects and complications of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a single-centre experience. Scand J Gastroenterol. 2019; 54(7): 899-904.[2]Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1071-81.[3]中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑病诊疗指南.临床肝胆病杂志，2018，34(10): 2076-2089. [4]中华医学会消化病学分会,中华医学会肝病学分会.中国肝性脑病诊治共识意见(2013年,重庆).中国医学前沿杂志(电子版), 2013, 6(2):81-93.2021年06月30日1576
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刘继喜主任医师 医生集团-北京 线上诊疗科 利福昔明是利福霉素的衍生物，是一种半合成的抗生素，抗菌活性与利福霉素相当，通过与细菌DNA依赖的RNA聚合酶β亚单位不可逆的结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。该药于1987年在意大利上市，2004年开始美国FDA批准用于临床2009年起美国胃肠病学学会推荐使用利福昔明治疗非便秘为主的肠易激综合征。利福昔明具有较宽的抗菌谱，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌，包括需氧菌、厌氧菌均有良好的抗菌活性。其最主要的临床特点是口服给药后几乎不被肠道吸收，粪便中浓度高，极少分布在其它器官中，很少与其它药物发生反应，因此安全性高。近年来，人们发现，利福昔明能够增加短链脂肪酸、丙酮、芳香族化合物等物质的合成,减少甲醇、乙醇和谷氨酸盐量等有害物质的产生,同时增加乳酸菌、双歧杆菌等菌属的丰度,具有益生元样肠道调节功能。利福昔明主要用于以下疾病：1.旅行者腹泻旅行者腹泻指的是旅行者到达目的地后每24 小时内出现3次及3次以上的未成形大便且至少伴有一种其他症状，如腹部绞痛、里急后重、恶心、呕吐、发热或大便紧迫感等。其腹泻常因食用被各种细菌、病毒或寄生生物等污染的食物和水引起，大部分的病例均由肠道细菌感染导致。国际旅行医学学会建议常规予利福昔明400 mg，2次/天，持续3天，作为患者的自我治疗，同时也可用于预防。2.非便秘型肠易激综合征2015年5月美国批准利福昔明用于非便秘型肠易激综合征的治疗。其发挥作用的确切机制目前仍未完全明确，但多数研究者认为与其能够改善肠道菌群组成、减少肠道细菌的酵解以及酵解所产生的氢和甲烷，进而减少腹胀、腹痛等症状有关。研究者们采用的剂量和疗程不同，其中TARGET研究采用利福昔明550mg，3次/天，较对照组相比，治疗两周显著改善症状。3.炎症性肠病Maccaferri 等使用利福昔明 (1800mg/天) 治疗克罗恩病患者的结果显示:在不改变肠道菌群整体组成的前提下,利福昔明可增加双歧杆菌活性,改变菌群代谢谱,对宿主产生有益影响。Gionchetti等使用利福昔明（400mg， 2次/天）治疗激素抵抗溃疡性结肠炎，获得了一定的疗效。有学者认为，利福昔明对各类炎性肠病患者安全有效,可有效缓解患者症状,改善患者预后。4.小肠细菌过度生长（SIBO）小肠细菌过度生长指远端肠道菌群易位进入小肠，引起小肠内细菌过度生长，其特征为细菌总负荷的增加和不同种类的肠杆菌、拟杆菌、梭状芽胞杆菌、梭杆菌在小肠中的出现。临床可表现为腹胀、腹泻及营养吸收不良等症状。有研究显示，使用利福昔明200 mg，3次/天，连续使用1周，可有效减少SIBO的发生；也有研究采用了较高剂量（1200mg-1600mg/天）获得了更好的疗效，而且没有增加不良反应。5.肝性脑病肝性脑病是由于肝功能严重障碍所致的一种以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征。肝硬化患者肠内细菌存在过度增殖、肠内细菌移位及高内毒素血症，从而诱发体内炎性因子增加，加重肝脏损伤。利福昔明通过清除肠道细菌，一方面能减少氨的形成，另一方面能降低内毒素水平。有研究显示，利福昔明（550mg 2次/天）比安慰剂组显著降低了显性肝性脑病的发生率。目前利福昔明还应用于结肠憩室病、预防自发性腹膜炎、梭状芽孢杆菌感染等方面的治疗，均取得了一定的疗效。与其它利福霉素相似，长期大剂量服用，特别是肠道粘膜有损伤时，尿液会呈粉红色。 (Rifaximin; small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)参考文献：1. Use of rifaximin in gastrointestinal and liver disease. World J Gastroenterol,2016,22(29):6638-6651.2. Rifaximin Therapy for Patients with Irritable Bowel Syndrome without Constipation. N Engl J Med, 2011,364:22-323.叶院宁,毛华,汪芳裕. 利福昔明在消化道疾病中的应用进展.胃肠病学和肝病学杂志，2018,27(2):212-215.4.韩伟,赵丽,周金池.利福昔明在胃肠道疾病中的应用现状. 胃肠病学和肝病学杂志，2020,29(4):466-468.2020年10月06日11492
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蒋式骊副主任医师 上海中医药大学附属曙光医院东院 肝病科 一、肝性脑病的症状 肝性脑病是指肝脏功能失代偿，导致肝脏的解毒功能受限，从而使机体内大量代谢产物和毒素不能通过肝肠循环代谢，而是通过血液循环进入脑部，并作用于脑神经细胞而出现的不同程度的脑病，表现为反应迟钝、性格改变、行为异常、嗜睡和昏迷等。 二、肝性脑病的治疗 对于肝性脑病的治疗，首先要去除肝性脑病的诱发因素。如果病人因为便秘、腹泻或者高蛋白饮食引起肝性脑病的话，首先要及时的调整相关的肠道功能，及时的调整生活饮食结构，同时针对于体内代谢紊乱进行相应的药物治疗，使用一些抗肝性脑病的药物，如乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸、利福昔明等。 三、肝性脑病如何护理 1.要注意安全，如发现反应迟钝、嗜睡等，必须有家人陪护，以免发生摔倒等意外发生。 2.饮食上的护理，肝性脑病的患者首先不能摄入过多蛋白质，比如鱼、肉、蛋、奶都要限制，蛋白质的摄入每天建议在40g以下。 3.要保持大便通畅，可以口服乳果糖促进体内氨的排泄。2020年05月11日2910
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 原创：2019-12-26 消化时间 肝胆相照 肝性脑病（HE）是终末期 HCC 患者常见的并发症，也是终末期肝病患者的主要死因之一，早期识别、及时治疗是改善 HE 预后的关键。 目前认为对于肝性脑病患者，在昏迷前对其进行治疗，效果要远远好于昏迷后治疗效果。 因此，对肝性脑病治疗的关键程序在于基础肝病和意识恢复。 而积极治疗上消化道出血、预防感染、加强对患者病情的观察有助于起到早期预防的作用，可以减少肝性脑病并发症的发生。 Tips1：去除 HE 的诱因 临床上，90% 以上 HE 存在诱发因素，去除 HE 的诱因是治疗的重要措施。 诱因1：感染 HE最常见的诱发因素是感染（包括腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最为重要）。 应积极寻找感染源，即使没有明显感染灶，但由于肠道细菌易位、内毒素水平等升高，存在潜在的炎症状态，而抗菌药物治疗可减少这种炎症状态。 因此，应尽早开始经验性抗菌药物治疗。 诱因 2：消化道出血 消化道出血也是 HE 的常见诱发因素，出血当天或其后几天，均易诱发 HE；隐匿性消化道出血也可诱发 HE。应尽快止血，并清除胃肠道内积血。 诱因 3：过度利尿 过度利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱会诱发 HE。此时应暂停利尿剂、补充液体及白蛋白；纠正电解质紊乱。 低血容量性低钠血症（特别是血钠＜110 mmol/L），应静脉补充生理盐水；而对于高血容量或等容量低钠血症患者，可使用选择性血管加压素 2 型受体（V2）拮抗剂。 此外，对于３～４级 HE 患者，积极控制脑水肿，20% 甘露醇（250～1000 ml/d，2～6 次/天）或联合呋塞米（40～80 mg/d）。 Tips2：降氨治疗 高血氨是 HE 发生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要。 乳果糖 乳果糖是由半乳糖与果糖组成的二糖，其不良反应少，对于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以应用。 在 HE 时，乳果糖促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态； 乳果糖还减少肠道细菌易位，防治自发性细菌性腹膜炎，不仅可以改善 MHE（轻微型肝性脑病）患者神经心理测验结果，提高生活质量，还可以阻止 MHE 进展，预防 HE 复发。 常用剂量为每次口服 15～30 ml，2～3 次/d（根据患者反应调整剂量），以每天 2～3 次软便为宜。必要时可配合保留灌肠治疗。 对乳果糖不耐受的患者可应用乳糖醇或其他降血氨药物，乳糖醇和乳果糖在灌肠时疗效相似。 拉克替醇 拉克替醇为肠道不吸收的双糖，能清洁、酸化肠道，减少氨的吸收，调节肠道微生态，有效降低内毒素。 拉克替醇治疗 HE 的疗效与乳果糖相当，同时起效速度快，腹胀发生率低，甜度较低，糖尿病患者可正常应用。 此外，拉克替醇可有效长期预防 TIPS 的肝硬化患者 HE 的发作。 推荐的初始剂量为 0.6 g/kg，分３次于餐时服用。以每日排软便 2 次为标准来增减服用剂量。 Ｌ-鸟氨酸Ｌ-门冬氨酸（LOLA） LOLA 通过促进肝脏鸟氨酸循环和谷氨酰胺合成减少氨的水平，可明显降低患者空腹血氨和餐后血氨，可作为替代治疗或用于常规治疗无反应的患者。 剂量为 10～40 g/d，静脉滴注，对 OHE 和 MHE 均有治疗作用，LOLA 可单药或联合乳果糖，亦有口服制剂。 α晶型利福昔明 α晶型利福昔明是利福霉素的合成衍生物，口服肠道不吸收抗菌药物，可以抑制肠道细菌过度繁殖，减少产氨细菌的数量，减少肠道 NH3 的产生与吸收，从而减轻 HE 症状，预防 HE 的发生，但对 B 型 HE 无明显效果。 常用剂量：800～1200 mg/d，分３～４次口服，疗程有待进一步研究。 微生态制剂 包括益生菌、益生元和合生元等，可以促进对宿主有益的细菌菌株的生长，并抑制有害菌群如产脲酶菌的繁殖； 改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠黏膜通透性，减少细菌易位，减轻内毒素血症并改善高动力循环； 还可减轻肝细胞的炎症和氧化应激，从而增加肝脏的氨清除。 其他治疗药物 ①精氨酸：盐酸精氨酸，可用于治疗伴代谢性碱中毒的 HE，使用过程中需警惕过量引起酸中毒。因盐酸精氨酸在 HE 治疗中的效果有限，临床不常规应用。 ②谷氨酰胺：谷氨酸盐只能暂时降低血氨，不能透过血脑屏障，不能降低脑组织中的氨，且可诱发代谢性碱中毒，反而加重 HE；另外，脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利于 HE 的恢复，目前临床上不常规应用。 ③阿卡波糖：阿卡波糖 300 mg/d 可降低伴有 2 型糖尿病和 1～2 级 HE 患者的临床症状。 ④清除幽门螺旋杆菌（HP）：HP 感染与肝硬化 HE 可能有关，根治 HP 可有利于临床预防及治疗肝硬化 HE。 Tips3：镇静药物的应用 HE 与 γ-氨基丁酸神经抑制受体和 Ｎ-甲基-D-天门冬氨酸-谷氨酸兴奋性受体的上调有关，导致抑制性和兴奋性信号的失衡。 理论上应用氟马西尼、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的。对于有苯二氮类或阿片类药物诱因的 HE 昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮。溴隐亭、左旋多巴治疗 HE 有效的证据较少，还需进行仔细评估，一般不推荐使用。 纳洛酮 血浆β内啡肽（β-EP）与 HE 的发生关系密切，一方面β-EP 干扰脑细胞 ATP 的代谢过程，导致细胞膜稳定性下降及功能障碍，另一方面，β-EP 与大脑内阿片受体结合，抑制大脑皮质血液循环，脑组织血供不足，进一步加重脑细胞功能障碍。 有研究显示纳络酮单用或与乳果糖等药物联合，具有促进患者清醒的作用，但这些研究样本量均较小。 丙泊酚 有研究将丙泊酚与地西泮比较，发现丙泊酚更安全、更有效控制 HE 的狂躁症状。与咪唑安定相比，丙泊酚组恢复时间更短，认知功能恢复更快。 苯二氮类镇静药 由于肝癌患者焦虑、抑郁、疼痛的发生率较高，扰乱睡眠-觉醒周期，因此这些患者常有镇静催眠或止痛药物使用史，这些药物可以诱发 HE。 氟马西尼是一种苯二氮拮抗剂，对于严重精神异常，如躁狂、危及他人安全及不能配合医生诊疗者，向患者家属告知风险后，可使用苯二氮类镇静药首先控制症状，药物应减量静脉缓慢注射。 Tips4：营养支持治疗 传统观点对于 HE 患者采取的是严格的限蛋白质饮，近年来发现长时间过度限制蛋白质饮食可造成肌肉群减少，更容易出现 HE。 正确评估患者的营养状态，早期进行营养干预，可改善患者生存质量、降低并发症的发生率、延长患者生存时间。 能量摄入及模式 肝糖原的合成和储存减少，导致静息能量消耗增加，使机体产生类似于健康人体极度饥饿情况下发生的禁食反应。 目前认为，每日理想的能量摄入为 35～40kcal/kg（1kcal = 4.184KJ），应鼓励患者少食多餐，每日均匀分配小餐，睡前加餐（至少包含复合碳水化合物 50 g），白天禁食时间不应超过 3～6 h。 蛋白质 欧洲肠外营养学会指南推荐，每日蛋白质摄入量为 1.2～1.5 g/kg 来维持氮平衡，肥胖或超重的患者日常膳食蛋白摄入量维持在 2 g/kg，对于 HE 患者是安全的。 HE 患者蛋白质补充遵循以下原则 ?3～4 级 HE 患者应禁止从肠道补充蛋白质； ?1～2 级 HE 患者开始数日应限制蛋白质，控制在 20 g/d，随着症状的改善，每 2～３天可增加 10～20 g 蛋白； ?植物蛋白优于动物蛋白；静脉补充白蛋白安全； ?慢性 HE 患者，鼓励少食多餐，掺入蛋白宜个体化，逐渐增加蛋白总量。 支链氨基酸（BCAA） ３～４级 HE 患者应补充富含 BCAA（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）的肠外营养制剂。 尽管多项研究显示 BCAA 不能降低 HE 患者病死率，但可耐受正常蛋白饮食或长期补充 BCAA 患者，可从营养状态改善中长期获益。 另外，BCAA 不仅支持大脑和肌肉合成谷氨酰胺，促进氨的解毒代谢，而且还可以减少过多的芳香族氨基酸进入大脑。 其他微量营养素 HE 所致的精神症状可能与缺乏微量元素、水溶性维生素，特别是硫胺素有关，低锌可导致氨水平升高。对失代偿期肝硬化或有营养不良风险的应给予复合维生素或锌补充剂治疗。 Tips5：人工肝治疗 肝衰竭合并 HE 时，在内科治疗基础上，可针对 HE 采用一些可改善 HE 的人工肝模式，能在一定程度上清除部分炎症因子、内毒素、血氨、胆红素等。 常用于改善 HE 的人工肝模式有血液灌流、血液滤过、血浆滤过透析、分子吸附再循环系统（MARS）、双重血浆分子吸附系统（DPMAS）或血浆置换联合血液灌流等。 本文转自“消化时间”，转载仅作观点分享。2020年01月13日4071
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胡迎宾副主任医师 武汉市第四医院 消化内科 肝性脑病是肝硬化患者的严重并发症之一，但是如果能够早期发现肝性脑病（0期和1期），在诱发因素去除后，患者脑病症状往往能够缓解。0期肝性脑病可以通过心理测试或智力测试来判断，1期肝性脑病则有轻度性格改变和精神异常，可有扑翼样震颤。 肝性脑病的治疗需要消除感染、消化道出血、电解质紊乱、便秘、镇静药及麻醉药等所致诱因，控制蛋白质摄入量。药物治疗包括乳果糖、拉克替醇、利福昔明、氟马西尼、支链氨基酸和门冬氨酸鸟氨酸等。其他辅助治疗包括分子吸附再循环系统、血液灌流、血液滤过和血浆滤过透析等。 在第一次肝性脑病发作后，患者反复发生的风险很高，一定要在专科医生指导下进行健康教育，了解肝性脑病诱因，依据肝功能损伤情况调整饮食结构，避免一次性摄入大量高蛋白饮食，控制血氨水平，保持大便通畅，逐步引导患者家属观察患者有无行为性格变化，考察患者有无注意力、记忆力和定向力的减退，尽可能做到肝性脑病的早发现、早诊断和早治疗，提高患者的生存质量。2019年07月21日1754
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安敬军副主任医师 郑大一附院 感染性疾病科 肝性脑病是乙肝肝硬化常见的并发症，也是常见的死亡原因之一。肝性脑病是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（简称门-体分流）异常所致的，以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同的神经精神异常综合征。我们常说的肝昏迷只是比较严重的肝性脑病，并不能代表肝性脑病的全部，也有轻微型的肝性脑病，没有明显的临床表现，只有通过神经心理测试才能发现。肝硬化是肝性脑病的主要原因，占所有肝性脑病的70%以上。我国肝硬化的主要原因是乙肝病毒感染，约占所有肝硬化的60%。除了乙肝病毒感染引起的肝硬化，丙肝病毒感染也可以引起肝硬化，并且近些年有上升的趋势。另外药物或肝毒性物质，如乙醇、化学制剂等也可以引起肝性脑病。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、门-体静脉分流、原发性肝癌和严重感染等也可导致肝性脑病的发生。肝性脑病的常见诱发因素包括消化道出血、感染（特别是自发性腹膜炎、尿路感染和肺部感染）、电解质及酸碱平衡紊乱（如脱水、低血钾、低血钠）、大量放腹水、过度利尿、进食蛋白质过多、便秘、经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）、治疗腹水和上消化道出血的外科门体分流术和使用安眠药等镇静类药物。关于肝性脑病的发生机制没有准确的说法。约100年前提出了氨中毒学说，到目前为止氨中毒仍然被认为是肝性脑病的最主要的发病机制。肝硬化肝功能严重异常时肝脏利用氨合成尿素的能力减退，而门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高。氨的毒性作用会干扰脑细胞的三羧酸循环，使大脑细胞的能量供应不足，以致不能维持正常功能，从而出现肝性脑病。除此之外，肠道细菌氨基酸代谢产物硫醇与苯酚产生的内源性苯二氮卓类物质和细菌色氨酸的副产物吲哚及羟吲哚等，会损伤星形胶质细胞功能并影响γ-氨基丁酸神经递质的传递，γ-氨基丁酸为抑制性神经递质，增强神经元突触后膜的抑制功能，产生中枢抑制效应，其结果表现为神志改变和昏迷。另一方面，血液中积蓄的苯乙胺及对羟苯乙醇胺随体循环进入脑组织，经β-羟化酶的作用，形成苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺假性神经递质，与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺竞争，使其不能产生正常的生理效应，也是肝性脑病可能的发生机制之一。其他的可能发生机制包括:低钠血症导致的星形胶质细胞发生氧化应激与氮化应激反应，神经细胞损伤及功能障碍，血-脑屏障通透性增加，出现脑水肿。锰中毒后，80%的锰沉积于大脑基底节星形胶质细胞的线粒体内，损伤线粒体功能，出现帕金森样症状。锰可兴奋星形胶质细胞膜上的转位蛋白，促进神经类固醇合成，增强γ-氨基丁酸作用。并且锰可以产生活性氧和毒性儿茶酚胺（6-羟多巴胺），诱导神经细胞的凋亡和星形胶质细胞转变成Ⅱ型阿尔茨海默细胞。肝硬化患者和肝硬化相关肝性脑病动物模型中发现乙酰胆碱酯酶活性增强，导致乙酰胆碱减少，此与肝性脑病发生相关。总体来说，氨中毒学说仍是肝性脑病发生的主要机制，其他多种因素相互协同，相互依赖，互为因果，共同促成了肝性脑病的发生和发展。失代偿期肝硬化患者肝性脑病发生率为30%以上，轻微肝性脑病发生率约为29.2～57.1%。随着肝功能损害的加重，其发生率也在增加，并提示预后不良。一旦出现肝性脑病， 1年生存率低于50%，3年生存率低于25%。轻微型肝性脑病常无明显临床症状，只有通过神经心理测试才能发现。肝性脑病的临床表现因基础肝病、肝细胞损害的轻重缓急和诱因不同而很不一致,可出现多种临床表现，主要表现为意识失常、行为障碍和昏迷。按肝病类型可以将肝性脑病分为A、B、C型3种类型。1、A型发生在急性肝功能衰竭基础上，多无明显诱因和前驱症状，常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表现，如黄疸、出血、凝血酶原活动度降低等，其病理生理特征之一是脑水肿和颅内高压。2、B型由门-体分流所致，无明显肝功能障碍，肝组织活检证实肝组织学结构正常。3、C型C型肝性脑病是在慢性肝损伤及肝硬化等慢性肝脏疾病的基础上发生的。C型肝性脑病以慢性反复发作的性格、行为改变、言语不清，甚至木僵、昏迷为特征，常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛或巴宾斯基征阳性等神经系统异常表现。在临床表现上除了根据肝病类型将肝性脑病分类外，还根据肝性脑病的不同严重程度分级。目前West-Haven分级标准应用最为广泛，分为0-4级共5级。0级①没有能觉察的人格或行为变化②无扑翼样震颤1级①轻度认知障碍②欣快或抑郁③注意时间缩短④加法计算能力降低⑤可引出扑翼样震颤2级①倦怠或淡漠②轻度定向异常（时间和空间定向）③轻微人格改变④行为错乱，语言不清⑤减法计算能力异常⑥容易引出扑翼样震颤3级①嗜睡到半昏迷，但是对语言刺激有反应②意识模糊③明显的定向障碍④扑翼样震颤可能无法引出4级昏迷（对言语和强刺激无反应）因为很难区别West-Haven分级标准中的0级和1级的表现，尤其是1级肝性脑病中，欣快或抑郁或注意时间缩短等征象难以识别,且慢性乙肝患者发生肝性脑病是一个连续的过程。因此，近年国际肝性脑病和氮代谢协会（ISHEN）制定了SONIC分级标准，将轻微型肝性脑病、0级和1级的肝性脑病归为隐匿型肝性脑病（CHE），其定义为有神经心理学和（或）神经生理学异常，但无定向力障碍、无扑翼样震颤的肝硬化患者。将有明显肝性脑病临床表现的患者，即West-Haven分级标准中2、3、4级肝性脑病定义为显性肝性脑病（OHE），即有神经心理学和（或）神经生理学异常且有定向力障碍、无扑翼样震颤的肝硬化患者肝性脑病的诊断除了可以依靠临床表现分级外，还需进行一系列的辅助检查确定是否有肝性脑病发生的可能或是否发生了肝性脑病。辅助检查包括：1、肝功能实验如总胆红素升高和白蛋白、凝血酶原活动度明显降低等，提示有严重的肝功能障碍，肝性脑病的发生率较高。2、血氨肝性脑病尤其是门-体分流性脑病患者多有血氨增高，但是血氨水平与病情严重程度之间无确切关系。空腹静脉血氨酶法测定正常值为18-72μmol/L,动脉血氨的含量为静脉血氨的0.5-2倍，空腹动脉血氨比较稳定可靠。有研究表明，动脉氨分压可能比血氨浓度更能反映肝性脑病病情的严重程度。3、神经生理学检测包括脑电图和脑诱发电位。脑电图反映大脑皮质功能，只有在严重肝性脑病患者中才能检测出特征性三相波，所以不能作为肝性脑病早期诊断的指标。脑诱发电位分为视觉诱发电位、听觉诱发电位和躯体诱发电位。听觉诱发电位诊断肝性脑病效能高，视觉诱发电位检测结果可重复性差。神经生理学检测的优点是没有学习效应，结果相对特异，缺点是需要专业的设备且敏感性差，且与神经心理学的结果一致性差。因此不推荐用于早期肝性脑病诊断。4、影像学检查头颅CT及MRI主要用于排除脑血管意外（中风、卒中）、颅内肿瘤等疾病，同时在A型肝性脑病患者中可发现脑水肿。磁共振质谱分析（MRS）和功能MRI可获得脑内分子和功能变化数据，诊断肝性脑病的效能目前处于研究阶段。腹部CT或MRI有助于肝硬化及门-体分流的诊断。5、神经心理学测试推荐使用肝性脑病心理学评分（PHES）诊断轻微型肝性脑病。PHES包括NCT-A（数学连接试验-A）、NVT-B、DST（数字符号试验）、轨迹描绘实验（LTT）和系列打点试验（SDT）5个子项目。肝性脑病的诊断主要依据急性肝功能衰竭、肝硬化和（或）广泛门-体分流病史、神经精神异常的表现与血氨测定等辅助检查，但需排除其他原因所致的神经精神异常。肝性脑病是乙肝肝硬化患者主要的死亡原因之一，早期识别，及时治疗是改善其预后的关键。轻微型肝性脑病患者常有生活质量和工作效率下降的表现，肝性脑病的发展是一个渐进的过程，因此应积极筛查和防治轻微型肝性脑病，避免出现肝性脑病造成严重的后果。轻微型肝性脑病和肝性脑病的治疗原则基本相同，主要有以下几个原则：1、寻找和去除诱因；2、减少来自肠道有害物质如氨等的产生和吸收；3、适当的营养支持及维持水电解质平衡；4、根据临床类型、不同诱因和疾病的严重程度制订个体化的治疗方案。对于乙型肝炎肝硬化所引起的肝性脑病，在持续抗病毒治疗的基础上积极地去除诱发因素、合理的营养支持，针对肝性脑病的发生机制合理用药。1、抗病毒治疗抗病毒药物应首选恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）。抗病毒药物不宜随意减量、中断、延长服药间隔时间、停药，应终生服药。2、去除诱因大部分的肝性脑病都有一定的诱发因素，而在诱发因素去除后，肝性脑病常能自行缓解，因此去除诱因对肝性脑病的治疗非常重要。对于有肝性脑病的肝硬化患者，有些情况是由于细菌感染所诱发的，因此应积极寻找感染源，尽早进行经验性抗生素治疗。对于上消化道出血的肝性脑病患者，应使用药物、内镜、或血管介入等方法止血，并清除胃肠道内积血。过度利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱也会诱发肝性脑病，所以此时应暂停使用利尿剂，并适当补充液体及白蛋白以纠正电解质紊乱。由于便秘可增加氨从胃肠道的吸收，所以应保持排便通畅，首选能降低肠道PH值的通便药物。对于正在使用镇静剂的慢性乙肝患者，根据具体情况考虑暂停或减少药物剂量。对于肝性脑病患者出现严重精神异常表现，如狂躁、危及自身或他人安全和不能配合治疗者，适当应用镇静剂有助于控制症状。但是药物的选择和剂量需个体化，应向患者家属充分告知利弊和潜在风险，并获得知情同意。3、营养支持对于乙肝肝硬化患者应制定个体化的蛋白营养支持方案，不宜长时间过度限制蛋白饮食，否则会造成肌肉群减少，更易出现肝性脑病。欧洲肠内与肠外营养学会（ESPEN）指南推荐肝性脑病1级和2级患者非蛋白质能量摄入量为每天每公斤体重104.6～146.4KJ，蛋白质起始摄入量为每天每公斤体重0.5g，之后逐渐增加至每天每公斤1.0～1.5g。若患者对动物蛋白不耐受，可适当补充支链氨基酸及植物蛋白。对于3级和4级肝性脑病患者推荐非蛋白质能量摄入量与1级和2级患者相同。蛋白质摄入量为每天每公斤体重0.5～1.2g。肝性脑病患者首选肠内营养，若必须进行肠外营养时，建议脂肪供能占非蛋白能量的35～50%，其余由碳水化合物提供。为轻微型肝性脑病患者提供热量及蛋白质有助于改善病情，进食早餐可以提高轻微型肝性脑病患者的注意力及操作能力。4、常用治疗药物①乳果糖和拉克替醇这两种药物是肠道不能吸收的双糖，能酸化肠道，减少氨的吸收。乳果糖是被美国食品药品监督管理局（FDA）批准长期治疗肝性脑病的一线药物。其不良反应少，不吸收双糖的杂糖含量低（2%），对于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以使用，但有肠梗阻时禁用。最新研究表明，乳果糖可以有效预防肝硬化上消化道出血的患者发生肝性脑病。口服乳果糖可显著改善肝硬化轻微型肝性脑病患者的智力测验结果，并且提高患者的生活质量。乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，导致肠道内pH值下降，并通过保留水分，增加粪便体积，促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态，从而改善氨中毒的情况；通过降低pH值，发挥渗透效应，从而发挥导泻作用。乳果糖口服溶液治疗肝性脑病的常用剂量是每次口服10～30ml，每天2～3次，以每天产生2～3次pH＜6的软便为宜。当患者反应过于迟钝而无法口服时，可灌肠给药。治疗初始几天可能会有腹胀，通常继续治疗即可消失，当剂量高于推荐治疗剂量时，可能会出现腹痛和腹泻，此时应减少使用剂量。如果长期大剂量服用，患者可能会因腹泻出现电解质紊乱。拉克替醇治疗肝性脑病的疗效与乳果糖相当，其特点是甜度较低。拉克替醇系二糖，在小肠内不被水解吸收，而以原形进入结肠。主要被结肠内微生物中的拟杆菌和乳酸杆菌降解，生成醋酸、丙酸和丁酸，从而酸化结肠内容物，降低了肠道pH值，使氨离子形成氨盐而难以透过肠黏膜进入门静脉，抑制了游离氨的生成和吸收，并使粪便氮排泄增加，那些分解拉克替醇的细菌也能吸收氨，有效降低血氨浓度。拉克替醇初始使用剂量为每公斤体重0.6g，分3次就餐时服用，以每日排软便2次为标准来增减拉克替醇的服用量。常见的不良反应有胃肠胀气、腹部胀痛和痉挛，常发生在服药初期。②肠道非吸收抗生素肠道微生物在肝性脑病发病中有重要的作用，口服抗生素可以减少肠道中产氨细菌的数量，有效治疗肝性脑病。目前常用的为非氨基糖苷类抗生素利福昔明。每次400mg，每8小时1次，口服。该药为利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收，可广谱、强效的抑制肠道内细菌生长，显著提高乙肝肝硬化肝性脑病患者智力测验结果，逆转轻微型肝性脑病，改善患者的生活质量。部分患者用药后可出现恶心（通常出现在第一次服药后），但症状可迅速消退。大剂量长期用药，极少数患者可能出现荨麻疹样皮肤反应。③门冬氨酸-鸟氨酸（LOLA）LOLA可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而降低血氨，缓解肝性脑病。门冬氨酸-鸟氨酸分为注射液和口服颗粒。对于肝昏迷早期或肝昏迷期出现意识模糊状态的患者，应该根据病情的严重程度，在24小时内给予至少40g。在使用前应用注射用溶液稀释，然后经静脉输入。本品可以和常用的各种注射用溶液混合而不发生任何问题。由于静脉耐受方面的原因，每500毫升溶液中不要溶解超过30gLOLA。输入速度最大不要超过每小时5g。如果患者的肝功能已经完全受损，输液速度必须根据患者的个体情况来调整，以免引起恶心和呕吐。偶尔会有恶心，少数病例出现呕吐。总的来说，上述症状都是一过性的，不需要停止治疗。减少药物使用剂量或减慢输液速度，这些不良反应就可以消失。LOLA在改善轻微型肝性脑病，降低轻微肝性脑病患者血氨、改善智力测验成绩及改善生活质量方面与乳果糖及益生菌有同样的效果。④支链氨基酸（BCAA）相关研究显示，BCAA可以纠正氨基酸代谢不平衡，并不能降低肝性脑病的复发率，但是对轻微型肝性脑病的改善是有益的。可以作为肝性脑病患者饮食中的营养补充。⑤调节神经递质的药物肝性脑病与γ-氨基丁酸神经抑制受体和N-甲基-D-天门冬氨酸-谷氨酸兴奋性受体的信号失衡有关。理论上应用氟马西尼、纳洛酮、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的。国内对纳洛酮单用或与乳果糖等药物联合应用研究发现，其具有促进患者清醒的作用，但研究样本量较小，仅作为参考。氟马西尼并不能有效改善肝性脑病患者的临床级别。对于有苯二氮卓类或阿片类药物诱因的肝性脑病昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮。溴隐亭、左旋多巴可用于治疗伴有共济失调的肝性脑病患者，但这些药物的应用还应仔细评估。⑥微生态制剂微生态制剂可以促进宿主肠道内有益细菌群如乳酸杆菌的生长，并抑制有害菌群如产脲霉菌的生长，可以改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠道通透性，从而减少细菌移位和内毒素血症的发生，并可改善高动力循环状态，还可减轻肝细胞的炎性反应和氧化应激，从而增强肝脏的氨清除。微生态制剂可显著降低难治性肝性脑病的发生率，且对轻微型肝性脑病有效，由于其安全性及耐受性良好可用于长期治疗。⑦其他药物精氨酸是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成以降低血氨水平。使用方法为静脉点滴，每次15～20g，加入10%的葡萄糖中慢滴（大于4个小时），每天1～2次。儿童酌情减量。精氨酸可引起高氯性酸血症，肾功能减退者或大剂量使用时更易发生酸中毒，少数患者可出现过敏反应。静脉滴注过快可引起流涎、面部潮红及呕吐等。有报道肝肾功能不全或糖尿病患者使用本品可引起高钾血症。静脉滴注可引起肢体麻木和头痛、恶心、呕吐及局部静脉炎，静脉给予大剂量精氨酸可使外周血管扩张而引起低血压。阿卡波糖对肝性脑病的确切作用机制不明，可能与抑制小肠刷状缘的α-葡萄糖苷酶有关。每天口服阿卡波糖300mg，治疗8周，可降低伴有2型糖尿病的乙肝肝硬化1级和2级肝性脑病患者的血氨水平，并改善NCT速度。不良反应包括腹痛、胀气和腹泻。5、其他辅助治疗方法分子吸附再循环系统（MARS）可改善进展期乙肝肝硬化患者的肝性脑病。当终末期肝病模型（MELD）评分≥30分时，MARS治疗后68%的患者肝性脑病明显改善。MARS治疗需要有经验的专科医生操作指导，并且需获得患者及家属知情同意。乙肝肝硬化肝性脑病的防治需要患者及家属积极配合治疗。为了避免肝性脑病的发生，乙肝肝硬化时应注意以下几个方面加强对患者及家属有关肝性脑病的知识宣教，让患者及家属了解轻微型肝性脑病的潜在危害，熟悉肝性脑病的诱发因素。尽可能避免大剂量的高蛋白质饮食。避免长时间的无蛋白饮食。根据患者对蛋白质的耐受情况，每日蛋白质摄入量每公斤体重0.5g-1.5g，循序渐进。蛋白质的摄入量及利尿剂的使用量应在专业医师指导下进行。家属注意观察患者性格及行为变化，以便早发现早治疗。积极预防和治疗乙肝肝硬化门静脉高压引起的腹水、上消化道出血、电解质紊乱、感染等肝性脑病的诱发因素。腹水或（和）上消化道出血时慎重选择外科门体分流术和TIPS，因为这些手段容易引起肝性脑病。避免不合理地大量放腹水和利尿。避免不合理地大量应用麻醉剂和镇静剂。对于乙肝肝硬化患者，应定期进行轻微型肝性脑病相关项目的检查，尤其是外科门体分流术和TIPS后肝性脑病的筛查。发现轻微型肝性脑病时应及时治疗，避免其发展成为显性肝性脑病。对于反复发生的肝性脑病，可以考虑长期应用乳果糖、肠道微生态制剂和肠道非吸收抗生素。如肝性脑病发作过于频繁，明显影响生活质量，年龄小于60岁者，可考虑肝移植。对于肝性脑病患者包括轻微型肝性脑病，日常生活中应避免独自外出以避免交通事故或丢失，避免骑车、开车、高空作业、游泳、浴池中洗澡。本文著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。2018年08月16日6838
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2010年08月03日7192
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