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曾纪洲主任医师 北京潞河医院 骨关节外科 激素使用对股骨头骨坏死发生和进展的影响:一项全国性巢式病例对照研究（2024）EffectofCorticosteroidUseontheOccurrenceandProgressionofOsteonecrosisoftheFemoralHead:ANationwideNestedCase-ControlStudy KwonHM,HanM,LeeTS,JungI,SongJJ,YangHM,LeeJ,LeeSH,LeeYH,ParkKK.EffectofCorticosteroidUseontheOccurrenceandProgressionofOsteonecrosisoftheFemoralHead:ANationwideNestedCase-ControlStudy[J].JArthroplasty,2024转载文章的原链接1：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38830431/转载文章的原链接2：https://www-clinicalkey-com-443.vpnm.ccmu.edu.cn/#!/content/journal/1-s2.0-S0883540324004595 AbstractBackgroundAlthoughitisverywellknownthatcorticosteroidscauseosteonecrosisofthefemoralhead(ONFH),itisunclearastowhichpatientsdevelopONFH.Additionally,therearenostudiesontheassociationbetweencorticosteroiduseandfemoralheadcollapseinONFHpatients.WeaimedtoinvestigatetheassociationbetweencorticosteroiduseandtheriskofONFHamongthegeneralpopulationandwhatfactorsaffectONFHoccurrence.Additionally,weaimedtodemonstratewhichfactorsaffectfemoralheadcollapseandtotalhiparthroplasty(THA)afterONFHoccurrence.虽然众所周知，皮质类固醇会导致股骨头骨坏死(ONFH)，但目前尚不清楚哪些患者会发生ONFH。此外，没有关于皮质类固醇使用与ONFH患者股骨头塌陷之间关系的研究。我们的目的是调查普通人群中皮质类固醇使用与ONFH风险之间的关系，以及影响ONFH发生的因素。此外，我们旨在证明哪些因素影响ONFH发生后股骨头塌陷和全髋关节置换术(THA)。 MethodsAnationwide,nestedcase-controlstudywasconductedwithdatafromtheNationalHealthInsuranceServicePhysicalHealthExaminationCohort(2002to2019)intheRepublicofKorea.WedefinedONFH(N=3,500)usingdiagnosisandtreatmentcodes.PatientswhohadONFHwerematched1:5toformacontrolgroupbasedonthevariablesofbirthyear,sex,andfollow-upduration.Additionally,inpatientswhohaveONFH,welookedforriskfactorsforprogressiontoTHA.使用韩国国民健康保险服务机构身体健康检查队列(2002年至2019年)的数据进行了一项全国性的巢式病例对照研究。我们使用诊断和治疗代码定义ONFH(N=3,500)。根据出生年份、性别、随访时间等变量对ONFH患者进行1:5匹配，形成对照组。此外，在患有ONFH的患者中，我们寻找进展为THA的危险因素。 ResultsComparedwiththecontrolgroup,ONFHpatientshadalowhouseholdincomeandhadmorediabetes,hypertension,dyslipidemia,andheavyalcoholuse(drinkingmorethan3to7drinksperweek).Systemiccorticosteroiduse(≥1,800mg)wassignificantlyassociatedwithanincreasedriskofONFHincidence.However,lipidprofiles,corticosteroidprescription,andcumulativedosesofcorticosteroiddidnotaffecttheprogressiontoTHA.与对照组相比，ONFH患者家庭收入较低，糖尿病、高血压、血脂异常和重度饮酒(每周饮酒超过3至7天)的发生率更高。全身使用皮质类固醇(≥1800mg)与ONFH发生率增加显著相关。然而，脂质谱、皮质类固醇处方和皮质类固醇累积剂量对进展到THA没有影响。 ConclusionsTheONFHriskincreasedrapidlywhencumulativeprednisoloneusewas≥1,800mg.However,oralorhigh-doseintravenouscorticosteroiduseandcumulativedosedidnotaffecttheprognosisofONFH.SincetheoccurrenceandprognosisofONFHarecomplexandmultifactorialprocesses,furtherstudyisneeded.当累积使用泼尼松龙≥1800mg时，ONFH风险迅速增加。然而，口服或大剂量静脉注射皮质类固醇和累积剂量不影响股骨头坏死的预后。由于股骨头坏死的发生和预后是一个复杂的多因素过程，需要进一步研究。 Osteonecrosisofthefemoralhead(ONFH)maycauseseverehippain,andcanultimatelyleadtocollapseofthefemoralheadandsubsequentrapiddestructionofthehipjointinrelativelyyoungpatients[1-3].Intractablepaincausedbyfemoralheadcollapseeventuallyleadstototalhiparthroplasty(THA)atayoungage[4,5].Althoughtrauma,theuseofcorticosteroid,andexcessivealcoholintakearewell-knownriskfactorsforONFH,theetiologyofONFHremainsmultifactorial,andnoconsensusexistsonthecommonpathophysiology[6-9].Impairedperfusionofbloodtobone,abnormalcellularreparativeprocesses,andgeneticpointmutationsarepresumedtoaffectONFHoccurrence,butithasnotyetbeenclarified[10-12].股骨头坏死(Osteonecrosisoffemoralhead,ONFH)可引起严重的髋关节疼痛，在相对年轻的患者中，最终可导致股骨头塌陷并随后迅速破坏髋关节[1-3]。股骨头塌陷引起的顽固性疼痛最终导致在年轻时进行全髋关节置换术(THA)[4,5]。虽然创伤、皮质类固醇的使用和过量饮酒是众所周知的ONFH的危险因素，但ONFH的病因仍然是多因素的，对共同的病理生理尚未达成共识[6-9]。据推测，骨血流灌注受损、细胞修复过程异常以及基因点突变可能影响ONFH的发生，但尚未明确[10-12]。AlthoughitisverywellknownthatcorticosteroidscauseONFH,itisunclearastowhichpatientsdevelopONFH.Thereareseveralstudiesreportingthathigh-dosecorticosteroiduseof2grams(g)ormorewithin3monthsisassociatedwithONFHdevelopment[8,13-15].However,thesewerestudieswitharelativelysmallnumberofpatients,andthereareheterogeneitiesinpatientdemographicsandepidemiologicvariabilities.OnceONFHoccurs,theprognosisisknowntobepoor,andtherearestudiesstatingthatfemoralheadcollapseprogressesfromabout24.6to42.8%withnaturalevolutionwithin2years[16,17].Inparticular,whenfemoralheadcollapseoccurs,manypatientsoftenreceiveTHAatayoungage,sopredictingtheprognosisforfemoralheadcollapseisasimportantaspredictingtheoccurrenceofONFH.SeveralstudieshavedemonstratedthatfemoralheadcollapseinONFHpatientsisassociatedwithsize,volume,locationofnecroticlesions,andanatomicalparameters[1,2,18,19].However,therearenostudiesontheassociationbetweencorticosteroiduseandfemoralheadcollapseinONFHpatients.虽然众所周知，皮质类固醇会引起ONFH，但尚不清楚哪些患者会发生ONFH。有几项研究报道，在3个月内使用2克或更多的高剂量皮质类固醇与ONFH的发生有关[8,13-15]。然而，这些研究的患者数量相对较少，并且在患者人口统计学和流行病学变异方面存在异质性。一旦发生ONFH，预后很差，有研究表明股骨头塌陷在2年内自然演化，从24.6%发展到42.8%[16,17]。特别是股骨头塌陷发生时，许多患者往往在年轻时接受THA，因此预测股骨头塌陷的预后与预测ONFH的发生同样重要。多项研究表明，ONFH患者股骨头塌陷与坏死灶的大小、体积、位置和解剖学参数有关[1,2,18,19]。然而，目前还没有关于ONFH患者使用皮质类固醇与股骨头塌陷之间关系的研究。TheNationalHealthInsuranceService(NHIS)ofSouthKoreaisanationalinsurancecoverageservicethatcoversabout97%ofcitizensinSouthKorea,includingdemographicdataandaclaimdatabaseincludingdiagnosesandprescriptions[20].Additionally,theNHISoffershealthscreeningexaminationsforinsuredKoreansaged40yearsorolder,includingbasicbloodtests,smoking,drinking,andphysicalactivitiesusingself-reportedquestionnaires.BecausetheNationalHealthInsuranceService–NationalSampleCohort(NHIS-NSC)isahighlyrepresentativepopulation-basedcohortoftheentireKoreanpopulation,itcanbeusedasapopulation-based,nationwidestudyforepidemiologicresearchonvariousdiseases[20-22].韩国国民健康保险服务(NationalHealthInsuranceService,NHIS)是一项覆盖韩国约97%公民的国民保险服务，包括人口统计数据和包括诊断和处方在内的索赔数据库[20]。此外，国民健康保险制度还为40岁或40岁以上的参保韩国人提供健康检查，包括基本的血液检查、吸烟、饮酒和使用自我报告问卷的体育活动。由于国民健康保险服务-国民样本队列(NationalHealthInsuranceService-NationalSampleCohort,NHIS-NSC)是韩国人口中极具代表性的基于人群的队列，因此可以作为一项基于人群的全国性研究，用于各种疾病的流行病学研究[20-22]。Therefore,inthepresentstudy,weaimedtoinvestigatetheassociationbetweencorticosteroiduseandtheriskofONFHdevelopmentamongthewholegeneralpopulationandwhatfactorsaffectONFHdevelopmentusinganationwidelargesamplefromlongitudinalnestedcase-controldatainalong-termcohortstudy.Inaddition,weaimedtodemonstratewhichfactorsaffectTHAafterthedevelopmentofONFH.因此，在本研究中，我们旨在通过一项长期队列研究，在全国范围内采用纵向嵌套病例对照数据的大样本，调查皮质类固醇使用与整个普通人群中ONFH发生风险之间的关系，以及影响ONFH发生的因素。此外，我们旨在证明哪些因素会影响ONFH发展后的THA。 MaterialsandMethodsStudyPopulationWeuseda2002to2019datasetfromtheNHISPhysicalHealthExaminationCohort(NHIS-NSC)2.0databaseintheRepublicofKorea[23].TheNHIS-NSC2.0databasewascomprisedofatotalof1,137,861participantswhowerestratifiedandrandomlysampledsuchthattheage,sex,region,healthinsurancetype,andhouseholdincomesofthesamplesremainedproportionaltothoseofthe2006Koreanpopulationof50million.Weexcluded223,474participantswhowerealreadyprescribedintravenous(IV)ororalcorticosteroidstoreducethebiasintheanalysisoftheeffectoftheprescribedcorticosteroiddoseonONFH.Fromtheremainingcohort,weexcluded241participantswhowerealreadydiagnosedwithONFHin2002toobtainthenewdevelopmentofONFH(washoutperiod).Therefore,theindexdatewasthedatethatthepatientwasdiagnosedwithONFH.Weincluded914,146participantsinthefinalanalysis.Theinformationinthedatasetincludedallinpatientandoutpatientmedicalclaimsdata,includingprescriptiondruguse,diagnosticandtreatmentcodes,primaryandsecondarydiagnosticcodes,andhealthexaminationdata.AlltheindividualsincludedintheNHIS-NSCwerefolloweduntil2019,unlesstherewasadeathordisqualificationforNationalHealthInsurance,suchasemigration.TheprotocolofthisstudywasapprovedbytheInstitutionalReviewBoardofourinstitution(4-2022-0304)andtheNHIS(NHIS-2022-2-232).我们使用了2002年至2019年的数据集，这些数据集来自韩国NHIS身体健康检查队列(NHIS-nsc)2.0数据库[23]。国民健康保险制度-国家安全保障制度2.0数据库共包括1137861名参与者，这些参与者的年龄、性别、地区、健康保险类型和家庭收入与2006年韩国5000万人口的比例保持一致，并进行了分层和随机抽样。我们排除了223,474名已经静脉注射或口服皮质类固醇的参与者，以减少处方皮质类固醇剂量对ONFH影响分析的偏倚。从剩余队列中，我们排除了241名在2002年已经诊断为ONFH的参与者，以获得ONFH的新进展(洗脱期)。因此，索引日期为患者被诊断为ONFH的日期。我们在最终分析中纳入了914146名参与者。数据集中的信息包括所有住院和门诊医疗索赔数据，包括处方药使用、诊断和治疗代码、初级和二级诊断代码以及健康检查数据。纳入国家健康保险制度-国家安全保障制度的所有个人都被跟踪到2019年，除非死亡或丧失参加国家健康保险的资格，例如移民。本研究的方案经我院机构审查委员会(4-2022-0304)和NHIS(NHIS-2022-2-232)批准。 CaseandControlSelectionWeusedtheInternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems,10thRevision(ICD-10)toidentifycasepatients.WedefinedONFH(N=3,500)usingthediagnosticcodeandtreatmentcodeICD-10codesforosteonecrosisofthefemur(SupplementaryTable1).Toavoidlengthbias,anestedcase-controlanalysiswasdesignedtoinvestigatetheeffectoftheprescribedcorticosteroiddoseonONFH.PatientswhohadONFHwerematched1:5toformacontrolgroupbasedonthevariablesofbirthyear,sex,andfollow-upduration.Identicalexclusioncriteriawereappliedtothecontrolgroup(N=12).Finally,casepatients(N=3,488)andcontrolpatients(N=17,440)werematchedbasedonsexandageattheindexdateandcompared(Figure1).我们使用国际疾病和相关健康问题统计分类第十次修订版(ICD-10)来确定病例患者。我们使用股骨骨坏死的诊断代码和治疗代码ICD-10来定义ONFH(N=3,500)(补充表1)。为避免长度偏倚，设计了巢式病例对照分析，以调查处方皮质类固醇剂量对ONFH的影响。根据出生年份、性别、随访时间等变量对ONFH患者进行1:5匹配，形成对照组。对照组(N=12)采用相同的排除标准。最后，根据索引日期的性别和年龄对病例患者(N=3,488)和对照患者(N=17,440)进行匹配和比较(图1)。 Fig.1Studyflow:selectionofparticipantsofcasesandmatchedcontrolsONFH,osteonecrosisoffemoralhead. DefinitionofParametersFromthehealthexaminations,participantswereclassifiedinto4groupsbasedonthebodymassindex(BMI)accordingtotheWorldHealthOrganizationWesternPacificRegionguidelineandtheKoreanpracticalguidelineasfollows:low(<18.5),normal(18.5to23),overweight(23to25),andobese(>25).UnderlyingcomorbiditiesweredefinedbyatleastoneadmissionoroutpatienttreatmentupontheprimaryorfirstsecondarydiagnosisusingtheICD-10codeforthepastyear(hypertension:I10-I15,diabetesmellitus:E10-E14,dyslipidemia:E78).Thefrequencyofdrinkingalcoholwascategorizedas“non-alcoholuse”(drinkinglessthan1drinkperweek),“mildalcoholuse”(drinking1to2drinksperweek),or“heavyalcoholuse”(drinkingmorethan3to7drinksperweek).Smokingstatuswascategorizedasnonsmoker,pastsmoker,orcurrentsmoker.Afterovernightfasting,bloodsampleswereobtained,andserumhigh-densitylipoproteincholesterol,low-densitylipoprotein(LDL)cholesterol,andtriglyceride(TG)resultscouldbeobtained.根据健康检查结果，根据世界卫生组织西太平洋地区指南和韩国实践指南，将参与者的身体质量指数(BMI)分为4组:低(<18.5)、正常(18.5~23)、超重(23~25)和肥胖(>25)。潜在的合并症是在过去一年中使用ICD-10代码进行原发性或首次继发性诊断时至少进行一次住院或门诊治疗(高血压:I10-I15，糖尿病:E10-E14，血脂异常:E78)。饮酒频率分为“不饮酒”(每周饮酒少于1杯)、“轻度饮酒”(每周饮酒1至2杯)或“重度饮酒”(每周饮酒超过3至7杯)。吸烟状况分为不吸烟者、过去吸烟者和现在吸烟者。禁食过夜后采集血样，得到血清高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯(TG)结果。 SystemicCorticosteroidPrescriptionWedefinedsystemiccorticosteroidprescriptionsasoralcorticosteroidprescriptionsandIVcorticosteroidprescription.Systemiccorticosteroidusewasdefinedastheprescriptionofmedicationcodesduringadmissionsandoutpatientvisitsfrom2003totheindexdate(Table1).Bothgroupshadidenticalobservationperiods.Allcorticosteroidformulationswereconvertedintoadailydosebasedonprednisoneequivalentdoses[24](1mgprednisolone=4mghydrocortisone=0.8mgmethylprednisolone=0.8mgtriamcinolone=0.16mgbetamethasone=1.2mgdeflazacort),andwecalculatedcumulativedosesofexposureforcorticosteroidswiththesumofthedosesforalltheprescribeddays,whichwasexpressedasthecumulativedefineddailydose(cDDD)accordingtotheWorldHealthOrganizationdefinition.我们将系统性糖皮质激素处方定义为口服糖皮质激素处方和静脉糖皮质激素处方。系统性糖皮质激素使用定义为从2003年到基线日期（见表1）的住院和门诊就诊期间的药物代码处方。两组观察期相同。将所有糖皮质激素制剂转换为基于泼尼松等效剂量（1毫克泼尼松龙等于4毫克氢化可的松等于0.8毫克甲基泼尼松龙等于0.8毫克曲安奈德等于0.16毫克倍他米松等于1.2毫克德夫氯喹）的每日剂量，并根据世界卫生组织的定义计算糖皮质激素的累积暴露剂量（累积定义每日剂量，cDDD），即将所有处方天数的剂量相加。 Table1PrescriptionDrugCodesandDosageofSystemicCorticosteroidBasedontheHealthInsuranceClaimsPaymentCodingSystem.Drug Code CorticosteroidandDosageOralcorticosteroids116401ATB betamethasone0.5mg116501ATB betamethasonesodiumphosphate0.5mg296900ATB betamethasone0.25mg140801ATB deflazacort6mg140802ATB deflazacort30mg141901ATB dexamethasone0.5mg141903ATB dexamethasone0.75mg141904ATB dexamethasone4mg170901ATB hydrocortisone10mg170905ATB hydrocortisone20mg170906ATB hydrocortisone5mg193301ATB methylprednisolone16mg193302ATB methylprednisolone4mg193303ATB methylprednisolone8mg193304ATB methylprednisolone2mg193305ATB methylprednisolone1mg217001ATB prednisolone5mg243201ATB triamcinolone1mg243202ATB triamcinolone2mg243203ATB triamcinolone4mgHigh-doseIVcorticosteroids 171201BIJ hydrocortisonesodiumsuccinate100mg171202BIJ hydrocortisonesodiumsuccinate250mg171203BIJ hydrocortisonesodiumsuccinate40mg193601BIJ methylprednisolonesodiumsuccinate125mg193602BIJ methylprednisolonesodiumsuccinate250mg193603BIJ methylprednisolonesodiumsuccinate40mgmethylprednisolonesodiumsuccinate500mg193604BIJ methylprednisolonesodiumsuccinate1000mg193605BIJ prednisolonesodiumsuccinate1000mg217301BIJ prednisolonesodiumsuccinate250mg217302BIJ SubgroupAnalysisATHAafteranONFHdiagnosiswasusedasasurrogateforfemoralheadcollapse.Therefore,wedividedallcasesinto2groups:agroupthatreceivedTHAandanothergroupthatdidnotreceiveTHAusingtreatmentcodes(N0711.N7020).Amongatotalof3,430patients,weexcluded70patientswhohadaTHAtreatmentcodepriortodiagnosis,1,175patientswhoreceivedTHAduringtheobservationperiod,and2,255patientswhodidnot.Wecomparedthe2groupsandanalyzedthemusingtheCoxproportionalhazardsmodel,whichfactorsaffectdiseaseprogressionleadingtoTHA(Figure2).诊断为ONFH后进行THA作为股骨头塌陷的替代。因此，我们使用治疗代码(N0711)将所有病例分为两组:接受THA治疗的组和未接受THA治疗的组。N7020)。在总共3430例患者中，我们排除了70例在诊断前有THA治疗代码的患者，1175例在观察期间接受THA治疗的患者和2255例未接受THA治疗的患者。我们对两组患者进行比较，并使用Cox比例风险模型进行分析，分析影响THA病情进展的因素(图2)。 Fig.2Studyflow:comparisonofpatientswhoreceivedanddidnotreceivetotalhiparthroplastyafterdiagnosisONFH,osteonecrosisoffemoralhead;THA,totalhiparthroplasty. DataAnalysisChi-squaredtestsforcategoricalvariableswereperformedtocomparethebaselinecharacteristicsbetweencaseandcontrolpatients.AconditionallogisticregressionanalysiswasperformedtoevaluatetheassociationbetweensystemiccorticosteroiduseandtheriskofONFH.Forsubgroupanalysis,weusedCoxproportionalhazardmodelstoestimateadjustedhazardratios(aHRs)and95%confidenceintervals(CIs).APvalue<.05wasconsideredsignificant.AllstatisticalanalyseswereperformedusingSASEnterpriseGuideversion7.1(SASInstitute,Cary,NorthCarolina). ResultsDemographicDataforONFHCasesandMatchedControlsTable2showsthebaselinecharacteristicsofcasesandmatchedcontrols.The2groupshadevendistributionsinthematchingvariables,includingsexandbirthyear.Subjectswerepredominantlymen(61.1%),andthemostcommonagegroupwasthoseborninthe1950s(age63to72asof2022).Comparedwiththecontrolgroup,ONFHcasepatientshadlowhouseholdincomeandhadmorediabetes,hypertension,dyslipidemia,andheavyalcoholuse(drinkingmorethan3to7drinksperweek).Inaddition,thecasepatientshadnormalserumLDLlevels(<100mg/dL),butconversely,thereweremanycasesofhypertriglyceridemiawithserumTGlevelsof200mg/dLormore. Table2BaselineCharacteristicofOsteonecrosisofFemoralHeadCasesandMatchedControls.totalN=20,928(%) CasesN=3,488(%)ControlsN=17,440(%) PSex Men12,792(61.1) 2,132(61.1) 10,660(61.1) Women 8,136(38.9) 1,356(38.9) 6,780(38.9) Birthyear <1930 852(4.1)142(4.1)710(4.1)1930to1939 3,024(14.4) 504(14.4) 2,520(14.4) 1940to1949 4,074(19.5) 679(19.5) 3,395(19.5) 1950to1959 5,112(24.4) 852(24.4) 4,260(24.4) 1960to1969 3,786(18.1) 631(18.1) 3,155(18.1) 1970to1979 2,184(10.4) 364(10.4) 1,820(10.4) 1980to1989 1,080(5.2) 180(5.2)900(5.2)1990to1999 558(2.7)93(2.7) 465(2.7)2000to2009 210(1.0)35(1.0) 175(1.0)2010to2019 48(0.2) 8(0.2) 40(0.2) Age(atindexdate)55.2±16.9 55.2±16.9 55.2±16.9 Householdincome Low4,535(21.7) 896(25.7) 3,639(20.9) <.001Middle 6,500(31.0) 1,090(31.2) 5,410(31.0) High 9,893(26.5) 1,502(43.1) 8,391(48.1) Comorbidities Hypertension 6,631(31.7) 1,301(37.3) 5,330(30.6) <.001Diabetesmellitus 4,567(21.8) 908(26.0) 3,659(21.0) <.001Dyslipidemia 5,555(26.5) 1,120(32.1) 4,435(25.4) <.001Frequencyofdrinkingalcohol <1d/wk 10,044(48.0) 1,613(46.2) 8,431(48.3) <.0011to2d/wk 3,987(19.1) 560(16.1) 3,427(19.7) 3to7d/wk 2,794(13.3) 621(17.8) 2,173(12.5) Missing 4,103(19.6) 694(19.9) 3,409(19.5) Smokingstatus Non-smoker 9,455(45.2) 1,539(44.1) 7,916(45.4) .199Ex-smoker 2,865(13.7) 462(13.3) 2,403(13.8) Currentsmoker 4,488(21.4) 790(22.6) 3,698(21.2) Missing 4,120(19.7) 697(20.0) 3,423(19.6) BMI,kg/m2 24.0±3.3 23.9±3.4 24.0±3.3 .547<18·5 608(2.9)113(3.2)495(2.8).09018·5to22·9 6,126(29.3) 1,029(29.5) 5,097(29.2) 23·0to24·9 4,239(20.3) 651(18.7) 3,588(20.6) ≥25·0 6,113(29.2) 1,049(30.1) 5,064(29.0) Missing 3,842(25.1) 646(18.5) 3,196(18.3) HDL,mg/dL 54.2±20.5 55.2±22.7 54.0±20.0.015<40 2,113(10.1) 339(9.7)1,774(10.2%).03340to59 8,856(42.3) 1,411(40.5) 7,445(42.7%) ≥60 4,700(22.5) 830(23.8) 3870(22.2%) Missing 5,259(25.1) 908(26.0) 4,351(24.9%) LDL,mg/dL 114.8±77.2 110.6±56.9 115.7±80.6<.001<100 5,627(26.9) 1,045(30.0) 4,582(26.3) <.001100to159 8,493(40.6) 1,297(37.2) 7,196(41.3) ≥160 1,528(7.3) 234(6.7)1,294(7.4) Missing 5,280(25.2) 912(26.1) 4,368(25.0) TG,mg/dL 144.5±108.7154.8±125.0142.5±105.1 <.001<150 10,395(49.7) 1,651(47.3) 8,744(50.1) <.001150to199 2,447(11.7) 390(11.2) 2,057(11.8) ≥200 2,829(13.5) 540(15.5) 2,289(13.1) Missing 5,257(25.1) 907(26.0) 4,350(24.9) BMI,bodymassindex;HDL,highdensitylipoprotein;LDL,lowdensitylipoprotein;TG,triglyceride. Table3showsthecomparisonofprescribedsystemiccorticosteroidsincasepatientsandcontrolpatients.Bothgroupshadidenticalobservationperiods(meanobservationperiodwas8.26years).Systemiccorticosteroidwasprescribedatleastoncemoreinthecasegroupthaninthecontrolgroup(71.8versus62.9%,P<.001).EvenwhenoralcorticosteroidsandIVcorticosteroidswerecompared,respectively,thenumberofcasesprescribedcorticosteroidsatleastoncewashigherinthepatientswhohadONFH(oralcorticosteroids:71.2versus62.4%,P<.001/IVcorticosteroids:10.7versus4.9%,P<.001). Table3DifferenceinCorticosteroidUseBetweenCasesandMatchedControlsFrom2003UntilDiagnosis.TotalN=20,928(%) CasesN=3,488(%)ControlsN=17,440(%) PCorticosteroid(oralorhigh-doseIV) Neveruse 7,453(35.6) 983(28.2) 6,470(37.1) <.001Everuse 13,475(64.4) 2,505(71.8) 10,970(62.9) Oralcorticosteroid Neveruse 7,562(36.1) 1,004(18.8) 6,558(37.6) <.001Everuse 13,366(63.9) 2,484(71.2) 10,882(62.4) Neveruse 7,562(36.1) 1,004(18.8) 6,558(37.6) <.001<180cDDDs 12,667(60.5) 2,192(62.8) 10,475(60.1) 180to364cDDDs 397(1.9)146(4.2)251(1.4)365to729cDDDs 179(0.9)84(2.4) 95(0.5) ≥730cDDDs123(0.6)62(1.8) 61(0.4) High-doseIVcorticosteroid Neveruse 19,703(94.2) 3,116(89.3) 16,587(95.1) <.001Everuse 1,225(5.8) 372(10.7) 853(4.9)Neveruse 19,703(94.2) 3,116(89.3) 16,587(95.1) <.001<180cDDDs 988(4.7)266(7.6)722(4.1)180to364cDDDs 120(0.6)46(1.3) 74(0.4) 365to729cDDDs 77(0.4) 40(1.2) 37(0.2) ≥730cDDDs40(0.2) 20(0.6) 20(0.1) cDDDs,cumulativedefineddailydoses(prednisolone10mg);IV,intravenous. CumulativeCorticosteroidDoseandONFHDevelopmentConditionallogisticregressionanalysiswasperformedtoanalyzetheeffectofthecumulativedoseofsystemiccorticosteroidsfor1yearbeforediagnosisontheincidenceofONFH(Table4).SystemiccorticosteroidusewassignificantlyassociatedwithanincreasedriskofONFHincidencecomparedtothatofnonusers.Specifically,higherdosesoforalcorticosteroidwereassociatedwithincreasedriskofONFH(oddsratiosof1.61(95%CI1.47to1.78,P<.001),4.39(95%CI3.47to5.56,P<.001),6.42(95%CI4.65to8.87,P<.001),and5.44(95%CI3.65to8.13,P<.001)forpatientswhohavecorticosteroiduseof<180,180to365,365to720,and>720cDDDs(valuesconvertedtodailyprednisolone10mg),respectively.TheriskofONFHincreasedrapidlywhenthecDDDwas180ormore,thatis,whencumulativeprednisoloneusewas1,800mgormore.Inaddition,atrendtowardriskincreasewithcumulativedosesofIVcorticosteroidusewasshownwithadjustedoddsratio(AOR)of1.63(95%CI1.39to1.90,P<.001),2.34(95%CI1.57to3.49,P<.001),3.77(95%CI2.33to6.10,P<.001),and2.76(95%CI1.41to5.39,P=.003)forpatientswhohavecorticosteroiduseof<180,180to365,365to720,and>720cDDDs(valuesconvertedtodailyprednisolone10mg),respectively. Table4AdjustedRiskofOsteonecrosisofFemoralHeadOccurrence.ConditionalLogisticRegressionAnalysisforONFHDevelopmentCrudeOR 95%CI P AdjustedOR 95%CI PHouseholdincome Low1.381.26to1.52 <.001 1.381.25to1.51 <.001Middle 1.131.03to1.23 .0071.131.03to1.23 .008High 1.00ref. 1.00ref. Comorbidities Hypertension 1.471.35to1.60 <.001 1.21 1.06to1.37 .004Diabetesmellitus 1.381.26to1.51 <.001 1.070.95to1.20 .289Dyslipidemia 1.471.35to1.60 <.001 1.18 1.04to1.34 .012Frequencyofdrinkingalcohol <1d/wk 1.00ref. 1.00ref. 1to2d/wk 0.870.78to0.97 .0150.900.80to1.01.0713to7d/wk 1.541.38to1.73 <.001 1.54 1.36to1.74 <.001Missing 1.080.97to1.20 .1801.120.59to2.14 .731Smokingstatus Non–smoker 1.00ref. 1.00ref. Ex–smoker 1.010.89to1.15 .8670.930.82to1.07.314Currentsmoker 1.131.01to1.26 .0321.01 0.90to1.14 .855Missing 1.060.95to1.18 .2791.030.55to1.94 .923BMI,kg/m2 <18·5 1.130.91to1.41 .2621.150.92to1.44 .23218·5to22·9 1.00ref. 1.00ref. 23·0to24·9 0.900.81to0.99 .0490.900.80to1.01.062≥25·0 1.020.93to1.13 .6280.990.89to1.09 .784Missing 1.000.90to1.13 .9450.800.55to1.17 .254HDL,mg/dL <40 1.010.88to1.15 .9250.950.83to1.09 .44740to59 1.00ref. 1.00ref. ≥60 1.131.03to1.25 .0091.100.99to1.21 .069Missing 1.121.01to1.23 .0312.910.14to60.46 .490LDL,mg/dL <100 1.00ref. 1.00ref. 100to159 0.790.72to0.86 <.001 0.86 0.78to0.94 .001≥160 0.790.67to0.92 .0030.84071to0.98 .031Missing 0.930.83to1.03 .1520.840.28to2.56 .762TG,mg/dL <150 1.00ref. 1.00ref. 150to199 1.010.89to1.14 .9170.990.88to1.13.970≥200 1.261.13to1.40 <.001 1.171.04to1.32.009Missing 1.121.01to1.23 .0250.460.03to7.70 .585Medication Steroid(oralorhigh–doseIV) Neveruse 1.00ref. 1.00ref. Everuse 1.751.59to1.92 <.001 1.771.60to1.94<.001POsteroid Neveruse 1.00ref. 1.00ref. Everuse 1.731.57to1.90 <.001 1.681.53to1.85<.001Neveruse 1.00ref. 1.00ref. <180cDDDs 1.631.49to1.79 <.001 1.61 1.47to1.78 <.001180to364cDDDs 4.983.96to6.25 <.001 4.393.47to5.56 <.001365to729cDDDs 7.515.50to10.27 <.001 6.424.65to8.87 <.001≥730cDDDs8.966.16to13.02 <.001 5.44 3.65to8.13 <.001High–doseIVsteroid Neveruse 1.00ref. 1.00ref. Everuse 2.422.12to2.76 <.001 2.201.92to2.51<.001Neveruse 1.00ref. 1·00 ref. <180cDDDs 2.041.76to2.38 <.001 1.63 1.39to1.90 <.001180to364cDDDs 3.402.35to4.92 <.001 2.341.57to3.49 <.001365to729cDDDs 5.863.74to9.18 <.001 3.772.33to6.10 <.001≥730cDDDs5.232.81to9.73 <.001 2.76 1.41to5.39 .003BMI,bodymassindex;cDDDs,cumulativedefineddailydoses(prednisolone10mg);CI,confidenceinterval;HDL,highdensitylipoprotein;IV,intravenous;LDL,lowdensitylipoprotein;ONFH,osteonecrosisoffemoralhead;OR,oddsratio;PO,peroral;TG,triglyceride. RiskFactorsforTHAinPatientswhoHaveONFHFortheONFHcasepatients,asubgroupanalysiswasperformedon1,175patientsintheTHAgroupand2,255patientsinthenon-THAgroupduringtheobservationperiod.Thefollow-updurationoftheTHAgroup(1,175patients)was1.03±2.25years,andthefollow-updurationofthenon-THAgroup(2,255patients)was7.93±5.15years.Table5showsthebaselinecharacteristicsofTHAcasesandnon-THAcases.IntheTHAgroup,therewasagreaterproportionofmen(63.9versus60.0%,P=.028),higherBMI(24.1versus23.8,P=.027),heavyalcoholuseofthosewhoconsumedalcoholmorethan3to7daysaweek(22.9versus15.2%,P<.001),currentsmokers(26.4versus20.8%,P<.001),andhigherTG(162.3mg/dLversus150.0,P≤.001).However,whentheeffectondiseaseprogressionwasanalyzedusingCoxproportionalhazardsmodelforsurvivalanalysisafterONFHdiagnosis,heavyalcoholuseandlongercorticosteroidusesweretheriskfactorsaffectingdiseaseprogression,anddiabeteswasafactorthatslowedprogression.Moreover,otherlipidprofilesaswellascorticosteroidsusedandcumulativedosesofcorticosteroidsdidnotaffecttheincidenceofTHA(Table6).Inaddition,whenthesurvivalanalysiswasperformedafterthediagnosisofONFHbydividingthepatientgroupintomalesandfemales,heavyalcoholuseinvolvingthosewhoconsumedalcoholmorethan3to7daysaweekincreasedtheriskofdiseaseprogressionafterONFHdiagnosisinmalesonly(aHR:1.38,95%CI1.16to1.65,P<.001),andaBMIof25orhigherinfemalesonlyincreasedtheriskofincidenceofTHAafterONFHdiagnosis(aHR:1.52,95%CI1.18to1.96,P<.001). Table5Comparisonofthe2GroupsAccordingtoWhetherorNotTotalHipArthroplastywasPerformedDuringtheFollow-UpPeriodAfterOsteonecrosisofFemoralHeadDiagnosis.TotalN=3,430(%) THAafterDiagnosisN=1,175(%) NoTHAafterDiagnosisN=2,255(%) PSex Men2,104(61.3) 751(63.9) 10,660(61.1) .028Women 1,326(38.7) 424(36.1) 6,780(38.9) Birthyear <1930 141(4.1)16(1.4) 125(5.5)<.0011930to1939 492(14.3) 153(13.0) 339(15.0) 1940to1949 665(19.4) 246(20.9) 419(18.6) 1950to1959 837(24.4) 344(29.3) 493(21.9) 1960to1969 621(18.1) 229(19.5) 392(17.4) 1970to1979 359(10.5) 118(10.0) 241(10.4) 1980to1989 180(5.3)56(4.8) 124(5.2)1990to1999 92(2.7) 13(1.1) 79(3.5) 2000to2009 35(1.0) 0(0.0) 35(1.6) 2010to2019 8(0.2) 0(0.0) 8(0.3) Age(atindexdate)55.1±17.0 56.41±13.8 54.6±18.4 .007Householdincome Low880(25.7) 283(24.1) 597(26.5) .008Middle 1,077(31.4) 409(34.8) 668(29.6) High 1,473(42.9) 483(41.1) 990(43.9) Comorbidities Hypertension 1,269(37.0) 445(37.9) 824(36.5) .466Diabetesmellitus 888(25.9) 285(24.3) 603(26.7) .125Dyslipidemia 1,095(31.9) 383(32.6) 712(31.6) .568Frequencyofdrinkingalcohol <1d/wk 1,581(46.1) 504(42.9) 1,077(47.8) <.0011to2d/wk 549(16.0) 207(17.6) 342(15.2) 3to7d/wk 613(17.9) 269(22.9) 344(15.2) Missing 687(20.0) 195(16.6) 492(21.8) Smokingstatus Nonsmoker 1,507(43.9) 491(41.8) 1,016(45.1) .199Ex-smoker 454(13.2) 180(15.3) 274(12.2) Currentsmoker 780(22.7) 310(26.4) 470(20.8) Missing 689(20.1) 194(16.5) 495(21.9) BMI,kg/m2 23.9±3.4 24.1±3.4 23.8±3.3 .027<18·5 112(3.3)37(3.2) 75(3.3) <.00118·5-22·9 1,014(29.3) 355(30.2) 659(29.2) 23·0-24·9 640(18.7) 218(18.5) 422(18.7) ≥25·0 1,024(29.8) 388(33.0) 636(28.2) Missing 640(18.7) 177(15.1) 463(20.5) HDL,mg/dL 55.3±22.9 55.7±16.0 55.1±26.1.015<40 331(9.6)110(9.4)221(9.8).03340-59 1,379(40.2) 494(42.0) 885(39.2) ≥60 822(24.0%) 322(27.4%) 500(22.2%) Missing 898(26.2%) 248(21.2%) 649(28.8%) LDL,mg/dL 110.6±57.1 111.4±80.9 110.1±37.0.668<100 1,023(29.8%)378(32.2%) 645(28.6%) <.001100-159 1,277(37.2%)464(39.5%) 813(36.1%) ≥160 229(6.7%) 81(6.9%) 148(6.5%) Missing 901(26.3%) 252(21.4%) 649(28.8%) TG,mg/dL 154.5±125.1162.3±141.3150.0±114.5 .024<150 1,626(47.4%)576(19.0%) 1,050(46.6%) <.001150-199 378(11.0%) 140(11.9%) 238(10.5%) ≥200 530(15.5%) 211(18.0%) 319(14.2%) Missing 896(26.1) 248(21.1) 648(28.7) Systemiccorticosteroid(Oralorhigh-doseIV) Neveruse 2,090(60.9) 710(60.4) 1,380(61.2) .687Everuse 1,340(39.1) 465(39.6) 875(38.8) Oralcorticosteroid Neveruse 2,119(61.8) 718(61.1) 1,401(62.1) .584Everuse 1,311(38.2) 457(38.9) 854(37.9) .690Neveruse 2,119(61.8) 718(61.1) 1,401(62.1) <180cDDDs 1,240(36.1) 434(36.9) 806(35.7) 180-364cDDDs 47(1.4) 15(1.3) 32(1.4) 365-729cDDDs 21(0.6) 8(0.7) 13(0.6) ≥730cDDDs3(0.1) 0(0.0) 3(0.1) High-doseIVcorticosteroid Neveruse 3,322(96.9) 1,142(97.2) 2,180(96.7) .471Everuse 108(3.1)33(2.8) 75(3.3) .858Neveruse 3,322(96.9) 1,142(97.2) 2,180(96.7) <180cDDDs 84(2.4) 26(2.2) 58(2.5) 180-364cDDDs 9(0.3) 2(0.2) 7(0.3) 365-729cDDDs 10(0.3) 4(0.3) 6(0.3) ≥730cDDDs5(0.1) 1(0.1) 4(0.2) BMI,bodymassindex;cDDDs,cumulativedefineddailydoses(prednisolone10mg);CI,confidenceinterval;HDL,highdensitylipoprotein;IV,intravenous;LDL,lowdensitylipoprotein;ONFH,osteonecrosisoffemoralhead;OR,oddsratio;TG,triglyceride;THA,totalhiparthroplasty. Table6AdjustedRiskofTotalHipArthroplastyofOsteonecrosisofFemoralHeadPatients.ConditionalLogisticRegressionAnalysisforONFHDevelopmentCrudeOR 95%CI P AdjustedOR 95%CI PSex Men1.00ref. 1.00ref. Women 0.890.79to1.01 .0601.030.88to1.20 .731Age 1.011.00to1.01 <.001 1.011.01to1.02 <.001Householdincome Low1.000.86to1.16 .9891.020.88to1.19 .786Middle 1.201.05to1.37 .0081.211.06to1.38 .006High 1.00ref. 1.00ref. Comorbidities Hypertension 1.120.99to1.26 .0581.100.91to1.32.340Diabetesmellitus 0.950.83to1.09 .4460.80 0.68to0.96 .013Dyslipidemia 1.090.97to1.23 .1570.980.81to1.19.842Frequencyofdrinkingalcohol <1d/wk 1.00ref. 1.00ref. 1to2d/wk 1.231.05to1.45 .0111.231.02to1.47.0263to7d/wk 1.501.30to1.74 <.001 1.38 1.16to1.65 <.001Missing 0.900.76to1.06 .2043.120.80to12.23 .103Smokingstatus Nonsmoker 1.00ref. 1.00ref. Ex-smoker 1.311.11to1.56 .0020.251.03to1.52.027Currentsmoker 1.261.09to1.45 .0021.17 0.98to1.41 .085Missing 0.860.73to1.02 .0850.400.10to1.64 .203BMI,kg/m2 <18·5 0.940.67to1.31 .6980.890.63to1.25 .51018·5to22·9 1.00ref. 1.00ref. 23·0to24·9 0.940.80to1.12 .4940.950.80to1.12.519≥25·0 1.090.95to1.26 .2321.110.96to1.29 .176Missing 0.770.65to0.93 .0051.040.61to1.77 .880HDL,mg/dL <40 0.930.76to1.15 .5170.910.74to1.12 .37640to59 1.00ref. 1.00ref. ≥60 1.130.98to1.30 .0941.161.01to1.34 .043Missing 0.770.66to0.90 <.001 0.320.03to3.11.325LDL,mg/dL <100 1.00ref. 1.00ref. 100to159 0.970.84to1.11 .6140.990.86to1.13.844≥160 0.930.73to1.18 .5610.960.75to1.23 .728Missing 0.740.63to0.87 <.001 5.091.59to16.28 .006TG,mg/dL <150 1.00ref. 1.00ref. 150to199 1.070.89to1.29 .4471.050.87to1.27.583≥200 1.191.02to1.39 .0301.110.94to1.31 .231Missing 0.780.67to0.91 .0010.490.07to3.60 .485Medication Steroid(oralorhigh–doseIV) Neveruse 1.00ref. 1.00ref. Everuse 1.090.97to1.22 .1721.070.95to1.21 .268POsteroid Neveruse 1.00ref. 1.00ref. Everuse 1.090.97to1.23 .1341.070.95to1.21 .268Neveruse 1.00ref. 1.00ref. <180cDDDs 1.090.97to1.23 .1421.080.95to1.21.247180to364cDDDs 1.100.66to1.83 .7161.22 0.73to2.06 .449365to729cDDDs 1.280.64to2.58 .4821.62 0.79to3.36 .191≥730cDDDs<0.001 <0.001to999.944<0.001 <0.001to999.943High–doseIVsteroid Neveruse 1.00ref. 1.00ref. Everuse 0.910.64to1.29 .5920.900.63to1.28 .552Neveruse 1.00ref. 1.00ref. <180cDDDs 0.950.64to1.39 .7760.870.59to1.30.504180to364cDDDs 0.600.15to2.41 .4740.71 0.17to2.87 .626365to729cDDDs 1.200.45to3.20 .7191.35 0.50to3.64 .554≥730cDDDs0.480.07to3.38 .4580.540.07to4.01.545Steroiduseduration Neveruse 1.00ref. 1.00ref. <3mobeforediagnosis 1.601.45-1.76<.001 1.621.47-1.78<.0013-6mobeforediagnosis3.863.22-4.63<.001 3.913.25-4.70<.0016-12mobeforediagnosis 5.284.16-6.71<.001 5.234.10-6.67<.001>12mobeforediagnosis7.575.98-9.59<.001 7.405.82-9.42<.001 查看原图BMI,bodymassindex;cDDDs,cumulativedefineddailydoses(prednisolone10mg);CI,confidenceinterval;HDL,highdensitylipoprotein;IV,intravenous;LDL,lowdensitylipoprotein;ONFH,osteonecrosisoffemoralhead;OR,oddsratio;PO,peroral;TG,triglyceride;THA,totalhiparthroplasty. DiscussionWeevaluated3,488ONFHcasesand17,440controlcaseswithmatchingvariablesincludingage,sex,andthetimeofthefollow-upata1:5ratiofromtheNHIS-NSC,includingthefollow-updatafrom2002to2019of1,137,861participantsinanationwidelongitudinalnestedcase-controlstudy.Wedemonstratedthatalowhouseholdincome,diabetes,hypertension,dyslipidemia,heavyalcoholicswhoconsumedalcoholmorethan3daysaweek,andserumTGlevelsof200mg/dLormorewereassociatedwiththedevelopmentofONFH.Inaddition,systemiccorticosteroidusewassignificantlyassociatedwithanincreasedriskofONFHincidencecomparedtothatofnonusers.Specifically,theriskofONFHincreasedrapidlywhenthecDDDswere180ormorecumulativedosesofcorticosteroiduse.WeanalyzedthefactorsaffectingtheprogressionofthediseasebycomparingpatientswhounderwentTHAwiththosewhodidnotundergoTHAduringthefollow-upperiodafterONFHdiagnosis.Men,whohadahigherBMI,heavyalcoholicswhoconsumedalcoholmorethan3daysaweek,currentsmokers,andserumTGlevelsof200mg/dLormorewereassociatedwithTHAafterONFHdiagnosis.However,afteradjustingforcompoundfactors,heavyalcoholicsweretheonlyfactoraffectingtheincidenceofTHAafterONFHdiagnosis,anditmaybeusedtocounselONFHpatients.Otherlipidprofiles,corticosteroidsused,andcumulativedosesofcorticosteroidsdidnotaffecttheincidenceofTHA.我们评估了3488例ONFH病例和17440例对照病例，匹配变量包括年龄、性别和随访时间，比例为1:5，来自NHIS-NSC，包括2002年至2019年全国纵向巢式病例对照研究中1137861名参与者的随访数据。研究表明，家庭收入低、糖尿病、高血压、血脂异常、每周饮酒超过3天的重度酗酒者以及血清TG水平≥200mg/dL与ONFH的发生有关。此外，与不使用皮质类固醇的患者相比，全身性使用皮质类固醇与ONFH发生率增加显著相关。特别是，当皮质类固醇的累积使用剂量达到180或更高时，ONFH的风险迅速增加。我们通过比较ONFH诊断后随访期间接受THA和未接受THA的患者来分析影响疾病进展的因素。BMI较高的男性、每周饮酒超过3天的重度酗酒者、当前吸烟者、血清TG水平≥200mg/dL的男性在ONFH诊断后与THA相关。然而，在调整复合因素后，重度酗酒者是ONFH诊断后唯一影响THA发生率的因素，可用于指导ONFH患者。其他脂质特征、使用的皮质类固醇和皮质类固醇的累积剂量对THA的发生率没有影响。TherelationshipbetweencorticosteroiduseandONFHdevelopmenthasbeenrevealedinseveralstudies[8,25,26],andtherearealsosomestudiesthathavesuggestedspecificdosesanddurationsofcorticosteroiduse,suchastheassociationwiththedevelopmentofdiseasewhenusingmorethan2gwithin3months[27]orthemeancorticosteroiduseofpatientswhohaveONFHdevelopmentof3,314mg[28].Inthecurrentlargecohortstudyofthegeneralpopulation,weanalyzedvariousfactorsthatcanaffectthedevelopmentofONFH.Asinpreviousstudies,thecaseofcorticosteroiduseatleastonceandadditionalcumulativecorticosteroiddosewereassociatedwiththeincreasedriskofONFHdevelopment,andwhencumulativeprednisoloneusewas1,800mg(180cDDDs)ormore,theriskofONFHdevelopmentincreasedrapidly.Surely,thedevelopmentofONFHrelatedtocorticosteroiduseisthoughttobecausedbyacombinationofnotonlycorticosteroidusebutalsoseveralfactorssuchascomorbidities,alcohol,smoking,andgeneticfactors.Sincecorticosteroidtreatmentisoftenessentialformanydiseases,itisnecessarytobeawareofthecumulativedoseatwhichtheriskofONFHincreasesrapidlywhencontinuouscorticosteroidtreatmentisrequired. 一些研究已经揭示了皮质类固醇的使用与ONFH发展之间的关系[8,25,26]，也有一些研究提出了皮质类固醇使用的特定剂量和持续时间，如在3个月内使用超过2g与疾病发展的关系[27]，或ONFH发展患者的平均皮质类固醇使用量为3,314mg[28]。在目前针对普通人群的大型队列研究中，我们分析了影响ONFH发展的各种因素。与之前的研究一样，至少使用一次皮质类固醇和额外的皮质类固醇累积剂量与ONFH发展的风险增加有关，当泼尼松龙累积使用1800毫克(180cDDDs)或更多时，ONFH发展的风险迅速增加。当然，与皮质类固醇使用相关的ONFH的发展被认为不仅是由皮质类固醇使用引起的，还包括合并症、酒精、吸烟和遗传因素等多种因素。由于皮质类固醇治疗通常对许多疾病至关重要，因此有必要了解在需要持续皮质类固醇治疗时ONFH风险迅速增加的累积剂量。Tothebestofourknowledge,nostudyhascomparedtheincidenceofONFHwithhigh-doseIVandoralcorticosteroidsatthesamecumulativedose.Inthepresentstudy,bothoralcorticosteroidandhigh-doseIVcorticosteroidsincreasedtheriskofdevelopingONFH,andwhencomparingtheoralandhigh-doseIVatthesamecumulativedose,oralcorticosteroidhadahigherrisk;totheAORsoforalcorticosteroidwere1.61(<180cDDDs),4.39(180to365cDDDs),6.42(365to720cDDDs),and5.44(>720cDDDs).TheAORsofhigh-doseIVcorticosteroidwere1.63(<180cDDDs),2.34(180to365cDDDs),3.77(365to720cDDDs),and2.76(>720cDDDs),respectively.Ingeneral,sincetheprednisolonepotencyoforalcorticosteroidsismuchlowerthanthatofhigh-doseIV,thedurationoforalcorticosteroidusewouldhavebeenlongerifthesamecumulativedosewasused.Montetal.reportedthatONFHoccurrencewasassociatedwithmeandailycorticosteroiddose,cumulativedose,andtreatmentduration[8].Ofcourse,ONFHoccurrenceswouldbeaffectedbygeneticsusceptibilityandexposuretovariousriskfactors,butinourstudy,weconfirmedthatmoreONFHoccurredinoralcorticosteroidswitharelativelysmalldailydoseatthesamecumulativedosecomparedtohigh-doseIVcorticosteroid,soitisassumedthatthelongertreatmentperiodofcorticosteroidisalsoassociatedwithdevelopingONFH.据我们所知，没有研究比较相同累积剂量的高剂量静脉注射和口服皮质类固醇对ONFH的发生率。在本研究中，口服皮质类固醇和高剂量静脉注射皮质类固醇都增加了发生ONFH的风险，并且在相同累积剂量下，口服皮质类固醇与高剂量静脉注射皮质类固醇相比，风险更高;口服皮质类固醇的AORs分别为1.61(<180cDDDs)、4.39(180~365cDDDs)、6.42(365~720cDDDs)和5.44(>720cDDDs)。高剂量静脉注射皮质类固醇的AORs分别为1.63(<180cDDDs)、2.34(180~365cDDDs)、3.77(365~720cDDDs)和2.76(>720cDDDs)。一般来说，由于口服皮质类固醇的强的松龙效力远低于高剂量静脉注射，如果使用相同的累积剂量，口服皮质类固醇的使用时间会更长。Mont等人报道ONFH的发生与皮质类固醇的平均每日剂量、累积剂量和治疗时间有关[8]。当然，ONFH的发生会受到遗传易感性和暴露于各种危险因素的影响，但在我们的研究中，我们证实在相同累积剂量下，相对于高剂量静脉注射皮质类固醇，日剂量相对较小的口服皮质类固醇更易发生ONFH，因此我们假设皮质类固醇治疗时间越长也与ONFH的发生有关。ItiswellknownthatahigherTGlevel,orLDLcholesterol,isanimportantriskfactorforischemicheartdiseaseandstrokebyinhibitingbloodflow,andONFHispresumedtoberelatedtoinhibitionofbloodflowtothefemoralheadinasimilarmechanism[29].Similartopreviousstudies[7,30],higherTGwasariskfactorforONFHinourstudy.Inaddition,itwasconfirmedthatLDLatlessthan100mg/dLhasaprotectiveeffectontheoccurrenceofONFH.众所周知，较高的TG或LDL胆固醇水平通过抑制血流是缺血性心脏病和中风的重要危险因素，而ONFH被认为与股骨头血流的抑制有类似的机制[29]。与以往的研究相似[7,30]，在我们的研究中，高TG是ONFH的危险因素。此外，还证实了低于100mg/dL的LDL对ONFH的发生有保护作用。SinceONFHoccurspredominantlyinyoungerpatientsandpreservationofthenativejointasmuchaspossibleistheprincipleoftreatment,thediseaseprogressionandprognosisareasimportantastheoccurrenceofthedisease.WeoftenseecasesofbilateralONFHdevelopmentwhereonesidehasfemoralcollapseandtheothersideremainsasymptomaticwithoutfemoralheadcollapse.Alternatively,somecaseswereasymptomaticwithoutfemoralheadcollapse,butreceivedTHA.ItisknownthattheprognosisafterONFHdevelopmentisinfluencedbyvariousfactors,anduntilnow,therehavebeenstudiesshowingthatradiologicfactorssuchasthesizeorlocationofnecrosisoracetabularanatomicalfactorshaveaneffect[1,19,31].Montetal.reportedthattheprevalenceoffemoralheadcollapsewas38%(106of282hips)inameta-analysisandvariedfrom17to73%dependingontheriskfactor[16].Inourstudy,34.3%ofpatientsunderwentTHA,anaverageof1.03±2.25yearsafterdiagnosis,similartothepreviousstudy.Althoughradiologicassessmentcouldnotbeperformed,casesthatmayhaveseengreaterphysicalloads,suchasmen,whohadahigherBMI,excessivedrinking,smoking,andahigherserumTGlevelover200mg/dL,wereassociatedwithdiseaseprogression.Inparticular,thefactorsthatincreasedtheriskofdiseaseprogressionweredifferentinmenandwomen.Wefoundthatcorticosteroidsprescribedornotandcumulativedosesofcorticosteroidswereunlikelytoaffectdiseaseprogression.由于ONFH主要发生在年轻患者中，治疗原则是尽可能保留原有关节，因此疾病的进展和预后与疾病的发生同样重要。我们经常看到双侧ONFH发展的病例，其中一侧有股骨头塌陷，另一侧无股骨头塌陷症状。另外，一些病例无股骨头塌陷症状，但接受了THA。众所周知，ONFH发生后的预后受多种因素影响，迄今已有研究表明，坏死的大小或位置等放射学因素或髋臼解剖因素对ONFH的预后有影响[1,19,31]。Mont等人在一项荟萃分析中报道，股骨头塌陷的患病率为38%(282髋中的106髋)，根据危险因素的不同，患病率从17%到73%不等[16]。在我们的研究中，34.3%的患者接受了THA，平均诊断后1.03±2.25年，与之前的研究相似。虽然无法进行放射学评估，但可能出现较大身体负荷的病例，如男性，BMI较高，过度饮酒，吸烟，血清TG水平高于200mg/dL，与疾病进展相关。特别是，增加疾病进展风险的因素在男性和女性中是不同的。我们发现，开具或不开具皮质类固醇以及皮质类固醇的累积剂量不太可能影响疾病进展。Ourstudyhasseveralpotentiallimitationsthatshouldbeaddressedinfurtherstudies.TheONFHwasassessedbyanoperationaldefinitionusingadiagnosiscode,notbyaradiologicevaluationsuchasanx-rayorMRI.However,theincidenceofONFHinthisstudywassimilartothatinapreviousAsiangeneralpopulationstudythatdefineditusinghipjointx-raysand/orMRI[32].BecauseanaccurateselectionofONFHpatientsmaynothavebeenmade,anestedcase-controlanalysisfromapopulation-basedcohortwasperformedtoincreasetheaccuracyoftheanalysis.Additionally,usingtheNHIS-NSCdatabase,prescriptionrecordsforcorticosteroidscouldbeaccessed.However,theactualintakeofcorticosteroidsinsubjectsmightbedifferentfromtheprescriptionrecords.Fortunately,severalstudieshaveshownagoodcorrelationbetweenprescriptionsandrealexposuretodrugs[33,34].Also,wecouldnotobtaininformationabouttraumaticONFH,whichmayhaveinfluencedtheresultsofthecurrentstudy.Inaddition,wecouldnotassessotherinterventionsthatcouldaffectdyslipidemia,microvascularbloodflow,andosteogenesis,suchastheuseoflipid-loweringmedication,aspirin,antiplatelets,andanticoagulantmedication.Thisshouldbeevaluatedinfuturestudies.Furthermore,ananalysisofmultiplecomorbiditiessuchasrheumaticdisease,sicklecelldisease,humanimmunodeficiencyvirus,organtransplantation,andsoonthatcouldaffecttheoccurrenceandprognosisofONFHwasnotperformed.Inparticular,sincetheprognosisofONFHisdifferentforeachdisease,subgroupanalysisaccordingtocomorbidityisabsolutelynecessaryforfuturestudies.Additionally,weanalyzedtheassociationbetweencumulativedoseofcorticosteroidanddiseaseprogressionafterONFHdiagnosisusingcDDD,andweconfirmedthatcumulativedoseofcorticosteroiddidnotaffectdiseaseprogression.However,sincethenumberofpatientswhohave180cDDDormorewassmall,additionalanalysiswithalargernumberofpatientsmaybeneededtoobtainmoreaccurateresults.我们的研究有几个潜在的局限性，应该在进一步的研究中加以解决。ONFH通过使用诊断代码的操作定义进行评估，而不是通过x射线或MRI等放射学评估。然而，本研究中ONFH的发生率与先前的亚洲普通人群研究相似，该研究使用髋关节X光片和/或MRI来定义ONFH[32]。由于可能没有对ONFH患者进行准确的选择，因此进行了基于人群的队列嵌套病例对照分析，以提高分析的准确性。此外，使用NHIS-NSC数据库，可以访问皮质类固醇的处方记录。然而，受试者的实际皮质类固醇摄入量可能与处方记录不同。幸运的是，有几项研究表明，处方与实际接触药物之间存在良好的相关性[33,34]。此外，我们无法获得有关创伤性ONFH的信息，这可能影响了当前研究的结果。此外，我们无法评估其他可能影响血脂异常、微血管血流和成骨的干预措施，如使用降脂药物、阿司匹林、抗血小板和抗凝药物。这应该在未来的研究中进行评估。此外，对风湿病、镰状细胞病、人类免疫缺陷病毒、器官移植等可能影响ONFH发生和预后的多重合并症未进行分析。特别是，由于每种疾病的预后不同，因此根据合并症进行亚组分析对于未来的研究是绝对必要的。此外，我们分析了使用cDDD诊断ONFH后皮质类固醇累积剂量与疾病进展之间的关系，我们证实皮质类固醇累积剂量不影响疾病进展。然而，由于cDDD≥180的患者数量较少，因此可能需要对更多患者进行额外分析，以获得更准确的结果。 ConclusionLowhouseholdincome,diabetes,hypertension,dyslipidemia,heavyalcoholicswhoconsumedalcoholmorethan3daysaweek,serumTGlevelsof200mg/dLormore,andoralorhigh-doseIVcorticosteroiduseareassociatedwithONFHdevelopment.Specifically,theriskofONFHincreasedrapidlywhencumulativeprednisoloneusewas1,800mgormore.However,oralorhigh-doseIVcorticosteroiduseandcumulativedosedidnotaffecttheprognosisofONFH.SincethedevelopmentandprognosisofONFHarecomplexandmultifactorialprocesses,furtherstudyisneeded.低收入家庭、糖尿病、高血压、血脂异常、每周饮酒超过3天的重度酗酒者、血清TG水平≥200mg/dL、口服或高剂量静脉注射皮质类固醇与ONFH的发生有关。具体来说，当累积使用强的松龙超过1800毫克时，ONFH的风险迅速增加。然而，口服或高剂量静脉注射皮质类固醇和累积剂量对ONFH的预后没有影响。由于ONFH的发展和预后是一个复杂的多因素过程，需要进一步研究。2024年09月27日
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韦标方主任医师 临沂市人民医院 骨科 近日，从国家中医药管理局官方网站获悉，韦标方教授团队荣获国家级中医药项目1项。股骨头坏死是骨科难治疾病之一。中西医结合治疗骨科疾病是当前学术热点方向。临沂市人民医院韦标方教授团队历经30余年临床实践，在取得了众多科研成绩的基础上，再次获得国家级中医药项目，标志着团队在中西医结合治疗股骨头坏死领域再上新台阶！ 韦标方教授带领团队刻苦攻关，采用中西医结合方法破解股骨头坏死医疗难题，形成了一套成熟的诊疗方案。坚持个性化分期治疗原则，对股骨头坏死早、中、晚期患者采用阶梯治疗，诊疗各类患者20余万例，深受全国各地患者好评。学科从无到有，经过20余年的努力，成功迈入“国家队”——国家级中西医协同旗舰科室。相信团队会在此基础上更加努力，更好地服务于患者。 项目负责人简介韦标方，临沂市人民医院骨科主任医师，二级教授，博士生导师，博士后导师。国家级中西医协同旗舰科室学术带头人，享受政府特殊津贴专家，山东省中医药临床重点专科学术带头人。作者简介于浩，广州中医药大学博士研究生，师从韦标方教授，研究方向：中西医结合治疗股骨头坏死。2024年07月08日231
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陈献韬副主任医师 河南省洛阳正骨医院 股骨头坏死科 股骨头坏死早中期经常面临两个问题：一、容易误诊、漏诊，以至于失治误治；二、治疗方法选择困难，对手术与否、何时手术心存疑虑，甚至错过最佳治疗时机。希望本案例可提供一点借鉴。男性，41岁，2016年12月主诉“不明原因右臀部疼痛”以双侧股骨头坏死为诊断住院治疗。在当地医院磁共振检查确诊，左侧坏死尚无症状。在我院CT检查示：X线检查：术中所见：我们采用外科脱位技术，充分暴露股骨头，经圆韧带窝窗口挖出死骨并进行植骨。术中见关节面软骨发生退变，死骨松软如豆腐渣。术后复查：术后1年复查：术后3.5年复查：骨吸收是股骨头坏死修复过程中非常棘手的问题，必须采取积极措施阻止进一步恶化。通常会采取多种方法，包括药物治疗、高能聚焦冲击波治疗等。半年后再次复查：又过了1年，术后第5年复查：术后7年复查：术后8年复查：至于左侧股骨头坏死，因为面积较小，简单采用中药、冲击波治疗，一直情况稳定，这次就不展开赘述。如下：几句话总结1.年轻股骨头坏死保头要趁早，切莫沉醉在所谓“秘方”的幻想中，建议通过全面检查评估制定周全的治疗方案；2.大约2/5的早中期病例可通过保守治疗控制病情，但需要手术的情况也不能视而不见，理性、客观对待病情；3.股骨头坏死的病情转归十分复杂，别人成功的经验一定不是放之四海而皆准，除了因人而异进行治疗之外，必须坚持定期复查、长期观察，以准确掌握病情变化，在关键节点调整治疗措施；4.任何一种单一治疗措施发挥的作用总是有限的，就如做饭放调料，某一种佐料看似不起眼，缺一样就少一种味道，和谐搭配才能取得最佳效果。同样，药物治疗、物理治疗，甚或手术治疗需要有机结合，切莫盲目相信某一种方法的“神奇”效果。2024年02月09日257
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彭建平副主任医师 上海新华医院 骨科 股骨头坏死又称为股骨头缺血性坏死或股骨头无菌性坏死，指股骨头血供受损或中断，导致骨细胞死亡，继而导致股骨头结构改变及塌陷，引起患者髋关节疼痛及功能障碍的疾病，是造成青壮年髋关节残疾的常见疾病之一。引起股骨头坏死的病因较多，根据病因不同可分为创伤性股骨头坏死和非创伤性股骨头坏死两大类。 股骨头坏死的分期临床上最常用的国际骨循环协会分期：1期是患者髋部疼痛不适，但是X线片上没有异常，核磁共振检查可以发现骨髓水肿征象。2期股骨头坏死在X线片上已经可以发现坏死灶，但是股骨头尚无塌陷。3期股骨头坏死已经开始出现软骨下骨骨折，继而出现不同程度的塌陷，股骨头开始变形。4期股骨头坏死除了股骨头塌陷变形，关节间隙也出现变窄。 股骨有坏死后是不是一定要手术治疗呢？在股骨头坏死早期，股骨头没有塌陷，部分患者可以通过保守治疗缓解症状甚至延缓病情进展，推迟股骨头塌陷的时间。保守治疗的方法包括拄拐行走，减少关节负重，热磁疗，冲击波治疗等。药物治疗包括活血化瘀药，抗血小板药，钙剂，骨转换抑制药等。但是，保守治疗无效者，症状持续不缓解或股骨头坏死进一步加重者则需手术治疗。 早发现早治疗对于股骨头坏死患者至关重要，到了终末期，就只能通过人工关节置换来改善生活质量了。早期患者，尤其是年纪较轻者，可以通过不同的保髋手术获得满意疗效，比如微创手术髓芯钻孔减压，坏死病灶清除后打压植骨，对于3期患者还可以通过股骨颈基底部旋转截骨治疗。 所以，对于有外伤（股骨颈骨折，髋关节脱位等）,长期激素使用和酗酒的人群，如果一旦出现髋部不适就应该及早就医，一旦确诊股骨头坏死就应该早期采取合适的质量方式。2023年12月28日256
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陈献韬副主任医师 河南省洛阳正骨医院 股骨头坏死科 股骨头坏死又称股骨头缺血性坏死(osteoneerosisoffemoralhead，ONFH)是指由于各种原因(机械、生物等)使股骨头血流循环中断、股骨头的活性成分死亡及随后修复的一系列复杂病理过程[1]。我国ONFH患者发病年龄集中在40～50岁[2]，男性患者居多，ONFH的病因分为创伤性和非创伤性，其中激素性股骨头坏死在非创伤性股骨头坏死的病因分类中占据一半以上[2-3]，其他还包括酒精性、特发性等。ONFH具体的发病机制尚待研究，本病与外伤、酗酒、应用激素等密切相关，因此，将髋部创伤、大剂量长时间应用糖皮质激素、长期大量饮酒、高凝低纤溶倾向和自体免疫性病且使用糖皮质激素和有减压舱工作史列为高危人群[4]。吸烟、肥胖等增加了ONFH的患病风险，认定这些因素与ONFH相关[5]。1股骨头坏死病理与防治概述ONFH的病理特点为股骨头微循环障碍后出现骨细胞死亡，肉芽组织长入修复，骨坏死与肉芽修复往往同时进行。若修复能力较强，则股骨头在坏死早期即可完成修复；若修复能力较弱，则髋关节负重区会出现塌陷后期将继发骨关节炎，在临床工作中后者多见。在典型的ONFH病理切片上，从外到内大体可分为关节软骨层、软骨下骨层(可被骨坏死累及)、坏死组织层、肉芽组织层、新生骨组织层和正常骨组织层[6]。ONFH的临床表现：早期多为腹股沟、臀部和大腿部位为主的关节痛，偶伴有膝关节疼痛。疼痛间断发作并逐渐加重，如果是双侧病变可呈交替性疼痛。ONFH早期可无临床症状，常通过拍摄X线平片或MRI检查而发现。ONFH的典型体征为腹股沟区深部压痛，可放射至臀或膝部，“4”字试验阳性。体格检查还可有内收肌压痛，髋关节活动受限，其中以内旋、屈曲、外旋活动受限最为明显。X线检查一般采取正位和蛙式位，是ONFH影像学诊断的重要依据。CT检查可发现早期细微骨质改变，确定是否存在股骨头塌陷，以及明确ONFH范围。MRI检查是一种有效的非创伤性的早期诊断方法，也是金标准。MⅪ检查对ONFH具有较高的敏感性，表现为T1WI局限性软骨下线样低信号或T2WI“双线征”[5]。ONFH的诊断主要依靠临床表现和MRI，患者出现ONFH典型临床表现和MRI表现即可确诊[5]。如果x线和CT检查有典型改变，亦可作为确诊的参考依据。依靠X线、CT和MRI检查可确定ONFH分期与分型，为后续治疗方案的选择提供支持。ONFH的治疗方法很多，疗效各不相同，应做出个体化选择，但总的治疗目标是一致的，即延缓疾病进程，塌陷前期预防塌陷；围塌陷期则增强骨质，改善症状防止进一步塌陷；若塌陷严重，则进行换髋治疗。ONFH的治疗可分为3部分，即非手术治疗、保髋手术治疗和人工关节置换术。对于ONFH的治疗方案，应根据患者的病变分期、分型、年龄、职业、依从性、医院条件和医师技术等全面考虑，个体化选择治疗方案。近几年关于ONFH的指南和专家共识有很多，包括成人股骨头坏死诊疗标准专家共识(2012年版)[7]，股骨头坏死临床诊疗规范(2015年版)[4]、成人股骨头坏死临床诊疗指南(2016)[8]和中国成人股骨头坏死临床诊疗指南(2020)[5]，但这些专家共识都缺乏对ONFH药物治疗的系统阐述。基于此，中国微循环学会骨微循环专业委员会组织专家组，回顾国内外相关文献，结合国内实际临床应用经验，编写了《股骨头坏死临床药物防治专家共识》，旨在进一步指导临床安全、有效、规范和经济地使用ONFH治疗药物，为ONFH患者髋关节健康以及提高生活质量提供相应的参考。2股骨头坏死药物防治的临床价值目前尚无防治ONFH的特效药物，但经过一定的基础研究与临床实践探索，学者发现具有改善ONFH发生、发展及预后的辅助药物种类，尤其是应用于早期ONFH效果更为明显。早期0NFH包括国际骨循环协会(AssociationResearchCirculationOsseous，ARCO)分期I、Ⅱ期或Ⅲa期，尤其是I期与Ⅱ期病例，此时患者MRI检查有异常，但尚未出现软骨下骨折、坏死部分骨折或股骨头关节面扁平，即股骨头塌陷[9]。I期病例，是应用药物治疗的黄金时期，未形成硬化带“阻挡”，若治疗恰当，促进骨坏死病灶修复，可有效控制疾病进程，防治股骨头进展，乃至塌陷。长期以来，患者因ONFH就诊时已是晚期，在治疗的选择上以手术治疗为主，渐渐忽略了药物治疗。随着MRI技术的开展以及对ONFH的早期筛查，临床上越来越多的ONFH患者在病变早期就诊，药物治疗在ONFH的整体治疗中地位也不断提高。药物治疗具有简便易行、疗效可靠及依从性好等优点。目前0NFH的药物治疗采取个体化治疗方案，需要临床医生充分了解患者的发病原因、疾病进展，治疗药物的药理机制、适应证和不良反应及应急处理，还需要西医与中医相互配合，使不同药物相互配合，协同发挥作用。然而，目前在ONFH治疗过程中不正确、不合理用药的现象屡屡发生，这一方面会影响疾病治疗，造成医药资源浪费；另一方面会增加药源性疾病的发病率，甚至会出现医疗不良事件。迄今为止，并没有专门针对ONFH合理用药的相关共识。因此，指导ONFH患者合理用药，是临床亟待解决的问题之一。3股骨头坏死药物的种类、特性、安全性3.1.1抗凝、抗血小板、扩血管类目前ONFH的发病机制主要包括机械性原因、血栓栓塞和血管外压迫等[1]，其中非创伤性ONFH的主要发病机制为血栓栓塞。因此，推测此类药物可以减少殷骨头微血栓的形成，使骨内静脉压下降，改善股骨头附近血液循环，逆转缺氧，较少骨细胞死亡，促进骨愈合和骨修复[10]。GUO等[11]的研究表明，抗凝剂对原发性ONFH有积极的治疗效果。刘保一等[12]的研究也表明抗凝剂和血管扩张药物可预防股骨头糖皮质激素诱发的骨坏死，减少疾病进展或改善生活质量。ALBERS等[3]的研究表明具有抗炎和抗血栓作用的乙酰水杨酸可能对延缓早期ONFH疾病进展有益。同时，CAO等[14]研究认为，保髋药物防治ONFH仅能针对特定病因开展个体化治疗。MONT等[15]提出不同的观点，认为非手术治疗在阻止非创伤性ONFH病情进展方面通常是无效的。(1)适应证。适用于ONFH的早期患者，尤为血栓栓塞性因素。(2)禁忌证。有出血危险的器官损伤；对肝素、低分子肝素及其衍生物过敏；有与使用低分子肝素有关的血小板减少症病史的患者；产后出血及严重肝、肾功能不全者；严重高血压，严重颅脑损伤的患者和急性感染性心内膜炎患者。(3)分类。①抗凝药：抗凝药对于早期非创伤性ONFH患者，尤其是血栓栓塞造成的股骨头微循环障碍治疗效果最佳。目前临床上常用肝素类，如低分子肝素、依诺肝素；维生素K拮抗剂类，如华法林、双香豆素。②抗血小板药：目前临床上常用环氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制剂类，如阿司匹林，这类药物通过其抗凝作用以及对血管内皮的保护，副作用相对较少，在ONFH治疗过程中，可以改善疾病进程。③扩血管药：扩血管类药物可以促进血管重建，同时可以减轻ONFH患者髋部疼痛及骨髓水肿。目前临床上常用的有前列地尔/伊洛前列素等。3.1.2抑制破骨与增加成骨药ONFH早期病理改变表现为破骨细胞活跃，存在骨质吸收、骨小梁破坏，这部分患者钙盐或矿物质流失较为严重，往往伴发局灶性骨质疏松症，同时ONFH后期会出现股骨头不可逆性塌陷。为了延缓这一进程，抑制破骨、增加成骨药物显得格外重要。临床常用的药物为双膦酸盐类[18]，如阿仑膦酸钠，与骨内羟磷灰石有强亲和力，能抑制破骨细胞活性，通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用。其特点是抗骨吸收活性强，无骨矿化抑制作用。适当剂量的活性维生素D及其类似物如骨化三醇等，促进骨形成和矿化，抑制骨吸收。HONG等[19]的研究表明，阿仑膦酸盐能有效延缓股骨头塌陷，且在改善关节功能和减轻髋关节疼痛方面具有积极的短期和中期疗效。RAMACHANDRAN等[20]研究发现双膦酸盐在治疗青少年创伤性股骨头骨坏死方面可能起到辅助作用。但也有研究表明接受双膦酸盐治疗的ONFH患者没有显著改善，因此，只能推荐有限的使用[21]。(1)适应证。适用于伴发局部骨质疏松或骨量下降的ONFH患者，也可辅助用于股骨头塌陷的防治。(2)禁忌证。口服双膦酸盐类药物可能出现食管炎、食管溃疡和食管糜烂等不良反应，罕有食管狭窄；此外，肾功能损害者、骨软化症患者禁用；孕妇、哺乳妇女、青少年儿童以及低钙血症、对本品过敏者禁用。长期应用活性维生素D患者应该检测血钙和尿钙水平。3.1.3降脂药ONFH患者血清脂联素水平低于健康者，导致其破骨细胞增加对骨的吸收、减弱成骨细胞活性、使矿化骨基质减弱进而减少骨量。他汀类降脂药可以提升脂联素水平，抑制破骨细胞活性，增加成骨细胞活性，延缓ONFH病情进展。PRITCH-ETT等认为他汀类药物可降低接受激素治疗的患者发生骨坏死的风险。他汀类药物单独治疗ONFH的临床试验较少，未来仍需进一步探索。(I)适应证。适用于接受全身类固醇治疗的ONFH患者和伴发高脂血症的ONFH患者。(2)禁忌证。对他汀类药物过敏者；活动性肝病患者；严重肾功能损害的患者；肌病患者；同时使用环孢素的患者；妊娠期问、哺乳期间，以及有可能妊娠而未采用适当避孕措施的妇女等。3.2中药中药可贯穿ONFH整个治疗过程，需遵循辨证施治原则，根据患者体质及发病阶段，分清虚实寒热，灵活运用益气健脾、行气祛痰、活血化瘀、补益肝肾、交通心肾等治疗原则，选方择药，配伍治疗。LI等的多中心随机对照研究表明仙灵骨葆胶囊可有效预防免疫炎症性疾病患者激素长期应用所致的ONFH。HUANG等也发现中草药健脾活骨方在激素相关ONFH治疗中显示出预防股骨头塌陷，延迟全髋关节置换术和维持身体功能的积极作用。3.3骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein，BMP)疗法主要用于保髋手术联合使用。BMP可以直接诱导成骨，亦可在骨坏死部位通过影响血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的表达而诱导血管生成，进而促进成骨。目前临床研究应用较多的是重组人骨形成蛋白-2(recombinanthumanbonemorphogenetieprotein-2，rhBMP-2)。SUN等认为，rhBMP一2可能提高骨修复的临床疗效和质量，且此种治疗方案对ARCOII期或中日友好医院分型(China-JapanFriendshipHospital，CJFH)中C型和L1型患者治疗效果较好。动物实验表明联合双膦酸盐类可以表现出更好的效果，但未来仍需进一步临床研究。3.4干细胞疗法干细胞疗法常常与髓芯减压联合应用，添加骨髓单个核细胞浓缩液(bonemarrowaspirateconcentrate，BMAC)可以增加股骨头坏死区的局部骨量[30]，临床上常用的是间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSCs)，MSCs可以分化为成骨细胞和血管内皮细胞，产生成骨成血管耦联机制，还可以通过旁分泌效应产生生长因子，促进坏死区的血循环修复[33]。MAO等研究认为对于年轻(＜40岁)且股骨头尚未塌陷的患者，使用髓芯减压联合干细胞疗法可以有效缓解0NFH病变进程。3.5富含血小板血浆疗法(platelet-richplasma，PRP)疗法富含血小板血浆常常与髓芯减压联合应用，可以诱导血管生成和骨生成，从而加速骨愈合，抑制坏死病变中的炎症反应，以及预防糖皮质激素引起的骨细胞凋亡。HAN等研究认为作为髓芯减压的辅助疗法，使用PRP可以通过诱导骨活性和刺激坏死病变中干细胞的分化，进而改善早期ONFH患者的治疗，且当与干细胞和骨移植物联合使用时效果更佳。4股骨头坏死用药的合理性和基本原则ONFH药物治疗的目的是减轻或消除疼痛不适症状，改善股骨头内微循环，促进成骨修复，延缓病情进展，提高患者生活质量，多以口服抗凝、降脂和抑制破骨、促进成骨的中西医药物为主要治疗方式。因此，根据ONFH患者病情分期，尤其是股骨头是否塌陷，进行个体化合理药物治疗是十分必要的。4.1不同分期选用药物的合理性4.1.1股骨头塌陷前期患者在股骨头塌陷前，临床症状不明显，大多仅存在MRI异常，此时正是药物治疗的黄金时间，抗凝、降脂、扩血管、抑制破骨、增加成骨这几类药物均可选用，注意结合患者的自身状况，如血压、血脂，个体化选用药物，同时可结合中药制剂，内服或外用，以补益肝1肾、活血通络、强筋健骨为原则，改善骨代谢、缓解疼痛。但若出现腹股沟区有明显疼痛，也多为骨髓水肿造成，预示着股骨头坏死区发生头内不稳定，即将进展至围塌陷期。4.1.2股骨头围塌陷期但不采取全髋关节置换术患者此时临床症状多为典型症状，此时仅靠药物治疗无法延缓疾病的进程，改善症状的治疗效果也不佳。因此，往往选用保髋手术联合药物治疗，此时的药物治疗除了抗凝、降脂、扩血管、抑制破骨、增加成骨这几类药物，可在术中使用BMP、PRP或干细胞疗法。同时中药治疗也非常重要，配合采用活血化瘀通络、益肾健骨中药，可以提高保髋手术效果。4.2不同个体用药的合理性4.2.1合并基础疾病(1)心脑血管疾病。ONFH患者心脑血管疾病发病率高于正常人群，因此临床工作者需更加关注患者心脑血管功能，若存在严重心脑血管疾病和风险，需与相关科室联合诊治，慎用对心脑血管疾病影响大的药物。尤其注意选用扩血管药对心脑血管的影响，同时监测血压，调整扩血管药或降压药剂量。(2)糖尿病。2型糖尿病是老年患者常见疾病之一。2型糖尿病患者，胰岛素不足可以通过多种途径影响骨基质的形成及其矿化，或促进骨吸收而产生骨质疏松。加上末梢神经病变而出现深浅感觉消失，关节运动反射调节障碍，关节和韧带负荷不平衡，当负重时，易引起股骨头塌陷变形，压迫骨内微血管引起缺血，继而导致ONFH。因此，控制血糖水平、改善股骨头微循环是治疗0NFH合并糖尿病的主要措施。(3)消化道疾病。若存在严重消化道疾病和风险，需与消化内科联合诊治，慎用对消化道影响大的药物。尤其需要注意增加成骨类药物，如双膦酸盐类。其主要不良反应体现在消化道反应，因此，注意监测患者消化系统症状，及时调整药量或采取措施保护消化道。4.2.2年龄ONFH可以发生在各个年龄段，主要累及群体为中青年，但老年人也会受累，多数患者不到不得已不愿手术，同时老年患者器官功能减退，伴发基础疾病较多也会增加手术风险。因此，药物治疗越来越重要。老年ONFH患者选用药物需注意：用药时应尽量使用最小有效剂量、缩短用药时间；密切观察不良反应；老年患者合并症较多，用药情况复杂，注意仔细询问病史，避免药物之间不良反应发生；密切关注病情进展情况，及时调整治疗方案；老年人肝肾功能下降、代谢能力差，注意及时调整药量。对于比较年轻的ONFH患者，多数为运动创伤导致，或为特发性，治疗应以尽可能保留髋关节为目的[41]，早期药物治疗显得格外重要。若不能有效缓解病情进展，可能面临全髋关节置换术以及数次翻修手术，增加患者身心和经济压力。4.2.3原发病非创伤性ONFH患者中有一半以上的患者服用过激素，而在这些患者中，大多数患者有自身免疫性疾病，系统性红斑狼疮居多。此外，还有肾病、面神经麻痹、血液系统疾病、器官移植等。在ONFH的治疗过程中，此类患者治疗难度较大，既要延缓ONFH病情进展，又要关注原发病的治疗，在激素类药物的剂量上需两者兼顾，必要时请相关科室医生协作。4.3合理用药的注意事项(1)使用抗凝、抗血小板类药物时一般选用1种即可，可联合扩血管类药物，但应注意检测患者凝血功能，防范心脑血管疾病。(2)所有用药应严格按照药品说明书使用，注意不同种药物之间是否存在相互反应，对患有基础疾病、原发病患者，合理调整用药剂量。(3)老年患者注意检测肝肾功能，若出现肝肾功能异常，及时评估，采取减量或停药处理。(4)因用药时间较长，注意长期用药引起的药物不良反应，按时评估，及时处理。5股骨头坏死临床药物防治专家共识要点(1)治疗原则。ONFH应采取“早发现，早治疗”的治疗措施，采用个体化中西医结合治疗，提升治疗效果。(2)药物应用。①抗凝、抗血小板、扩血管类药物，可以改善股骨头内血液循环，逆转缺氧，减少骨细胞死亡，促进骨愈合。②抑制破骨、增加成骨药，可以促进局部成骨修复，改善骨质疏松，延缓病情进展，预防股骨头塌陷。3他汀类降脂药可以提升脂联素水平，抑制破骨细胞活性，增加成骨细胞活性，延缓ONFH病情进展。④中药治疗则根据不同分期和患者体质，在健脾调肾的基础上，辅以活血、通络、祛痰、利湿，根据患者的不同临床证候表现而选择个体化的防治方法。⑤抗凝、降脂、扩血管、抑制破骨、增加成骨这几类药物一般2种或3种联合应用，可以达到较好的治疗效果。⑥ONFH围塌陷期或塌陷前期的骨坏死范围较大的病例，可以采用BMP、干细胞疗法、PRP、中药与保髋手术协同治疗。6结语ONFH应早发现早治疗，尤其是药物治疗，其目的是改善股骨头微循环，促进成骨修复，延缓病情进展，增强骨质，预防股骨头塌陷或改善关节功能，提高患者生活质量。应根据MRI、股骨头坏死血运变化表现、骨坏死分期、分型、坏死体积、关节功能及患者年龄、职业及对保存关节治疗的依从性等因素综合考虑制定治疗方案。本共识仅为基于文献及临床经验的专家指导性意见，不作为强制性执行的要求，更不作为法律依据。临床中可以根据当地的实际条件因地制宜，制定适合患者的个体化防治措施。利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。基金经费支持没有影响文章观点。《股骨头坏死临床药物防治专家共识2022年》编写委员会编写执笔人：杨旭(北京大学医学部)张庆宇(山东省立医院骨科)高福强(北京中日友好医院骨科)共识专家组成员(按姓氏拼音排序)：陈献韬(河南省洛阳正骨医院股骨头坏死科)段亚景(北京中日友好医院康复医学科)高福强(北京中日友好医院骨科)郝阳泉(西安交通大学医学院附属红会医院关节外科)李子荣(北京中日友好医院骨科)李腾奇(北京大学首钢医院骨科)李杨(北京大学第三医院骨科)李智卓(南京大学医学院附属鼓楼医院骨科)刘丙立(上海市浦东医院骨科)刘立华(北京世纪坛医院骨科)马军(宁夏回族自治区人民医院骨科中心)马祥伟(北京中日友好医院冲击波医学中心)闵红巍(中国康复研究中心北京博爱医院骨科)彭江(解放军总医院第一医学中心骨科研究所)时利军(郑州大学第一附属医院骨科)石少辉(中国医科大学航空总医院骨科)孙伟(美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院骨科，北京中日友好医院骨科)孙玺淳(宁夏回族自治区人民医院骨科中心)王希峰(宁夏回族自治区宁东医院骨科)王艳华(北京大学人民医院创伤骨科)王鑫(解放军总医院第一医学中心骨科研究所)王志刚(解放军总医院第一医学中心骨科)汪琪伟(北京大学第一医院骨科)杨旭(北京大学医学部)袁霆(上海交通大学第六医院骨科)许鹏(西安交通大学医学院附属红会医院骨科)张利恒(吉林省人民医院关节外科)张庆熙(北京朝阳医院骨科)张庆宇(山东省立医院骨科)赵凤朝(浙江大学医学院附属第一医院骨科)参考文献：略2023年12月17日156
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金敏伟主治医师 浙江省中医院 骨伤科 坏死的股骨头，我们保的就是你！ 股骨头坏死，被称为骨科“不死的癌症”！患病人群多，并且发病隐匿，当你发现它时，可能已经是晚期，只能关节置换了。看到这，很多人就会有疑问：1、到底什么是股骨头坏死？2、股骨头坏死只能等着做关节置换吗？3、有没有办法保住自己的股骨头？一：到底什么是股骨头坏死 1738年Munro教授首次描述了股骨头坏死（osteonecrosisofthefemoralhead，ONFH）。ONFH是股骨头内血供受损或中断，引起骨细胞死亡与修复交替，继发头内微骨折、软骨下骨折，导致股骨头关节面塌陷，并发骨关节炎。是造成青壮年髋关节功能障碍或丧失的常见疾病之一。顾名思义，就是股骨头不行了，慢慢发生坏死，就如凋零的树叶。大家知道，树叶没有养分就会枯萎，同样道理，股骨头没有血液输送营养也会坏死。股骨头坏死病因可分为两大类：创伤性和非创伤性。前者股骨颈骨折最为多见；后者最常见激素和酒精，占临床非创伤性股骨头坏死比例高达90%以上。这类疾病好发于30-50岁人群。发病率及致残率高，若没有早期发现和治疗，约80％会在患病后1～4年进展到股骨头出现塌陷，严重影响生活。二：股骨头坏死只能关节置换吗？答案显然不是。据报道我国成人股骨头坏死（ONFH）呈逐步年轻化趋势。针对股骨头坏死，手术治疗分为两种方式:保髋治疗和关节置换。而对于青壮年 ONFH，行人工关节置换尚为期过早，因人工关节假体有一定的使用寿命，髋关节翻修术的手术难度高、风险高、并发症多，给患者带来极大的负担。所以保留髋关节的保髋手术越来越受到重视。保髋手术主要适用于股骨头塌陷前的患者。通过早发现、早诊断，早期积极治疗防止疾病的进一步恶化，保护股骨头，延缓甚至避免关节置换，具有重要的临床意义与社会价值，也是ONFH治疗的发展方向。目前国内外学者对股骨头坏死的研究颇多，根据坏死的严重程度，进行了分期。其中应用较多的分期标准有ARCO分期以及中国分型（中日友好医院分型）。从表中，不难看出，不同时期的坏死，严重程度不同，因此治疗方法也完全不同。只有晚期股骨头已明显塌陷，才需要关节置换。 这时，你一定会问，如果发现的早，属于坏死的早中期，是不是就有希望保住自己的股骨头了？这也是文章之前所提的第三问：三：有没有办法保住已经发生坏死的股骨头？ 答案显然是肯定的！目前临床上常用的保髋手术主要有髓芯减压术、非血管化骨移植术、带血运骨移植术、钽棒植入术、截骨术等几大类。 经文献报道，股骨头前外侧壁的存留及“头内稳定”状态对保髋及其重要；国内外学者对保髋术式的选择，现已逐渐倾向于以力学修复为主，兼顾生物学修复。 1.力学修复手术方式主要有：不带血运的自体/同种异体骨移植、吻合血管骨瓣移植、多孔金属植入术以及截骨术等。 1.1非血管化骨移植术：术者在直视下清除头内死骨并填充自体或同种异体骨，为头内提供足够的力学支撑和成骨诱导基质。通常有“费米斯特植骨(Phemister procedure)”“活门板(trapdoor)”和“灯泡式(lightbulb)”3种方式。 1.2带血管的骨移植：在常规死骨清理后，打压植骨重新填充，并提供必要的力学支撑以及血运。该手术方式可分为2种，一种为吻合血管的游离腓骨移植术，另一种为带血管蒂或肌蒂的骨瓣移植术。1.3截骨术：将股骨头的负重坏死区转移至非负重区，使得负重区被正常的骨和关节软骨重新替代，并起到力学支撑的作用。现今主要术式包括经转子弧形内翻截骨术和经转子旋转 1.4多孔钽金属棒植入术：因其良好的生物相容性可使骨组织很好地长入多孔金属钽棒的孔隙中。同时钽棒起到了结构性力学支撑，避免其过早塌陷。 2.生物学修复术式主要为：股骨头髓芯减压。现已很少单独应用，而是以其为基础联合应用分子生物学技术比如富血小板血浆、骨髓间充质干细胞等。 保髋手术种类繁多，但是在股骨头坏死进展的不同阶段，根据坏死的病因、分期、部位、范围等不同，在充分了解各术式利弊的前提下，正确选择合适手术方式、同时结合中医中药以及物理治疗等多种手段，才更符合个体化治疗的要求！ 浙江省中医院骨伤科储小兵主任的股骨头坏死保髋团队经过多年潜心研究和临床实践，在传统疗法的基础上，做了进一步改良，手术时间短，手术技术微创化，术后通过中医中药调理，中西医结合治疗手段，恢复更快，通过长时间随访，效果显著。团队成员介绍2023年12月12日495
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孙胜副主任医师 北京朝阳医院石景山院区 骨科 全髋关节置换术一般用于治疗股骨颈骨折、股骨头坏死、髋关节发育不良等疾病，被誉为“二十一世纪最成功的的手术”之一。但是，患者在术中、术后会出现下肢不等长、脱位、骨折、神经损伤、假体松动、感染等并发症。虽然全髋关节置换术已广泛开展20余年，但是大部分医生仍然凭借着累积的经验做手术【也就是所谓手感，熟练的医生也就是靠大量的动手机会锻炼出来的】，出现一些并发症亦是难免，这给医生和患者都带来了困扰。人工智能是近年来快速发展的一门新的技术科学，该领域的研究包括机器人、语言识别、图像识别等，其在诸多领域体现出巨大优势。人工智能辅助下全髋关节置换（AIHIP）是指运用数字骨科技术，进行人工关节术前规划及书中精准定位，可获得更精准化、个性化的设计，基于患者骨骼结构三维空间数据，重建解剖塑性和智能识别解剖定位，并根据骨盆、股骨的自体解剖形态，智能匹配最佳假体型号和安放位置的治疗技术。该操作可提高手术假体匹配精准度，降低手术风险，提高手术成功率。人工智能系统的应用提高了人工全髋关节假体预估和安放的精准性，获得了术后的舒适感和更长的假体使用寿命。从自身手术体会来看：术前设计智能匹配最佳假体型号和安放位置，确实在临床中解放医生部分工作两和强度。操作可提高手术假体匹配精准度。因为更精准设计股骨柄和髋臼假体，避免长短腿等并发症。未来的手术可能会越来越简化。简单化、智能化、程序化、精准化、微创化。典型病例：患者男性45岁，右侧股骨头坏死。ARCO分期4期。术前影像资料：术前人工智能深度学习AI设计：术后影像资料：术后恢复良好顺利出院。2023年12月11日370
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孙胜副主任医师 北京朝阳医院石景山院区 骨科 处理股骨在大转子内侧梨状窝部位，往往有残留的未完全处理掉的股骨颈骨质，可利用摆锯或骨刀将这些骨质去除，防止其阻挡假体的植入。刮除之前涂抹的骨蜡，由小到大利用不同型号的髓腔锉打磨髓腔，注意打磨时主要打磨部位是股骨外侧壁，这样才能防止放置假体时发生内翻。安装试模假体，复位股骨头，将其还纳入髋臼，测试假体稳定性及长短。活动患肢，判断髋关节屈伸、内外旋的活动度和稳定性，并与健侧肢体对比，衡量双下肢是否等长。脉冲冲洗器充分冲洗髓腔，置入股骨柄假体和股骨头，注意打击股骨柄假体的力度，避免将股骨骨质打劈裂，复位髋关节，再次活动判断髋关节活动度。逐层缝合关闭切口。术后影像，可见假体位置满意。人工全髋关节置换术是治疗高龄股骨颈骨折、股骨头坏死、类风湿关节炎、发育性髋关节脱位导致的髋关节功能障碍的标准手术。术前可以选择AI辅助术前设计。术中假体安放角度、髋臼和股骨髓腔的打磨是决定手术成败的关键，术者应仔细操作，确保获得一个稳定、功能良好的髋关节。2023年12月06日64
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孙胜副主任医师 北京朝阳医院石景山院区 骨科 将两把大板钩分别置于髋臼的前上缘和后缘显露髋臼，此步骤非常重要，良好的显露对于处理髋臼至关重要。切除髋臼的盂唇，可以使用手术刀去除，以节省手术时间，清理卵圆窝内的软组织。磨挫髋臼，以卵圆窝为参照点确定髋臼中心，先用小号的髋臼锉加深髋臼，然后以此为中心再换大号的髋臼锉进行磨削，这样可以避免因患者髋臼较浅，磨挫时逐渐偏离髋臼中心。确定磨挫角度时，首先要确保患者为标准的侧卧位（90°），然后将髋臼锉竖直置入髋臼，之后下压至其外展角为40度，再前倾至其前倾角为20°，该方法可简便准确的确定磨挫角度。在进行磨挫时，如发现髋臼底部发白，此时已到达髋臼内侧骨板，不能再继续加深，否则容易磨穿髋臼。利用试模确定髋臼假体大小，注意观察髋臼对试模的覆盖率。置入臼杯及内衬。2023年12月06日135
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股骨头坏死相关科普号
张海宁医生的科普号
张海宁 主任医师
青岛大学附属医院
关节外科
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吴鹏医生的科普号
吴鹏 主任医师
上海市第十人民医院
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