肝炎

在肝病的众多类型中，药物性肝炎和自身免疫性肝炎是两种常见的疾病。尽管它们都可能导致肝脏损伤，但它们的发病机制、症状、诊断和治疗方法却大相径庭。因此，正确地区分这两种疾病对于病人的治疗和预后至关重要。本文将详细介绍药物性肝炎和自身免疫性肝炎的区别。首先，我们来了解一下药物性肝炎。药物性肝炎是由药物引起的肝脏炎症反应，这些药物包括抗生素、抗病毒药、抗癫痫药、非甾体抗炎药等。药物性肝炎的发病机制主要是药物对肝脏的直接毒性作用，或者是药物代谢过程中产生的毒性代谢物对肝脏的损害。药物性肝炎的症状包括乏力、食欲不振、恶心、黄疸等，严重的药物性肝炎可能会导致肝硬化或肝癌。接下来，我们来看看自身免疫性肝炎。自身免疫性肝炎是一种免疫系统错误地攻击自身肝脏的疾病，导致肝脏炎症和损伤。自身免疫性肝炎的发病机制尚不完全清楚，可能与遗传、环境因素和免疫系统失调有关。自身免疫性肝炎的症状包括疲劳、食欲不振、肝区疼痛、黄疸等，严重的自身免疫性肝炎可能会导致肝硬化或肝癌。那么，如何区分药物性肝炎和自身免疫性肝炎呢？以下是一些关键的区分点：1.病史：药物性肝炎通常有明确的用药史，尤其是近期使用过可能引起肝损伤的药物。而自身免疫性肝炎则没有特定的用药史。2.实验室检查：药物性肝炎的血清转氨酶（ALT和AST）通常会升高，且常伴有胆红素升高。而自身免疫性肝炎的血清转氨酶可能会正常或轻度升高，但通常不会出现胆红素升高。此外，自身免疫性肝炎患者的血清抗核抗体（ANA）和抗平滑肌抗体（SMA）通常会阳性。3.肝脏病理：药物性肝炎的肝脏病理主要表现为肝细胞坏死和炎症，而自身免疫性肝炎的肝脏病理则主要表现为肝脏淋巴细胞浸润和肝小叶结构破坏。4.治疗反应：药物性肝炎在停用致病药物后，肝功能通常会逐渐恢复。而自身免疫性肝炎则需要长期使用免疫抑制剂进行治疗。总的来说，药物性肝炎和自身免疫性肝炎虽然都是肝脏疾病，但它们的发病机制、症状、诊断和治疗方法都有所不同。因此，病人在接受治疗前，应该接受详细的病史询问、全面的实验室检查和精确的病理诊断，以确保得到正确的诊断和有效的治疗。

40多年来，硫唑嘌呤（AZA）一直被认为是诱导和维持自身免疫性肝炎（AIH）反应的标准治疗方法。然而，治疗通常需要终生维持，因为AZA停止后复发很常见。因此，需要替代治疗方案。既往研究已经表明，吗替麦考酚酯（MMF）可替代硫唑嘌呤（AZA）用于自身免疫性肝炎（AIH）患者的一线治疗。但目前还没有MMF作为一线治疗AIH患者长期反应和疗效数据。2022年9月，发表在《JHEPreports》的一项研究发现：与硫唑嘌呤相比，吗替麦考酚酯治疗的无应答率似乎更低，同时能够诱导更高的生化应答率。MMF治疗组的不耐受性明显低于AZA治疗组。MMF患者治疗后能够停药的概率显著高于AZA患者。因此可以证明MMF是AIH中安全有效的替代一线治疗方案。研究人员通过长达21年的前瞻性随访研究，共纳入了292名AIH患者（女性：213人；中位年龄：59[17-85]岁）。与AZA组相比，MMF组在12个月（86vs.71.8%；p<0.05）和随访结束（96vs.87.2%；p=0.03）时无应答率较低（p=0.02），完全生化应答率较高。AZA组的治疗变动更频繁（43.7%对11%；p<0.001），主要是因为不耐受，而MMF被证明是安全的（严重并发症3.8对18.8%；p=0.0003）。根据指南，MMF治疗组患者更符合停止免疫抑制治疗指征（p<0.05）。MMF似乎是AIH的一种有效的替代一线治疗方案，与AZA相比，4周无应答率较低，12个月和随访结束时完全生化应答率较高。在本文中，我们发现吗替麦考酚酯（MMF）作为替代一线免疫抑制剂的使用在长期内比AZA有效得多，4周无应答率较低，12个月和随访结束时应答率较高。此外，AZA治疗的患者更容易因为不耐受而改变治疗，而MMF治疗的患者更有资格实现治疗退出。MMF被证明是AIH中安全有效的替代一线治疗方案。 参考文献：1.    DalekosGN,ArvanitiP,GatselisNK,GabetaS,SamakidouA,GiannoulisG,RigopoulouE,KoukoulisGK,ZachouK.Long-termresultsofmycophenolatemofetilvs.azathioprineuseinindividualswithautoimmunehepatitis.JHEPRep.2022Sep30;4(12):100601.doi:10.1016/j.jhepr.2022.100601.PMID:36411768;PMCID:PMC9674541.

需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？常见肝病分类1、病毒性肝炎由多种肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝脏病变为主的一种传染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝脏过度沉积的临床病理综合征，分为酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病：是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。非酒精性肝病：除酒精和其他明确的肝损害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病。4、药物性肝炎还有一种常见且不能忽视的肝病——药物性肝炎，又名药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在用药后5～90天内发生(特异质反应在5天内)，严重的药物性肝损伤可能导致患者出现继发性肾、脑功能损伤、急性肝衰竭，甚至死亡。在美国，超过50%的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝损伤仍是一种常见的药物不良反应，占所有药物不良反应的10%～15%。西药、中成药、中草药、膳食补充剂均可以导致药物性肝损伤。据统计，我国引起肝损伤的药物主要为各类保健品和传统中药（26.81%）、抗结核药（21.99%）、抗肿瘤药或免疫抑制剂（8.34%）。近年来，随着自服保健品和中草药的现象越来越多，由此导致的药物性肝损伤也越来越常见。研究显示，23.38%的患者在发生药物性肝损伤时合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基础肝病，此类患者的肝损伤表现更为严重，发生肝衰竭和导致死亡的风险也更大。当遇到一位肝功能异常的患者时，我们该如何判断其是药物导致的肝功能异常，而不是其他原因导致的肝功能异常？其具体诊断流程可见下图：药物性肝损伤（DILI）诊断流程图（BCS：巴德-基亚里综合症；IPH：特发性门静脉高压症；NRH：结节性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病。R=（ALT实测值/ULN)/(ALP 实测值/ULN) ）停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药,约95%患者可自行改善甚至痊愈;少数发展为慢性,极少数进展为ALF/SALF。有报道,肝细胞损伤型恢复时间约(3.3±3.1)周,胆汁淤积型约(6.6±4.2)周。同时，美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持续2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)上述原则适用对象为药物临床试验受试者,且有待前瞻性系统评估,因此在临床实践中仅供参考。需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？有人说，保肝药是一类“让人听了名字就忍不住想买的药物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均会表现出肝损害，让保肝药物越来越受欢迎。上述这些肝病患者在肝功能正常时一般不推荐常规服用保肝药，但仍有很多肝病患者经常提出：“我要不要吃点养肝护肝的药？”据《中国新闻周刊》报道，中国患者一年吃掉百亿元保肝药！在多个肺结核患者社群发现，从水飞蓟宾、双环醇、谷胱甘肽等化学药，到益肝灵、保肝丸、葵花护肝片等中成药，一大类被统称为“保肝药”的药物，成为结核病治疗的“标配”，贯穿整个疗程，部分患者服用的保肝药数量甚至比抗结核药还要多。很多患者“久病成医”认为“吃的抗结核药会造成药物性肝损害，所以要吃保肝药啊！”其实，服用保肝药，一是预防肝损害，二是在肝损伤真正发生时，用保肝药来治疗。在动物模型中，一些药物被认为可以保护肝细胞，进而改善肝脏生化指标，在国内许多肝病治疗中被广泛使用。一些保肝药物的确具有降低血清谷丙转氨酶（ALT）的作用，然而指标的降低并不能完全真实地反映肝功能的改善。目前尚缺乏预防性应用保肝药物来降低药物性肝炎发生风险的多中心大样本随机对照研究，指南对预防性应用抗炎保肝药物的推荐意见级别为“弱推荐、中等质量”。专家意见1．有高危因素（有肝脏基础疾病、老年人群、营养不良）的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生率较高的抗结核药物。2.尽可能避免联合使用其他损害肝脏的药物，如唑类抗真菌药、对乙酰氨基酚等。3.药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型药物性肝损伤可酌情减少用药剂量。比如对于抗结核药物所致药物性肝损伤（DILI）。4．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少药物性肝损伤的发生尚缺乏证据。专家推荐：（1)仅ALT<3倍正常值上限而无明显症状，酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物(2)ALT≥3倍正常值上限，或总胆红素≥2倍正常值上限，停用有关抗结核药物，密切观察下保肝治疗(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗 保肝药物分类保肝机制代表药物促肝细胞再生类促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱；保肝解毒类葡醛内酯、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁；缓解胆汁淤积类熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶类甘草酸类、双环醇；抗氧化类水飞蓟素。目前暂无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效, 因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。保肝药常见用药误区01、盲目选择保肝药• 保肝药物的选择要有的放矢，不能盲目用药。•应在明确肝病类型后有针对性地保肝治疗。02、单一使用保肝药• 保肝药只能辅助性地治疗肝病。• 病毒性肝炎患者应先进行抗病毒治疗；酒精性肝病患者应先戒酒；药物性肝病患者应立即停用肝毒性药物并尽快清除体内残留药物。在此基础上使用保肝药才能起到保护肝脏的作用。单一使用保肝药物，治疗效果往往不佳。特别是病毒性肝病患者若长时间、单一地进行保肝治疗，可能失去抗病毒治疗的时机。03、过量使用保肝药有些肝病患者治病心切，可能过量使用某种保肝药或联合使用多种保肝药。殊不知，保肝药物进入体内，也需要在肝脏进行代谢，反而加重肝脏负担；而药物作用机制可能雷同，联合使用不仅会造成不必要的浪费还会增加不良反应，得不偿失。药师建议01、简化用药可选择1种具有多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。02、疗效确切避免使用疗效不明确的保肝药物03、安全监测肝病患者应该定期监测肝功能指标。但过分依赖降酶药物使转氨酶达到正常范围，造成一种“治好”的假象，也是不可取的。04、优化方案保肝药物不是用得越多越好，要根据不同的病因、病期、病情，针对性地选择1-3种。温馨提示：由于肝病患者的体质和病情不一，具体施治时应在医师指导下进行，避免自行用药和不合理用药。 生活小贴士少饮酒勿每日大鱼大肉，暴饮暴食，要均衡饮食避免熬夜劳累谨慎用药：特别是成分不明、疗效不确切的保健品；中草药（主要是何首乌、补骨脂、延胡索、大黄、决明子、附子、三七等）定期检查随访，以免延误最佳治疗时机常用保肝药物的临床应用1、维生素及促进代谢类药物 代表药物：水溶性维生素（如维生素C、复合维生素B）、辅酶A、辅酶Q10、肌苷、门冬氨酸鸟氨酸 、门冬氨酸钾镁等。 临床应用：各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病。2、促肝细胞再生类药物 代表药物：促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱。 临床应用：急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝类药物  代表药物：还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。 临床应用：（1）治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤；（2）用于食物或药物中毒。4、降酶类保肝药 代表药物：联苯双酯、双环醇片。 临床应用：慢性肝炎、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。 用法用量：联苯双酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可减少本药的降酶反跳作用）5、利胆保肝药物 代表药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。  临床应用：自身免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症。6、其他 甘草酸甜素制剂（如复方甘草酸胺、甘草酸二胺、复方甘草酸苷、异甘草酸镁注射液）、水飞蓟素、苦参素。 临床应用：各型肝炎如病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治疗。

引起肝炎的原因很多，最常见的原因是病毒和酒精，其它原因包括脂肪肝、药物性肝炎和自身免疫性肝炎等。公众最关注的病毒性肝炎分为甲、乙、丙、丁和戊型，其中危害最大是乙型肝炎和丙型肝炎。统计显示，全球约3.54亿的人患有慢性病毒性肝炎，每年约有100万人死于乙型肝炎病毒相关的疾病。今年世界肝炎日给出的最新数据是，每30秒会有一人死于肝炎相关性疾病!为了纪念乙肝病毒的发现者，诺贝尔奖得主巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格教授，提高人们对病毒性肝炎及其所致疾病的认识和了解，世界卫生组织及合作伙伴自2011年开始把布隆伯格教授的生日7月28日定为世界肝炎日。我国在乙肝病毒的防治中取得了巨大成功。乙肝疫苗的接种率超过了95%，1-4岁乙肝病毒感染率从1992年的9.67%降低到了0.32%。然而，由于我国既往已感染的病人基数大，目前感染乙肝病毒的人数仍然高达8600万左右，其中2800万为慢性乙肝，肝硬化和肝癌的人数约270万。因此，肝炎不像我们想象的那么遥远。今天，7月28日，是第12个世界肝炎日，让我们一起行动起来，认识肝炎，早期检测，早期预防。1.病毒性肝炎是怎样传播的？为什么现在入学和入职体检不让检查乙肝？不同肝炎病毒的传播途径是不同的。甲肝和戊肝是粪口传播，可以通过污染的手、食物或水源传播；乙肝、丙肝和丁肝则主要通过母婴、血液和血制品、破损的皮肤黏膜及性接触传播。甲肝病毒可在环境中长期存在，注意个人卫生可以降低感染风险，接种甲肝疫苗也能避免感染。戊型肝炎的传播途径主要是污染的水源。乙肝患者日常生活工作中与同事握手，同桌共餐等是不会传播给他人的，因此，既往入学和入职体检检测乙肝是不合适的。平常正常体检和单位体检鼓励检测乙肝，做到早期发现，早期检测和早期治疗。2.乙肝的症状有哪些？肝炎的早期症状主要表现为乏力、食欲减退、进食后腹胀，没有饥饿感，特别是厌吃油腻食物等。一般不会有剧烈的腹痛，可以有上腹部不适。当肝细胞进一步受损时，会出现皮肤巩膜黄染，尿色发黄，皮肤瘙痒等。病程迁延的慢性乙肝病人还会出现皮肤晦暗，牙龈容易出血。进入肝硬化期的，则会出现蜘蛛痣、腹水、消化道出血以及肝性脑病等严重症状和并发症。3.乙肝病毒携带、乙肝大三阳和小三阳是怎么回事？慢性乙肝病毒携带者是指乙肝病毒表面抗原为阳性，无慢性肝炎症状，1年内连续随访3次以上血清转氨酶均无异常，且肝组织学检查正常者。筛查乙肝最常用的是乙肝5项，而大三阳和小三阳是一种通俗的说法。当乙肝表面抗原，E抗原和核心抗体都阳性时，表示病毒复制，有较强的传染性，如果伴有肝功能异常，需要根据专家建议选择抗病毒治疗。小三阳指的是乙肝表面抗原，E抗体，核心抗体都阳性，表示病毒复制活动及传染性较弱。由于病毒可能存在变异，即便是“小三阳”，病毒仍进行复制，因此，应进一步检测乙肝病毒的水平(HBV-DNA)来做出判断。4.注射乙肝疫苗后产生的保护性抗体会一直存在吗？乙肝表面抗体是乙肝表面抗原刺激人体免疫系统后产生的抗体。这一抗体的水平和体内持续的时间与每个人的免疫反应有关。因此，随着时间的增长，这一抗体水平会减低，甚至消失。乙肝疫苗的最主要的意义是保护未成年人。胎儿、新生儿一旦感染乙肝病毒，约有90%～95%成为慢性病毒携带者；儿童感染乙肝病毒，约有20%成为慢性乙肝病毒携带者；成人感染乙肝病毒，只有3%～6%发展为慢性乙肝病毒携带状态。对于乙肝抗体转阴的成年人，也不需要过于担心；对于有顾虑、免疫力低下的，可以选择再次注射乙肝疫苗。5.哪些人容易感染丙型肝炎？有丙肝疫苗吗？丙肝高危人群包括：静脉内注射过毒品者，尤其是共用注射器者；不安全性行为者；1992年前使用过血液制品或者器官移植的；使用不洁工具纹身或纹眉者；HIV感染者；接受过手术、输血、血液透析或介入性治疗患者；感染丙肝病毒的母亲所生的新生儿；接触丙肝病毒的医护人员，特别是有针刺伤的人员；1945年-1965年出生的人（这个时期的丙肝感染率最高）等。与乙肝病毒不同，丙肝病毒的分型多，疫苗研发困难大，目前仍没有有效的丙肝疫苗。6.什么是酒精性肝炎？乙肝感染者可以饮酒吗？酒精性肝炎是酒精性肝病的一个阶段。酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。早期没有特殊症状，疾病进展后期可以出现黄疸、腹水和消化道出血等。长期饮酒史指的是，饮酒超过5年，折合乙醇量男性≥40克/天，女性≥20克/天，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80克/天。世界卫生组织统计，酒精相关疾病造成的死亡占全球所有疾病的死亡原因的6%，约50%的肝硬化的原因与饮酒有关。因此，病毒性肝炎的病人如果饮酒，无疑是雪上加霜。7.什么是药物性肝炎?哪些药物最容易引起肝损害？药物性肝损伤指的是由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体抗炎药、抗感染药物（含抗结核药）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和中草药、天然药、保健品以及膳食补充剂等。不同药物可以导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。我国人口基数大，人群不规范用药较为普遍，一项研究显示，中国大陆药物性肝损伤的发生率为每年23.8/10万，因此不能忽视。大多数药物性肝损伤临床表现为急性过程，停药1～2个月可以恢复正常，少数患者(约占10％～15％)肝损伤严重，可进展为肝衰竭，需要肝移植挽救生命。亦有部分患者(6%～20%)发病6月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据，临床诊断为慢性肝损伤。8.如何早期发现肝癌？原发性肝癌是指从肝细胞或肝内胆管细胞发生的恶性肿瘤；一项调查显示，我国每年约有11万人死于肝癌，占全球肝癌死亡人数的45％。慢性肝病是原发性肝癌的最主要原因，包括乙肝病毒和丙肝病毒感染引起的慢性病毒性肝炎、黄曲霉毒素B1引起的慢性肝损害、酒精性肝病。对于高风险人群建议6个月或1年检查腹部超声以及血清甲胎蛋白是早期发现肝癌的重要手段。其中，监测甲胎蛋白(AFP)尤其重要。在亚洲成人中，约70%的原发性肝癌患者血清中出现AFP升高。血清甲胎蛋白及其异质体AFP-L3是临床上应用最广泛和特异性最强的原发性肝癌的标志物，国内常用于肝癌患者的普查、早期诊断、术后监测和随访。对于甲胎蛋白≥400ng/ml超过1个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病的患者，应高度考虑肝细胞癌，其诊断特异性高达99%，而敏感性仅为17%。研究显示，在甲胎蛋白不升高的情况下，有34.3%的肝癌患者，在确诊1年前即出现AFP-L3升高。当以10%为AFP-L3的临界值时，其对早期肝细胞癌的检测敏感性为22%～33%，特异性为93%～94%。对于甲胎蛋白阴性（＜20ng/ml）肝细胞肝癌患者，AFP-L3的检测敏感性为12%～21%，特异性为97%～98%。2005年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将AFP-L3监测应用于肝细胞肝癌的预警，并把AFP-L3≥10%作为诊断肝细胞癌的高特异性指标。参考文献：1.ACGClinicalGuideline:AlcoholicLiverDisease.AmJGastroenterol.2018,113(2):175-194.doi:10.1038/ajg.2017.469.2.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:a2015update.HepatolInt(2016)10:1-98.DOI10.1007/s12072-015-9675-4.3.HepatitisCGuidance2018Update:AASLD-IDSARecommendationsforTesting,Managing,andTreatingHepatitisCVirusInfection.ClinicalInfectiousDiseases,2018,67(10):1477-92.4.HepatitisBVirus:AdvancesinPrevention,Diagnosis,andTherapy.ClinMicrobiolRev,2020,33:e00046-19.https://doi.org/10.1128/CMR.00046-19.5.药物性肝损伤诊治指南.中华肝脏病杂志，2015,23(11):810-820.6.刘毓键,马明洋.血清标志物在肝细胞肝癌早期诊断中的研究进展及应用前景.医学综述,2020,26(7):1325-1336.7.Hepatocellularcarcinomasurveillance:Anevidence-basedapproach.WorldJGastroenterol,2019,25(13):1550-1559.