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王祥瑞主任医师 上海市东方医院 疼痛科 股骨头缺血性坏死(ANFH)近年来日趋常见且成年人发病率有明显增高本病一巳出现临床症状病程将持续发展出现股骨头塌陷，最终导致骨关节炎造成严重残废如何能发现病变早期征象是治疗本病的关键。骨缺血性坏死是由于受累区域血供减少和中断所致，血管中断可能是由1）管腔内阻塞;2）血管受到外压;3）血管断裂等单一因素或综合因素所致。临床上常见的引起骨坏死的相关因素包括股骨头脱位和股骨颈骨折引起的血供中断，镰状细胞病，激素治疗和Cushing病，酗酒，高原病，减压病，妊娠和放射损伤等。在股骨头的承重面塌陷前即缺血性坏死的早期阶段作出诊断是非常有益的。缺血性坏死的早期X线表现是相对硬化，它发生在股骨头，与周围血管性的骨吸收有关。有时可能表现股骨头承重部分的轻微塌陷，这在蛙式位片上容易发现。MRI较X线更容易显示早期的缺血性坏死，有些特殊的征象可明确诊断，但不是所有MRI上髋关节信号异常都是缺血性坏死。MRI在鉴别正常与异常的髋关节的特异度为98％，但在区别缺血性坏死和非缺血性坏死时的特异度仅为85％。结合X线表现来解释MRI表现是有意义的。早期成人股骨头缺血性坏死的主要CT征象是1）股骨头骨小梁呈星芒状扭曲，增粗；2）股骨头斑片、斑点状及条状骨质硬化或软骨下致密线；3）软骨下骨质微断裂、新月征、股骨头微陷。2022年10月07日
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邵云潮副主任医师 上海中山医院 骨科 主任，如何确诊股骨头坏死，如何确诊股骨头坏死啊，其实我们对我们医生来讲的话，我们接触到一个病人，我们首先要问他的病史，他病史当中，呃，几个高危因素，第一个有没有这个骨折的病史，股骨颈骨折或者是髋部骨折，外伤，第二个有没有用过激素，特别是短期大剂量或者是长期用激素，那么第三个呢，是这个有没有长期喝酒啊，喝喝的什么酒，那么相对来讲的话呢，白酒的可能性更大一点，那么第三个呢，有些病人是没有特别原因的啊，就是特发性坏死。第四个，那么我们问了病史之后，然后呢，我们要看病人的主诉啊，病人主诉他是什么地方痛，髋关节痛啊，痛了多久，性质是什么样子的，我们再去决定说，哎，可能会考虑髋关节什么问题，我们再去找证据，那么就要去拍片子。 X双片子是第一位的，如果X双片子清楚了，那我们不需要再进一步检查，因为这个时候我们可以第一个诊断明确，第二个X双片子上可以给我们明确的分析，到底你这个骨头坏死是第几期的，我们都是从X光片子上来看的，那么如果X光片子上看不大出来，我们就需要做磁共振，因为磁共振对早期的股骨头坏死是比较敏感的，所以如何诊断股骨头坏死这个问题的话呢，我们需要从第一个病人主诉的症状，第二个病史，有2022年08月14日218
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陶可主治医师 北京大学人民医院 骨关节科 激素用量多大会导致股骨头坏死？：2015年：大剂量激素的使用和股骨头坏死的风险：荟萃分析和系统文献回顾作者：MichaelAMont,RobertPivec,SamikBanerjee,KimonaIssa,RandaKElmallah,LynneCJones作者单位:CenterforJointPreservationandReplacement,RubinInstituteforAdvancedOrthopedics,SinaiHospitalofBaltimore,Baltimore,Maryland.译者：陶可（北京大学人民医院骨关节科）摘要不同激素方案对髋关节股骨头坏死发生率的影响仍不清楚。我们进行了荟萃分析和系统文献回顾，以确定以不同平均和累积剂量和治疗持续时间服用激素的患者发生股骨头坏死，以及医学诊断是否影响股骨头坏死发生率。审查了57项研究（23561名患者）。回归分析确定了激素使用与股骨头坏死发生率之间的显着相关。激素治疗＞2g（泼尼松等效）时，股骨头坏死发生率为6.7%。系统性红斑狼疮患者的剂量与骨坏死发生率呈正相关。每增加10mg/d与股骨头坏死率增加3.6%相关，＞20mg/d导致更高的股骨头坏死发生率。临床医生必须警惕高糖皮质激素治疗患者的股骨头坏死，尤其是系统性红斑狼疮患者。关键词：皮质类固醇（激素）；股骨头坏死；荟萃分析；髋关节；风险因素。Osteonecrosisofthehipoccursinthefemoralhead,whichistheballofball-and-sockethipjoint.https://orthoinfo.aaos.org/en/diseases--conditions/osteonecrosis-of-the-hip正常髋关节结构是由球窝状的髋臼与圆球体状的股骨头形成的球窝关节。OsteonecrosisoftheHip-OrthoInfo–AAOS股骨头坏死是由于股骨头骨组织坏死而引发的以髋关节疼痛为临床表现的疾病。https://orthoinfo.aaos.org/en/diseases--conditions/osteonecrosis-of-the-hipSteroid-inducedosteonecrosisofthefemoralheadrevealsenhancedreactiveoxygenspeciesandhyperactiveosteoclasts:InternationalJournalofBiologicalSciences激素诱导的股骨头坏死显示活性氧增强和破骨细胞过度活跃：国际生物科学杂志Riskfactorsforosteonecrosisofthefemoralheadinbraintumorpatientsreceivingcorticosteroidaftersurgery|PLOSONE脑肿瘤术后糖皮质激素患者股骨头坏死的危险因素|PLOSONE杂志发表于《中国疼痛医学杂志》的激素换算方法：2g波尼松龙=1.6g甲泼尼龙=0.3g地塞米松。股骨头坏死可是影响髋、膝、肩和其他关节的破坏性关节疾病，并且最常见于40岁之前。在美国和欧洲，股骨头坏死占整个髋关节需要进行髋关节置换术的2%到10%，但在韩国和日本可能高达50%至60%。非创伤性股骨头坏死的病理生理机制较多，且意见尚不同意。已经报道的股骨头坏死的原因主要包括：血管损伤、异常细胞修复过程和基因点突变。而风险因素包括直接原因，如创伤、辐射暴露、血液疾病（镰状细胞病）和减压病（Caisson疾病），以及许多间接相关因素，如风湿病或代谢疾病、激素、酒精和/或吸烟。Heimann和Freiberger是最早报告接受高剂量激素治疗的患者出现股骨头坏死病例的人之一。此后的多项研究表明，长期、高剂量激素的使用是与股骨头坏死相关的独立因素，据报道，三个月内超过2g的剂量存在发生股骨头坏死的风险。然而，研究之间的患者人口统计学和流行病学差异存在显着的异质性。此外，很少有报告以不同医学诊断功能差异来区分股骨头坏死发生率。本文进行了系统文献回顾和荟萃分析，以研究大剂量皮质类固醇（激素）治疗与股骨头坏死发生率的关系。主要研究问题是：（1）服用大剂量皮质类固醇（激素）的患者的总体股骨头坏死发生率是多少；(2)使用皮质类固醇（激素）的基础疾病是否会影响股骨头坏死的发生率；(3)平均剂量、累积剂量或治疗持续时间是否与发病率相关；(4)脉冲疗法是否影响发病率。结果股骨头坏死的发生率系统评价表明，服用大剂量皮质类固醇（激素）的患者的总体骨坏死发生率为6.7%（范围为0.3%至52%）。两项I级研究证明累积剂量与股骨头坏死发生率之间存在显着正相关，而5项II级研究未能证明这一点。股骨头坏死的疾病和发病率SARS的股骨头坏死发生率为21.8%，SLE为15.7%，肾移植为14.7%，骨髓移植BMT为6.6%（图2）。在所有诊断中，我们观察到平均皮质类固醇（激素）剂量与股骨头坏死之间呈正相关（图3）。这与基础疾病无关，因为对具有不同医学诊断（SLE、严重急性呼吸综合征、骨髓移植、肾移植）的患者之间股骨头坏死发生率的方差分析表明诊断类别之间没有差异（P=0.16）。回归分析显示SLE患者呈显着正相关（r=0.81；R2=0.67；P<0.05），但在肾移植受者中不显着（r=0.32；R2=0.09；P>0.05）。还注意到，与年龄较大的患者相比，肾移植受者和SLE患者如果年龄小于35岁，则更容易发生骨坏死（22对13%；P=0.04，33对7%；P=0.02，分别）。对每天服用超过20mg皮质类固醇（激素）的患者进行股骨头坏死的荟萃分析表明，使用皮质类固醇（激素）的患者发生股骨头坏死的几率显着高于每天服用少于20mg的皮质类固醇（激素）（OR9.1；95%置信区间，4.6至19.8）（图4A）。对于接受高累积皮质类固醇剂量（激素）（大于10g）治疗的患者，发生股骨头坏死的优势比为2.4（95%CI.0.8至6.4），较低的给药方案与较低的股骨头坏死发生率相关（OR0.4；95%，置信区间0.25到0.54）（图4B）。此外，我们观察到每天增加10毫克的剂量会导致骨坏死率增加3.6%。由于缺乏数据和对照组，无法进行荟萃分析比较其他给药方案或治疗持续时间对股骨头坏死风险的影响。累积剂量和治疗持续时间与SLE和肾移植患者的发病率呈负相关。在SLE患者中，累积剂量和治疗持续时间与股骨头坏死发生率呈负相关（分别为r=-0.85，R2=0.65和r=-0.53，R2=0.29），但均无显着性意义（P>0.05），并且可能不代表真正的趋势。在肾移植受者中，没有证据表明累积剂量与股骨头坏死发生率之间存在显着相关性（r=0.31；R2=0.42；P>0.05）。脉冲皮质类固醇激素治疗和股骨头坏死的发生率在根据系统评价数据评估脉冲皮质类固醇激素效果的20项研究中，平均股骨头坏死发生率为33%。讨论我们的目的是评估现有文献，并利用统计方法评估皮质类固醇激素与髋关节股骨头坏死之间的关联。特别是，我们评估了给药方案和治疗持续时间的效果，以及不同疾病的作用。本研究建立在已证明股骨头坏死的独立危险因素的个别报告的基础上，这些报告在早期研究中未观察到。我们的结果表明，股骨头坏死发生率受到皮质类固醇激素治疗、皮质类固醇激素剂量、和患者年龄影响。具体而言，接受大剂量皮质类固醇激素治疗的患者发生股骨头坏死的可能性可能高达十倍，与累积剂量小于10g相比，大于10g的累积剂量可能会使发生股骨头坏死的可能性增加两倍。此外，在回归分析中观察到皮质类固醇激素剂量与股骨头坏死发生率之间的相关性在SLE患者中最为明显。然而，使用方差分析没有发现诊断之间的差异，需要进一步研究才能得出更强有力的结论。多项研究表明，皮质类固醇激素是股骨头坏死的独立危险因素。Shibatani等在一项对150名患者的研究中指出，在肾移植后的头两个月内，皮质类固醇激素的总剂量与患者的股骨头坏死发生率之间存在显着关联（OR=4，P=0.02）[60]。Nakamura等报道了SLE患者发生股骨头坏死的几率为10.3，这与本研究的结果相似（OR=9.1）[73]。我们还观察到平均每日皮质类固醇激素剂量、累积剂量和治疗持续时间与股骨头坏死发生率之间的强相关性(R2>0.8)。然而，没有单一因素可以预测股骨头坏死发生率的变异性，这表明所有三个因素之间可能存在协同效应。潜在的诊断可能会影响发生股骨头坏死的风险。然而，尚不清楚哪种疾病起主导作用、潜在疾病或皮质类固醇激素的作用，与其他疾病相比，皮质类固醇激素可能对某些疾病具有更强的负面协同作用。Shigemura等的一项前瞻性磁共振成像(MRI)研究表明，SLE患者的股骨头坏死风险(RR2.1)明显高于非SLE患者（37%vs21%；P=0.001）。然而，由于死亡率较高，他们排除了器官移植受者，并主要依赖其他全身性炎症性疾病（例如炎症性肠病、血管炎、皮肤自身免疫性疾病）作为对照组。此外，Leiberman等报道了在肝移植后平均31个月内通过MRI诊断出的股骨头坏死的发生率较低(3%)[47]。目前，潜在疾病对股骨头坏死发病率的真正影响仍有待确定，需要更多的前瞻性研究。除了诊断上的差异外，重要的是要强调人口因素和种族对股骨头坏死发展的影响。尽管很难确定整个人群的股骨头坏死率，但一些研究评估了亚洲人群的股骨头坏死并显示出较高的疾病发病率，特别是在那些患有皮质类固醇激素依赖症的人群中。例如，Yamaguchi等证明了日本患者非创伤性股骨头核酸的发病率呈上升趋势，特别是在那些患有皮质类固醇激素依赖症的患者中，在使用大剂量皮质类固醇激素的SLE患者中的发病率高达44%。然而，这是一种真正的趋势，还是仅仅是诊断能力的提高，尚无定论。此外，Fukushima等观察到，根据日本特发性股骨头坏死研究委员会的数据，每年约有2200名新患者被诊断为股骨头坏死。相比之下，美国的研究表明股骨头坏死率要低得多，SLE患者的股骨头坏死患病率约为15%。已被报道基因突变的种族特异性差异，例如因子VLeiden和凝血酶原，然而，股骨头坏死发病率差异的确切原因仍不清楚，也可能是特发性的或归因于生活方式。尽管如此，仍然重要的是要强调某些患者对皮质类固醇激素的反应方式可能存在根本差异。过去二十年发表的几项研究表明，高剂量皮质类固醇激素与股骨头坏死发生率之间存在关联，尽管其他研究没有这种趋势。与本荟萃分析中观察到的结果相似，先前的系统评价发现皮质类固醇激素剂量每天每增加10mg，股骨头坏死率增加4.6%（图2；本研究每10mg/天增加10%）[67]。此外，平均每日剂量超过40毫克/天（泼尼松当量）与发生股骨头坏死的风险较高有关。一项前瞻性研究表明，接受平均每日皮质类固醇激素剂量大于40mg的患者的股骨头坏死发生率高出4倍（P<0.05）。Nagasawa等在一项对45名诊断为SLE并接受口服泼尼松龙（40mg/天）治疗的患者进行的研究中，观察到5年内与股骨头坏死的剂量-反应关系。根据每年的MRI扫描，他们发现在早期股骨头坏死患者中使用高剂量皮质类固醇（>1000mg/天）的频率高于没有股骨头坏死的患者（87%对37%；P<0.01）。研究之间的差异可能是由于最近增加了MRI用于诊断早期股骨头坏死，而这在放射学X线片评估中可能无法检测到。多项研究还报告了累积皮质类固醇激素剂量与股骨头坏死之间的关联。例如，先前的报告表明，接受大于2g累积皮质类固醇激素剂量的患者发生股骨头坏死的风险较高。然而，尚不清楚这是否代表患者以相同比率发生股骨头坏死的上限与总剂量或下限无关，在该下限以上，股骨头坏死的风险会随着累积剂量的增加而增加。此外，Nakamura等对201名SLE患者进行了13年以上的评估，并观察到股骨头坏死风险与皮质类固醇激素累积剂量增加有关，15%的患者由于增加皮质类固醇激素剂量而发展为股骨头坏死[39]。Shibatani及其同事评估了经历多个排斥周期的肾移植受者，他们证明了股骨头坏死和累积皮质类固醇激素剂量之间的关联（OR4.2；P=0.008），但与排斥事件数无关，这暗示了更高累积剂量的可能性，而不是与宿主抗移植物疾病的全身效应相比，可能与股骨头坏死发病机制有关[60]。然而，难以准确区分平均每日皮质类固醇激素剂量和累积剂量对股骨头坏死风险的影响，因为具有最高累积剂量的患者通常接受更高的平均每日剂量和/或接受更长的治疗时间。治疗持续时间也被认为是发生骨坏死的独立危险因素。Nakamura等评估了201名SLE患者（537个关节），这些患者接受了每天超过40mg的泼尼松治疗。在537个关节中，238个（44%）发生了骨坏死。他们得出结论，骨坏死的进展与更高剂量的皮质类固醇治疗时间更长有关。据报道，脉冲皮质类固醇激素治疗与股骨头坏死之间的关联是可变的。Oinuma等对72名SLE患者进行了研究，发现在接受甲泼尼龙脉冲治疗和每天40毫克最低皮质类固醇激素剂量联合治疗的患者中，骨坏死发生率没有差异。在32名发生ON的患者中，17名接受了脉冲皮质类固醇治疗，而在40名未发生骨坏死的患者中，18名接受了脉冲皮质类固醇治疗。然而，这项研究没有具体说明脉冲皮质类固醇的剂量。然而，在Ce等的一项研究中，60名没有任何骨坏死危险因素的多发性硬化症患者接受了脉冲皮质类固醇治疗，并与未接受皮质类固醇治疗的一组患者进行了比较。治疗组接受的累积脉冲糖皮质激素剂量大于10g，他们只接受脉冲糖皮质激素，脉冲之间没有任何维持剂量。据观察，与非皮质类固醇治疗组（0%）相比，经MRI诊断的治疗患者股骨头坏死的发生率（15.5%；P<0.05）显着更高。在一项对498名肾移植患者的研究中观察到了类似的结果，该研究表明，与接受非脉冲治疗的患者（3%；P<0.01）相比，接受脉冲治疗的患者（11%）的骨坏死发生率显着更高（3%；P<0.01）。这项研究有几个局限性。缺乏前瞻性随机对照试验可能导致研究设计和个别报告中的报告偏倚，这可能会扭曲观察到的结果。尽管双盲、前瞻性随机对照试验是循证医学的金标准，但在某些情况下，例如肾移植或SLE，一线治疗是皮质类固醇，设计拒绝治疗的研究是不道德的。因此，我们主要依靠病例对照研究。骨坏死诊断方法也缺乏一致性。1990年之后发表的研究使用了MRI，而早期的研究依赖于患者症状、放射学检查结果、活检和骨扫描，由于诊断敏感性低[78]可能低估了真正的骨坏死发生率。此外，由于统计分析的自由度不足，对肾移植或SLE以外的医学诊断的低质量研究阻碍了多变量分析。这在对骨髓移植受者、心脏移植和SARS的研究中很明显。然而，我们能够分析两个常见的患者组（SLE和肾移植）。此外，几乎所有研究都报告使用高累积皮质类固醇剂量。该研究没有考虑偶然的皮质类固醇剂量，例如使用通常与骨坏死无关的最小剂量的剂量包或皮质类固醇。我们专注于接受最低累积剂量为2g或30mg每日剂量少于2个月的患者。因此，这些结果可能并不表明患者在与骨坏死没有直接关系的医疗条件下给予低累积剂量（<2g）的皮质类固醇。这些对现有文献的荟萃分析和评估表明，大剂量皮质类固醇激素治疗可能会使发生股骨头坏死的风险增加10倍。接受每日剂量>40mg治疗的患者风险更高，剂量每增加10mg，发病率增加3.6%。累积皮质类固醇激素剂量和治疗持续时间的影响不太清楚，但可能与每日剂量和潜在诊断具有协同关系。脉冲治疗对增加骨坏死风险有影响。随着这种疾病的分子和遗传基础的发展，通过基于MRI的前瞻性研究进一步了解骨坏死的危险因素将有助于医生对患者进行教育。目前，我们建议谨慎行事并使用尽可能低的皮质类固醇激素剂量，同时仍保持临床疗效并将风险降至最低。 High-DoseCorticosteroidUseandRiskofHipOsteonecrosis:Meta-AnalysisandSystematicLiteratureReview.AbstractTheeffectofvaryingcorticosteroidregimensonhiposteonecrosisincidenceremainsunclear.Weperformedameta-analysisandsystematicliteraturereviewtodetermineosteonecrosisoccurrencesinpatientstakingcorticosteroidsatvaryingmeanandcumulativedosesandtreatmentdurations,andwhethermedicaldiagnosesaffectedosteonecrosisincidence.Fifty-sevenstudies(23,561patients)werereviewed.Regressionanalysisdeterminedsignificancebetweencorticosteroidusageandosteonecrosisincidence.Osteonecrosisincidencewas6.7%withcorticosteroidtreatmentof>2g(prednisone-equivalent).Systemiclupuserythematosuspatientshadpositivecorrelationsbetweendoseandosteonecrosisincidence.Each10mg/dincreasewasassociatedwitha3.6%increaseinosteonecrosisrate,and>20mg/dresultedinahigherosteonecrosisincidence.Cliniciansmustbewaryofosteonecrosisinpatientsonhighcorticosteroidregimens,particularlyinsystematiclupuserythematosus.Keywords:corticosteroid;hip;meta-analysis;osteonecrosis;riskfactors. Osteonecrosiscanleadtodestructivearthropathiesaffectingthehip,knee,shoulder,andotherjoints,anditoccursmostcommonlyinthefirstfourdecadesoflife1.,2.,3..Thisdiseaserepresents2%to10%oftotalhiparthroplastiesperformedintheUnitedStatesandEurope,butmaybeashighas50%to60%inKoreaandJapan1.,4.,5.,6..Theetiologyofatraumaticosteonecrosisremainsmultifactorial,andnoconsensusexistsoncommonpathophysiologicmechanisms.Vascularimpairment,abnormalcellularreparativeprocesses,andgeneticpointmutationshavebeenimplicated7.,8.,9.,10..Riskfactorsincludedirectcausessuchastrauma,radiationexposures,hematologicdiseases(sicklecell),anddysbarism(Caissondisease),aswellasnumerousindirectassociatedfactors,suchasrheumatologicormetabolicdiseases,corticosteroids,alcohol,and/orsmoking1.,2.,3.,7..HeimannandFreiberger[11]wereamongtheearliesttoreportcasesofosteonecrosisinpatientstreatedwithhighcorticosteroiddoses.Multiplestudiessincethenhaveimplicatedprolonged,high-dosecorticosteroiduseasanindependentfactorassociatedwithosteonecrosis,andithasbeenreportedthatdosesgreaterthan2gwithinthree-monthspresentariskfordevelopingosteonecrosis3.,12..However,therearemarkedheterogeneitiesinpatientdemographicsandepidemiologicvariabilitiesbetweenstudies.Furthermore,fewreportshaveexamineddifferencesinosteonecrosisincidencesasfunctionsacrossdifferentmedicaldiagnoses.Asystematicliteraturereviewandameta-analysiswereconductedtoinvestigatetheassociationofhigh-dosecorticosteroidtherapywithosteonecrosisincidences.Primaryresearchquestionswere:(1)whatweretheoverallosteonecrosisincidencesinpatientstakinghigh-dosecorticosteroids;(2)doestheunderlyingdiseaseforwhichcorticosteroidsareusedaffectosteonecrosisincidences;(3)whethermeandoses,cumulativedoses,ortreatmentdurationswereassociatedwithincidences;and(4)whetherpulsedtherapiesaffectedincidences.ResultsIncidenceofOsteonecrosisThesystematicreviewdemonstratedoverallosteonecrosisincidenceof6.7%(range,0.3%to52%)inpatientstakinghigh-dosecorticosteroids.TwolevelIstudiesprovedasignificantpositivecorrelationbetweencumulativedoseandtheincidenceofosteonecrosis,whereas,fivelevelIIstudiesfailedtoshowit.DiseaseandIncidenceofOsteonecrosisOsteonecrosisincidenceforSARSwas21.8%,SLE15.7%,renaltransplant14.7%,andBMT6.6%(Fig.2).Acrossalldiagnoses,weobservedpositiveassociationsbetweenmeancorticosteroiddosesandosteonecrosis(Fig.3).Thiswasirrespectiveofunderlyingdisease,asanalysisofvarianceofosteonecrosisincidencebetweenpatientswithdifferentmedicaldiagnoses(SLE,severeacuterespiratorysyndrome,bonemarrowtransplantation,renaltransplantation)demonstratednodifferencesbetweendiagnosticcategories(P =0.16).TheregressionanalysisdemonstratedasignificantpositivecorrelationinSLEpatients(r=0.81;R2 =0.67;P <0.05),however,thiswasnotsignificantinrenaltransplantrecipients(r=0.32;R2 =0.09;P >0.05).ItwasalsonotedthatrenaltransplantrecipientsandSLEpatientsweremorelikelytodeveloposteonecrosisiftheywereyoungerthan35yearscomparedtothosewhowereolder(22versus13%;P =0.04,and33versus7%;P =0.02,respectively).Meta-analysisofosteonecrosisinpatientstreatedwithgreaterthan20mgperdaydemonstratedsignificantlyhigheroddsthanlessthan20mgperdaycorticosteroidusers(OR9.1;95%confidenceinterval,4.6to19.8)(Fig.4A).Forpatientstreatedwithhighcumulativecorticosteroiddoses(greaterthan10g),theoddsratiofordevelopingosteonecrosiswas2.4(95%CI.0.8to6.4),andlowerdosingregimenswereassociatedwithalowerosteonecrosisincidence(OR0.4;95%,confidenceinterval0.25to0.54)(Fig.4B).Additionally,weobservedthat10mgperdaydoseincreasesresultedina3.6%increaseintherateofosteonecrosis.Duetothelackofdataandcontrolgroups,themeta-analysiscouldnotbeperformedcomparingotherdosingregimensortreatmentdurationeffectsonosteonecrosisrisks. Fig.2Box-plotofpooledosteonecrosisincidenceinpatientstreatedwithcorticosteroidscomparedacrossmultipledifferentprimarymedicaldiagnosesbasedonsystematicreviewdata.Nosignificantdifferenceisobservedbetweengroups(ANOVA;P=0.158).SLE:systemiclupuserythematosus;SARS:severeacuterespiratorysyndrome;BMT:bonemarrowtransplant.图2基于系统评价数据的多个不同初级医学诊断的皮质类固醇(激素)治疗患者合并股骨头坏死发生率的箱线图。组间未观察到显着差异（ANOVA；P=0.158）。SLE：系统性红斑狼疮；SARS：严重急性呼吸系统综合症；BMT：骨髓移植。 Fig.3Scatterplotofosteonecrosisincidenceasafunctionofmeandailycorticosteroiddose,irrespectiveofunderlyingmedicaldiseaseordiagnosisbasedonsystematicreviewdata.Blacklinerepresentsthelinearregressionmodel;graylinesrepresentthe95%confidenceintervalofthemodel.MeanDose,CumulativeDose,DurationofTreatmentandOsteonecrosisIncidence图3股骨头坏死发生率的散点图作为平均每日皮质类固醇（激素）剂量的函数，与基于系统评价数据的潜在内科疾病或诊断无关。黑线代表线性回归模型；灰线代表模型的95%置信区间。平均剂量、累积剂量、治疗时间和股骨头坏死发生率 Fig.4(AandB)Comparisonstudiesofosteonecrosisincidenceincludedinthemeta-analysis:(A)patientswhodidnotreceiveanycorticosteroidsandthosereceivinggreaterthan2gofcorticosteroids;and(B)patientstreatedwithlessthan10gofcumulativecorticosteroidtreatment(allpatientsreceivedatleast2gofcorticosteroid).Horizontalerrorbarsrepresentthe95%confidenceintervaloftheoddsratioforeachindividualstudy.Thediamondrepresentsthepooledoddsratioforallthestudieswithacorrespondinghorizontalbarrepresentingthe95%confidenceinterval.Apooledoddsratio>1representshigher-oddsofhavingosteonecrosisiftreatedwithgreaterthan2gofcorticosteroid(A)whileanoddsratiooflessthan1isassociatedwithloweroddsofhavingosteonecrosisiftreatedwithlessthan10gofcorticosteroid(B).图4（A和B）荟萃分析中股骨头坏死发生率的比较研究：（A）未接受任何皮质类固醇激素的患者和接受大于2g皮质类固醇激素的患者；(B)接受少于10g累积皮质类固醇激素治疗的患者（所有患者接受至少2g皮质类固醇激素）。水平误差条代表每个单独研究的优势比的95%置信区间。菱形代表所有研究的汇总优势比，相应的水平条代表95%置信区间。合并优势比>1表示如果使用大于2g的皮质类固醇激素(A)治疗发生股骨头坏死的几率较高，而如果使用少于10g的皮质类固醇激素治疗，小于1的优势比与发生骨股骨头坏死的几率较低相关（B）。CumulativedosesandtreatmentdurationshadnegativeassociationswithincidenceforbothSLEandrenaltransplantpatients.InSLEpatients,cumulativedoseandthedurationoftreatmentshowednegativetrends(r=−0.85,R2 =0.65andr=−0.53,R2 =0.29,respectively)withtheincidenceofosteonecrosis,butthesewerenotsignificant(P >0.05)andmaynotrepresentatruetrend.Inrenaltransplantrecipients,therewasnoevidenceofasignificantcorrelationbetweencumulativedosesandincidenceofosteonecrosis(r=0.31;R2 =0.42;P >0.05).PulsedCorticosteroidTherapyandIncidenceofOsteonecrosisMeanosteonecrosisincidencewas33%intwentystudiesevaluatingtheeffectsofpulsedcorticosteroidsbasedondatafromthesystematicreview.DiscussionOuraimwastoevaluatetheavailableliteratureandtoassesstheassociationbetweencorticosteroidsandhiposteonecrosis,utilizingstatisticalmethodologies.Inparticular,weassessedtheeffectofdosingregimensandtreatmentdurations,aswellastheroleofdifferentdiseaseentities.Thisstudybuildsuponindividualreportsthathavedemonstratedindependentriskfactorsforosteonecrosis,whichwerenotobservedinearlierstudies2.,20.,66.,72..Ourresultsshowedthatosteonecrosisincidenceswereaffectedbytreatmentwithcorticosteroids,corticosteroiddoses,andpatientage.Specifically,patientstreatedwithhigh-dosecorticosteroidsmaybeuptotentimesaslikelytodeveloposteonecrosis,andcumulativedosesgreaterthan10gmayincreasethelikelihoodofdevelopingosteonecrosisbytwo-fold,comparedtocumulativedoseslessthan10g.Inaddition,itwasobservedintheregressionanalysisthatthecorrelationbetweencorticosteroiddoseandosteonecrosisincidencewasmostevidentinSLEpatients.However,nodifferencesbetweendiagnoseswerenotedusingtheanalysisofvariance,andfurtherstudyisneededbeforeastrongerconclusioncanbedrawn.Multiplestudieshavedemonstratedthatcorticosteroidsareindependentriskfactorsforosteonecrosis.Shibatanietal,inastudyof150patients,notedasignificantassociationbetweenthetotaldoseofcorticosteroidsandosteonecrosisincidenceinpatientsduringthefirsttwomonthsfollowingrenaltransplantation(OR=4,P =0.02)[60].Nakamuraetalreporteda10.3oddsratioofdevelopingosteonecrosisinSLEpatients,whichcomparedsimilarlywiththeresultsofthepresentstudy(OR=9.1)[73].Wealsoobservedstrongcorrelations(R2 >0.8)betweenmeandailycorticosteroiddoses,cumulativedoses,andtreatmentdurationsandosteonecrosisincidences.However,nosinglefactorpredictedvariabilityinosteonecrosisincidences,whichpointedtopossiblesynergisticeffectsbetweenallthreefactors.Theunderlyingdiagnosesmaypotentiallyaffecttheriskfordevelopingosteonecrosis.However,itisunclearwhichplaysthedominantrole,theunderlyingdiseaseortheeffectsofcorticosteroids,whichmayhavestrongernegativesynergisticeffectsforsomedisorderscomparedtoothers.Aprospectivemagneticresonanceimaging(MRI)studybyShigemuraetaldemonstratedthatSLEpatientshadsignificantlyhigherrisk(RR2.1)ofosteonecrosisthannon-SLEpatients(37versus21%;P =0.001)[66].However,theyexcludedorgantransplantrecipientsduetohighermortalityrates,andreliedprimarilyonothersystemicinflammatorydiseases(e.g.inflammatoryboweldiseases,vasculitides,dermatologicautoimmunediseases)ascomparisongroups.Furthermore,Leibermanetalreportedlowincidences(3%)ofosteonecrosisdiagnosedwithMRIatameanof31monthspost-livertransplantation[47].Presently,thetrueeffectofunderlyingdiseaseonosteonecrosisincidenceremainstobedetermined,andadditionalprospectivestudiesareneeded.Inadditiontodifferencesindiagnosis,itisimportanttohighlighttheeffectsofdemographicfactorsandraceonthedevelopmentofosteonecrosis.Althoughitisdifficulttospecifyosteonecrosisratesinawholepopulation,somestudieshaveevaluatedosteonecrosisinAsianpopulationsandhaveshownhigherdiseaseincidence,particularlyinthosewhohavecorticosteroid-dependentconditions.Forexample,YamaguchietaldemonstratedarisingtrendintheincidenceofnontraumaticONinJapanesepatients,particularlyinthosewhohadcorticosteroid-dependentconditions,withratesofupto44%inSLEpatientswhowereonhigh-dosecorticosteroids[74].However,itwasinconclusivewhetherthiswasatruetrendorjustanimprovementindiagnosticcapabilities.Inaddition,FukushimaetalobservedthataccordingtotheResearchCommitteeonIdiopathicOsteonecrosisoftheFemoralHeadinJapan,roughly2200newpatientsperyearwerediagnosedwithON.Comparatively,UnitedStates-basedstudieshaveshownmuchlowerONrates,withroughlya15%ONprevalenceinSLEpatients[75].Race-specificdifferencesingenemutations,suchasfactorVLeidenandprothrombin,havebeenimplicated,however,definitivecausesfordisparitiesinincidenceremainunclear,andmayalsobeidiopathicorattributedtolifestyle[76].Nevertheless,itisstillimportanttohighlightthattheremaybefundamentaldifferencesinthewaycertainpatientsrespondtocorticosteroids.Severalstudiespublishedinthelasttwodecadeshavedemonstratedassociationsbetweenhighcorticosteroiddosesandosteonecrosisincidences,althoughothersdidnothavethistrend12.,42.,50..Similartoresultsobservedinthismeta-analysis,apriorsystematicreviewfounda4.6%increaseintherateofosteonecrosisforevery10mgperdayincreaseincorticosteroiddoses(Fig.2;presentstudyhad10%increaseper10mg/day)[67].Inaddition,meandailydosesofgreaterthan40mgperday(prednisone-equivalent)havebeenassociatedwithahigherriskfordevelopingosteonecrosis.Oneprospectivestudydemonstrated4-foldhigherincidencesofosteonecrosisinpatientstreatedwithmeandailycorticosteroiddosesofgreaterthan40mg(P <0.05)[66].Nagasawaetal,inastudyof45patientsdiagnosedwithSLEandtreatedwithoralprednisolone(40mg/day),observeddose–responserelationshipswithosteonecrosisoverfiveyears[77].BasedonyearlyMRIscans,theyfoundthatadministrationofhighcorticosteroiddoses(>1000mg/day)wasmorefrequentlyfoundinpatientswithearlystageosteonecrosisthanthosewithoutosteonecrosis(87%versus37%;P <0.01).ItispossiblethatdiscrepanciesbetweenstudiesmaybeattributedtorecentincreasesinMRIuseforthediagnosisofearly-stageosteonecrosis,whichmayhaveotherwisebeenundetectableonradiographicassessment.Multiplestudieshavealsoreportedontheassociationbetweencumulativecorticosteroiddosesandosteonecrosis.Forexample,previousreportssuggestthatpatientsreceivinggreaterthan2gofcumulativecorticosteroiddosesareatahigherriskfordevelopingosteonecrosis1.,3..However,itisunclearwhetherthisrepresentsaceilingabovewhichpatientsdeveloposteonecrosisatthesameratesirrespectiveoftotaldoses,orafloor,abovewhichriskforosteonecrosisincreaseswithhighercumulativedoses.Additionally,Nakamuraetalevaluated201patientswithSLEover13yearsandobservedthatosteonecrosisriskwasassociatedwithincreasingcumulativecorticosteroiddoses,with15%ofpatientsrequiringincreasedcorticosteroiddosesdevelopingthedisease[39].Shibataniandcolleaguesevaluatedrenaltransplantrecipientswhounderwentmultiplerejectioncycles,andtheydemonstratedassociationsbetweenosteonecrosisandcumulativecorticosteroiddoses(OR4.2;P =0.008),butnotwithrejectionepisodenumbers,whichalludetothelikelihoodthathighercumulativedoses,ratherthansystemiceffectsofhost-versus-graftdisease,maybeimplicatedinosteonecrosispathogenesis[60].However,accuratedifferentiationbetweeneffectsofmeandailycorticosteroiddosesandcumulativedosesontheosteonecrosisriskisdifficult,sincepatientswiththehighestcumulativedosesoftenreceivehighermeandailydosesand/oraretreatedforlongerdurations.Treatmentdurationshavealsobeenimplicatedasindependentriskfactorsfordevelopingosteonecrosis.Nakamuraetalevaluated201patients(537joints)withSLEwhoweretreatedwithprednisonedosesofgreaterthan40mgperday[39].Ofthe537joints,238(44%)developedosteonecrosis.Theyconcludedthatprogressionofosteonecrosiswasassociatedwithhigherdosesofcorticosteroidtreatmentforlongerdurations.Theassociationbetweenpulsedcorticosteroidtherapyandosteonecrosishasbeenreportedtobevariable.Oinumaetal,studying72patientswithSLE,foundnodifferencesinosteonecrosisincidencesinpatientstreatedwithpulsedmethylprednisolonetherapyincombinationwithminimumdailycorticosteroiddosesof40mg/day[38].Ofthe32patientswhodevelopedON,17weretreatedwithpulsedcorticosteroidswhileofthe40patientswhodidnotdeveloposteonecrosis,18weretreatedwithpulsedcorticosteroids.However,thisstudydidnotspecifypulsedcorticosteroiddosages.However,inastudybyCeetal,60multiplesclerosispatients,whodidnothaveanyriskfactorsforosteonecrosis,weretreatedwithpulsedcorticosteroidsandwerecomparedtoamatchedgroupofpatientswhodidnotreceivecorticosteroids[72].Cumulativepulsedcorticosteroiddosesreceivedbythetreatmentgroupwasgreaterthan10g,andtheyonlyreceivedpulsed-corticosteroidsandwerenottreatedwithanymaintenancedosesbetweenpulses.ItwasobservedthattreatmentpatientshadsignificantlyhigherincidencesoffemoralheadosteonecrosisasdiagnosedonMRI(15.5%;P <0.05)comparedtothenon-corticosteroidgroup(0%).Similarresultswereobservedinastudyof498renaltransplantpatients,whichdemonstratedasignificantlygreaterincidenceofosteonecrosisinthosereceivingpulsedtherapies(11%)comparedtopatientsreceivingnon-pulsedtherapy(3%;P <0.01)[55].Therewereseverallimitationsofthisstudy.Thelackofprospectiverandomized–controlledtrialsmayhavecontributedtobothstudy-designandreportingbiasinindividualreports,whichmayhaveskewedtheobservedoutcomes.Althoughdouble-blinded,prospectiverandomized–controlledtrialsaregoldstandardsforevidence-basedmedicine,incertainsituations,suchasrenaltransplantationorSLE,wherethefirst-linetherapyiscorticosteroids,itwouldhavebeenunethicaltodesignstudiesdenyingtreatment.Thus,wereliedprimarilyoncase–controlstudies.Therewasalsoalackofconsistencyinosteonecrosisdiagnosticmethods.Studiespublishedafter1990utilizedMRI,whileearlierstudiesreliedonpatientsymptoms,radiographicfindings,biopsies,andbonescanning,whichduetolowdiagnosticsensitivity[78]mayhaveunderestimatedthetrueosteonecrosisincidence.Inaddition,lowerqualitystudiesonmedicaldiagnosesotherthanrenaltransplantationorSLEpreventedmultivariateanalysisduetoinsufficientdegreesoffreedominthestatisticalanalyses.Thiswasevidentinstudiesonbonemarrowtransplantrecipients,cardiactransplants,andSARS.However,wewereabletoanalyzetwocommonpatientgroups(SLEandrenaltransplantation).Furthermore,almostallstudiesreportedusinghighcumulativecorticosteroiddoses.Thisstudydidnotconsiderincidentalcorticosteroiddoses,suchastheuseofdose-packsorcorticosteroidsinminimaldosesthataretypicallynotassociatedwithosteonecrosis.Wehavefocusedonpatientswhoreceivedminimumcumulativedosesof2gor30mgdailydosesforlessthan2months.Thus,theseresultsmaynotbeindicativeofpatientsgivenlowcumulativedoses(<2g)ofcorticosteroidsformedicalconditionsthatwerenotdirectlyassociatedwithosteonecrosis.Thesemeta-analysisandassessmentoftheavailableliteraturedemonstratedthathigh-dosecorticosteroidtreatmentsmayincreaseriskfordevelopingosteonecrosisuptoten-fold.Patientstreatedwithdailydoses>40mgwereathigherrisk,with3.6%increaseinincidencesforevery10mgincreaseindoses.Effectsofcumulativecorticosteroiddosesandtreatmentdurationsarelessclear,butarelikelytohavesynergisticrelationshipswithdailydosesandunderlyingdiagnoses.Pulsed-therapyhaseffectsonincreasingosteonecrosisrisk.Asmolecularandgeneticbasesforthisdiseaseevolves,furtherknowledgeofriskfactorsforosteonecrosiswithprospectiveMRI-basedstudieswillassistmedicalpractitionersineducatingpatients.Presently,wewouldadviseerringonthesideofcautionandusingthelowestpossiblecorticosteroiddoses,whilestillmaintainingclinicalefficacyandminimizingrisks.文献出处：MichaelAMont,RobertPivec,SamikBanerjee,KimonaIssa,RandaKElmallah,LynneCJones.High-DoseCorticosteroidUseandRiskofHipOsteonecrosis:Meta-AnalysisandSystematicLiteratureReview.ReviewJArthroplasty.2015Sep;30(9):1506-1512.e5.doi:10.1016/j.arth.2015.03.036.Epub2015Apr8.2022年08月07日2051
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陶可主治医师 北京大学人民医院 骨关节科 股骨头坏死的病因学/病理生理学机制研究进展：2021年作者：PGuggenbuhl,FRobin,SCadiou,JDAlbert作者单位:UniversitédeRennes,INSERM,CHURennes,institutNUMECAN(NutritionMetabolismsandCancer),UMR1241,35000Rennes,France.Electronicaddress:pascal.guggenbuhl@chu-rennes.fr.译者：陶可（北京大学人民医院骨关节科）摘要股骨头（ONFH）缺血性骨坏死是临床医生需要了解的髋关节疼痛的原因之一。在许多情况下，出于其他原因进行骨盆X线拍照时，偶然发现了股骨头坏死ONFH。在其他情况下，疼痛提示可能存在股骨头坏死ONFH。对于风湿病学家（骨科医生）而言，工作的主要部分是寻找原因。在大约70％的股骨头坏死ONFH病例中，可以明确病因。其中一些是显而易见的，背景可以诊断（皮质类固醇激素，酗酒……）。但是，在许多情况下，需要进行其他的影像学检查以进行病因诊断。在某些情况下，针对病因治疗可以防止股骨头坏死ONFH的复发。关键词：酒精；缺血性骨坏死；股骨头缺血性骨坏死；皮质类固醇；骨坏死。 介绍股骨头（ONFH）缺血性骨坏死是临床医生需要了解的髋关节疼痛的原因之一。在许多情况下，出于其他原因进行骨盆X线拍照时，偶然发现了股骨头坏死ONFH。在其他情况下，疼痛提示可能存在股骨头坏死ONFH。髋关节疼痛最常见于腹股沟区和大腿前方，用力或髋关节位置变动后髋关节疼痛突然出现。最初疼痛可能很强烈，伴随有炎症性夜间觉醒的痛感。然而，通常情况下，疼痛会迅速变成机械性的，表现为当患者将足部放在地板上，而当负重解除或限制髋关节活动幅度时（尤其是内旋），疼痛得以消失。这是对所有髋关节疾病的鉴别诊断，尤其是关节炎或骨关节炎，以及其他骨骼系统疾病。本文及所有影像学检查（在本期的另一章中）有助于获得诊断。对于风湿病学家而言，工作的主要部分是寻找原因，在某些患者中，这是发现未知疾病的机会。对于其他人来说，这是一种已知的疾病的并发症。在本文中，我们将着重回顾一下最主要原因的常见部分以及针对病因治疗的可考虑因素。术语“缺血性”骨坏死表明生理血管形成的中断。股骨头血供系统是终末循环，就像在心脏或大脑中，动脉阻塞或中断会导致器官坏死，在这种情况下，会发生股骨头骨坏死[1]。然而，股骨头坏死ONFH生理病理学更为复杂，公认的股骨头坏死ONFH是血管损害与骨细胞的改变，尤其是这些骨细胞是机械感知细胞和一些尚未阐明的遗传因素之间的相互作用的结果[2]。两种机制可以导致股骨头坏死ONFH：创伤，包括局部或系统性原因。在第一种情况下，缺血通常继发于巨大创伤（如骨折或完全的股骨头血管系统的破坏）。有时，也可能继发于较小的创伤。在第二种情况下，血管病变可能来自病理性血管内阻塞物（脂质体或气态微栓塞；高凝状态），血管外压力（骨髓脂肪细胞肥大，骨髓水肿，骨髓异常增殖症）或骨质破坏（骨细胞损伤）（酒精或药物细胞毒性反应）[3]。股骨头是骨坏死最常见位置。这可能是由于其特定的血管构成。大多数股骨头血液供应来源于股骨头上外侧负重区域的滋养管动脉[2][4]。 股骨头坏死的危险因素临床医生必须检查危险因素，尤其是那些可以改进或处理的危险因素。必须说，许多机制都是所有原因共同的原因，最常见的往往又是复杂的。在少数情况下，不是很好估计（约15％至30％）原因不明，也无法查找原因[3][5][6]（图1）。 Figure1Progressivediagnosisdiagramtodeterminethemaincausesofosteonecrosisofthefemoralheadfromthemostfrequentcauses(1)totherarestcauses(3).图1渐进式诊断图确定了股骨头坏死的主要原因，从最常见原因（1）到最罕见原因（3）。Osteonecrosisinchildrenwithacutelymphoblasticleukemia|Haematologica儿童急性淋巴细胞白血病的骨坏死|血液学Generalrecommendationforassessmentandmanagementontheriskofglucocorticoid-inducedosteonecrosisinpatientswithCOVID-19评估和管理新冠COVID-19患者糖皮质激素诱导的股骨头坏死风险的一般建议 最常见的风险因素在超过80％的病例中，（皮质类固醇）激素和酒精是主要原因[7]。皮质类固醇激素这是非创伤性股骨头坏死ONFH的最常见原因。在一项纳入3000例非创伤性股骨头坏死病例中，在30％的病例曾使用过激素，其次是20％的患者曾有酒精摄入。在系统性红斑狼疮（SLE）的情况下，激素似乎更有害，这是股骨头坏死ONFH的另一个潜在原因[8]。而且风险随着剂量增加和治疗持续时间的增加而增加，且无法在文献中找到阈值（即最小的可能导致股骨头坏死的剂量）。在包括23561例患者在内的57项研究meta分析中，Mont等人发现，如果激素治疗超过2g泼尼松等效剂量时，股骨头坏死ONFH发病率为6.7％，且每10mg/d增加发病率3.6％。高于20mg/d的阈值增加了风险，而<15mg/d，则阈值相对较低[9]。即使以相对较低剂量的短期治疗也会增加股骨头坏死的风险。Dilisio在一个非常大的美国病例队列中发现，与未接受激素治疗的患者相比，接受了超过6天、每天4mg（一盒21片）甲泼尼松龙片的患者的股骨头坏死风险增加了1.6倍[10]。已经有许多机制来解释激素导致股骨头坏死ONFH的发生原因。①在骨重塑水平上，已经描述了骨细胞凋亡和/或成骨细胞自噬的增加。②与酒精毒性情况下相似，脂肪细胞的分化增加从而导致成骨细胞分化的剥夺。这会引起脂肪细胞数量和体积的增加，从而导致骨组织压力升高、骨膜间微循环破坏和股骨头骨结构变化。③激素会诱导血管内皮细胞损伤和复杂的凝血病变，引发血栓形成。④微生物组学，氧化应激，遗传和表观遗传和mi-RNA也有潜在的作用，该作用将间充质干细胞向成脂肪细胞分化而非成骨祖细胞分化。⑤最后，从Kenzora和Glimcher[11]出现了“多次打击假说”的概念，这表明单一机制不足以诱导股骨头坏死。例如，激素诱导的股骨头坏死患者在SLE病例中比健康患者或其他病理状况的患者更常见[8]。 滥用酒精/酗酒过度使用酒精已与约20-30％患有股骨头坏死患者有关。相较于激素诱发的股骨头坏死ONFH，已经提出了几种机制，例如骨形成减少，骨细胞凋亡或过量的脂质沉积，酒精所致的股骨头坏死也存在类似情况。最近有研究表明，在酒精诱导的股骨头的骨坏死中，mi-RNA具有异常表达，骨或血管基因靶标（包括IGF2，PDGFA，RUNX2，PTEN，PTEN，PTEN和VEGF）可能会异常表达。这些观察结果可能具有生理病理学和诊断价值[12]。 其他经典风险因素Gaucher病Gaucher病是股骨头坏死ONFH的经典病因，通常在多发性骨坏死病例中。这是由于溶酶体酶（β-葡萄糖神经酰胺酶）的缺乏，导致葡萄糖神经酰胺在单核巨噬细胞的溶酶体中蓄积，主要发生在肝脏、脾脏和骨髓中。骨关节表现通常最早，并导致主要出现Gaucher病相关的发病率和残疾率[13][14]。 系统性红斑狼疮SLE在3-30％的SLE病例中会发生股骨头坏死[15]，如前所述，激素似乎是主要危险因素。然而，SLE病例对激素诱导的股骨头坏死的敏感性似乎比其他疾病强[8]。最近，已经提出了NOS3，COL2A1和CR2基因中某些单核苷酸变异（SNV）的遗传倾向，分别参与骨骼或软骨形成，以及自身免疫性中的CR2基因表达[16]。股骨头坏死是系统性红斑狼疮(SLE)的复杂且多因素并发症。然而，SLE患者发生股骨头坏死的病理生理学和危险因素尚未完全确定。在这里，我们回顾了糖皮质激素诱导股骨头坏死的流行病学、危险因素、诊断和治疗方案，特别关注SLE患者。减压病性股骨头坏死（caisson病）[17]这是另一个非常经典但罕见的股骨头坏死ONFH病因，在海底潜水员和工人呼吸压缩空气或气体之外。最公认的理论是，这是由于亚临床减压疾病（DCS）的长期表现。减压导致血液中的气体不能溶解而在骨微循环中形成气泡和栓塞，并激活凝血途径。结果导致骨组织内压力和股骨头坏死增加。股骨和胫骨骨干的骨坏死时有发生，有时会在行走负荷下出现疼痛，有时疼痛会非常强烈，骨折的危险很大。 器官移植和慢性肾衰竭/血液透析器官移植中股骨头坏死ONFH的患病率估计在3％至41％之间。肾移植患者的研究最多。大多数研究都是回顾性的，具有不同的激素和免疫抑制疗法方案和影像学检查方式。在一项前瞻性研究中，在11％髋关节中存在股骨头坏死[18]。在肾移植后的2周内，患者接受的激素总剂量与股骨头坏死的发生有关[19]。在最近的一项回顾性研究中，肾脏移植受体中股骨头坏死ONFH的发病率降低（移植后十年时为4.1％）归因于过去十年中他克莫司替代环孢素。男性患者是股骨头坏死的独立危险因素。窃取性缺血综合征的假说认为由于同种异体移植肾脏导致了同种异体移植侧的早期股骨头坏死[20]。在现代肾移植管理中，激素剂量的降低也可能与肾脏移植受体的股骨头坏死ONFH减少有关。 高脂血症高脂血症是股骨头坏死的经典原因。但是，很少有研究解决了这一主题。在112例患有急性淋巴细胞白血病的患者（儿童和年轻人）中，有22例出现症状性股骨头坏死。在这一人群中，高脂血症主要是甘油三酸酯和胆固醇水平升高与股骨头坏死风险增加有关。较高的HDL胆固醇和股骨头坏死之间存在反比关系的趋势。但是，LDL胆固醇与股骨头坏死无关[21]。高血清甘油三酸酯水平似乎也是系统性红斑狼疮中股骨头坏死ONFH的危险因素[22]。 血液学障碍镰状细胞性贫血症这篇评论的一章专门针对该病因。由于与红细胞形态有关的血管内阻塞，因此在这种情况下会经常出现股骨头坏死ONFH。临床化验通常有助于诊断。 白血病和淋巴瘤在急性淋巴细胞白血病，、性髓样白血病和急性髓样淋巴瘤中，股骨头坏死的风险增加。激素似乎是主要的危险因素[15][23]。高剂量的激素是主要原因。股骨头坏死也是成人和儿童中骨髓移植和移植物抗宿主反应的并发症。移植后3年估计股骨头坏死发生率在6％至19％之间。激素和免疫抑制剂是主要危险因素[24]。 少见原因[3]在较少见的病例中已经描述或发表了许多其他原因，可能与以前描述的股骨头坏死机制有关：糖尿病[25]，库欣Cushing病[26]，胰腺炎，血管内凝血[1]，高尿素/痛风，HIV[27]，血色素沉着症[28]，辐射病[29]，吸烟等。 结论在大多数情况下可以找到股骨头坏死的原因。其中一些是显而易见的，背景可以诊断（激素，酗酒……）。但是，在许多情况下，需要进行影像学检查以进行病因诊断。我们提出了一种从最常见原因开始的诊断方法。关节外症状和病史应重点考虑（图1）。在某些情况下，病因的治疗可以防止疾病复发。 IntroductionAvascularosteonecrosisofthefemoralhead(ONFH)isoneofthecausesofhippainthatcliniciansneedtoknowabout.Inmanycases,itisafortuitousdiscoverywhenpelvicX-raysisperformedforanotherreason.Intheothercases,itispainthatrevealsthedisease.Hippainismostcommonlypainfeltinthegroinandanteriorthigh,ofsuddenappearanceafteraneffortorachangeofposition.Paincanbeinitiallystrongwithnocturnalawakeningsmimickinganinflammatorypain.However,rapidlyandtypically,thepainbecomemechanical,occurswhenthepatientputhisfootontheflooranddisappearindischargewithafunctionalimpotenceandvariablejointlimitationamplitudes,notablyinternalrotation.Itisadifferentialdiagnosisofallhipdiseases,especiallyarthritisorosteoarthritisbutalsobonediseases.Thecontext,andaboveallimaging(whichiscoveredinanotherchapterofthisissue)makethediagnosis.Fortherheumatologist,amajorpartofthejobistolookforacauseandinsomepatients,itistheopportunitytodiscoveranunknowndisease.Forothersitisacomplicationofanalreadyknowndisease.Inthispaper,wewillreviewthemaincausesofONFHemphasizingthemostfrequentonesandthoseforwhichanetiologicaltreatmentcanbeconsidered.Theterm“avascular”osteonecrosissuggestsaninterruptionofthephysiologicalvascularization.Thefemoralheadvasculatureisaterminaloneandasinheartorbrain,anarterialobstructionorinterruptionleadstoorgannecrosis,inthiscaseosteonecrosis[1].However,ONFHphysiopathologyismorecomplexanditisadmittedthatitistheresultofaninteractionbetweenvesselsdamages,alterationofbonecells,especiallyosteocyteswhicharemechanosensorycellsandsomenon-well-knowngeneticfactors[2].TwokindsofmechanismscanresultinONFH:traumatisms,whichconstitutelocalcausesorsystemicconditions.Inthefirstcase,ischemiaissecondarytogenerallyahugetraumatismfollowedbyafractureoraluxationandvasculaturedamages.Itcanbesometimessecondarytomicrotraumatisms.Inthesecondcase,thevascularlesionscancomefrompathologicintravascularobstruction(lipidsorgaseousmicroemboli;hypercoagulabilitystate),extravascularcompression(medullaryadipocyteshypertrophy,intra-medullaryedema,intra-medullaryproliferation)orbonedamagesespeciallyofosteocytes(drugsoralcoholcytotoxicity)[3].Femoralheadisthemorefrequentlocationofosteonecrosis.Itmaybeduetoitsparticularvascularization.Themajorityofthebloodsupplyoriginatesfromtheretinaculaarteriessupplyingthesuperolateralweight-bearingportionofthefemoralhead[2],[4].AvascularosteonecrosisofthefemoralheadriskfactorsClinicianshavetocheckforriskfactors,especiallythose,few,whichcanbemodifiedortreated.Itmustbesaidthatmanymechanismsarecommontoallcauses,mostoftenintricate.Inafewcases,notverywellestimated(approximately15to30%),nocauseisidentifiedandnocauseisfound[3],[5],[6](Fig.1).ThemostfrequentsriskfactorsCorticosteroidsandalcoholarethecausalagentsinmorethan80%ofthecases[7].CorticosteroidsThisisthemostfrequentcauseofnon-traumaticONFH.Inaseriesof3000casesofnon-traumaticosteonecrosis,corticosteroidswereinquestionin30%ofthecases,followedbyalcohol,in20%.Corticosteroidsseemedtobemoredeleteriousincaseofsystemiclupuserythematosus(SLE),anotherpotentialcauseofONFH[8].Iftheriskincreaseswiththeincreasingdosesandthetreatmentduration,itisnotpossibletofoundthresholdsintheliterature.Inameta-analysisofFifty-sevenstudiesincluding23,561patients,MontetalfoundthatONFHincidencewas6.7%ifcorticosteroidtreatmentexceeded2gprednisone-equivalentwitha3.6%increasewitheach10mg/dincrease.Athresholdsuperiorto20mg/dincreasedtherisk,whichwaslowerif<15mg/d[9].Evenshortperiodsoftreatmentwithrelativelylowdosesincreasetherisk.DilisiofoundinahugeUScohortthatpatientswhoreceivedone21-tablet,4-mgmethylprednisolonetaperpacktakenover6dayshadanincreasedriskof1.6comparedtopatientswhodidnothadthistreatment[10].ManymechanismshavebeenevokedtoexplaintheoccurrenceofasteroidinducedONFH.Attheboneremodelinglevel,osteocytesapoptosisand/orincreaseofosteoblastautophagyhavebeendescribed.Adipocytesdifferentiationincreaseatthedetrimentofosteoblastsdifferentiation,whichissimilarincaseofalcoholtoxicity.Thisincreaseofadipocytesnumberandsizewithintracellularaccumulationoflipidscauseanincreaseinbonepressureanddisruptionininterosseousmicrocirculationandbonestructuralchangesinthefemoralhead.Steroidsinducevascularendothelialcellsdamagesandacomplexcoagulopathyleadingtovesselsthrombosis.Thereisalsoapotentialroleforthemicrobiome,oxidativestress,geneticandepigeneticandmi-RNAs,whichregulatethedifferentiationofmesenchymalstemcellsintoadipogenicorosteogenicprogenitorcells.Finallytheconceptof“multi-hithypothesis”asemergedfromKenzoraandGlimcher[11],suggestingthatasinglemechanismisnotsufficienttoinduceosteonecrosis;forexamplecorticosteroidsinducedONFHismorefrequentinpatientswithSLEthaninhealthypeopleorpatientswithotherpathologicalconditions[8].AlcoholabuseOveruseofalcoholhasbeenassociatedtoapproximatively20-30%ofthepatientswhodevelopedahiposteonecrosis.AsforsteroidinducedONFH,severalmechanismshavebeensuggestedsuchasdecreasedboneformation,osteocyteapoptosisorexcesslipiddeposition;manyofthemseemlikelytobeshared.Inanoriginalway,ithasrecentlybedescribedthatmi-RNAScouldbeaberrantlyexpressedinalcohol-inducedosteonecrosisoffemoralhead,withboneorvesselgenestargetsincludingIGF2,PDGFA,RUNX2,PTEN,andVEGF.Theseobservationscouldbeofphysiopathologicalanddiagnosisinterest[12].TheotherclassicriskfactorsGaucherdiseaseGaucherdiseaseisaclassicetiologyofONFH,veryofteninacontextofmultipleosteonecrosis.Itisduetoadeficiencyinthelysosomalenzymeβ-glucocerebrosidase,whichleadstoaccumulationofgluco-cerebrosideinthelysosomesofmononuclearphagocytes,predominantlyintheliver,spleen,andbonemarrow.OsteoarticularmanifestationsareofteninauguralandcontributesignificantlytothemorbidityanddisabilityassociatedwithGaucherdisease[13],[14].SystemiclupuserythematosusOsteonecrosisinLupushasbeenreportedin3-30%ofthecases[15]andassaidbefore,corticosteroidsseemedtobeamajorriskfactor.However,thesusceptibilitytosteroidsinducedosteonecrosisseemstobestrongerthanforotherdiseases[8].VeryrecentlyageneticpredispositionhasbeensuggestedwithsomeSingleNucleotideVariations(SNVs)inNOS3,COL2A1,andCR2genes,respectivelyinvolvedinboneorcartilageformationandforCR2inautoimmunity[16].Dysbaricosteonecrosis(caissondisease)[17]Itisanotherveryclassic,butrareetiologyofONFH,outsideofunderseadiversandworkersbreathingcompressedairorgas.Themostacceptedtheoryisthatitisduetoalong-termmanifestationofsub-clinicaldecompressionsickness(DCS).Decompressionleadtodissolutionofgasinbloodwithgasbubbleformationandemboliinbonemicrocirculationwithactivationofcoagulationprocess.Theconsequenceisanincreaseinintraosseouspressureandosteonecrosis.Diaphysisosteonecrosisofthefemurandthetibiacanoccursometimes,withpainunderload,sometimesveryintensewithasignificantriskoffracture.Organtransplantationandchronicrenalfailure/hemodialysisTheprevalenceofONFHinorganstransplantationhasbeenestimatedbetween3to41%.Patientswithrenaltransplanthavebeenthemoststudied.Mostofthestudiesareretrospective,withdifferentsteroidsandimmunosuppressivetherapiesregimenandimagingmodalities.Inaprospectivestudy,theincidencewaslowerwithanosteonecrosisofthefemoralheadin11%ofthehips[18].Thetotaldoseofsteroidreceivedbythepatientsinthe2weeksfollowingrenaltransplantationisrelatedtoosteonecrosisdevelopment[19].Inarecentretrospectivestudy,thedecreaseoftheincidenceofONFHinkidneytransplantrecipients(4.1%attenyearsafterthetransplantation)wasattributedtothereplacementofcyclosporinebytacrolimusoverthelastdecade.Maleswereindependentlyassociatedtoosteonecrosis.Thehypothesisofanischemicstealsyndromeduetotheallograftkidneyleadingtoanearlyosteonecrosisattheallograftsidehasbeenproposed[20].ItisprobablethatthedecreaseofsteroidsdosesinthemodernmanagementofkidneytransplantationisalsoimplicatedinthedecreaseofONFHinkidneytransplantrecipients.HyperlipidemiaHyperlipidemiaisaclassiccauseofosteonecrosis.However,fewstudieshaveaddressedthistopic.In112patients(childrenandyoungadults)withacutelymphoblasticleukemia,22experiencedsymptomaticosteonecrosis.Inthispopulation,hyperlipidemiawasassociatedwithanincreasedriskofdevelopingosteonecrosiswithincreasedtriglyceridesandcholesterollevels.TherewasatendencyofaninverserelationshipbetweenhigherHDLcholesterolandosteonecrosis.However,prolongedincreaseofLDLcholesterolwasnotassociatedwithosteonecrosis[21].HighserumtriglyceridelevelseemsalsotobeariskfactorforONFHinsystemiclupuserythematosus[22].HematologicaldisordersSicklecelldiseaseAchapterofthisreviewisspecificallydedicatedtothisetiology.TheONFHisfrequentinthiscontextduetotheintravascularobstructionlinkedtotheredglobulesshape.Theclinicalcontextgenerallyhelpinthediagnosis.LeukemiaandlymphomaInacutelymphoblasticleukemia,chronicmyeloidleukemiaandacutemyeloidlymphomathereisanincreasedriskofosteonecrosis.Steroidsseemstobethemajorriskfactor[15],[23].Highdosesofcorticosteroidsarethemainexplanation.Osteonecrosisisalsoacomplicationofbonemarrowtransplantationandgraftversushostreactioninadultsandchildren.Thefrequencyhasbeenestimatedbetween6%and19%,3yearsaftertransplantation.ONFHisthemostcommonlocalization.Steroidsandimmunosuppressantsarethemajorriskfactors[24].Lessfrequently[3]Agreatnumberofothercauseshavebeendescribedorpublishedinsmallerseries,potentiallyrelatedtoosteonecrosismechanismsdescribedbefore:diabetes[25],Cushingdisease[26],pancreatitis,intravascularcoagulation[1],hyperuricemia/gout,HIV[27],hemochromatosis[28],radiation[29],smoking…ConclusionAcausetoONFHcanbefoundinalargenumberofcases.Someofthemareevidentandthecontextgivethediagnosis(corticosteroids,alcoholabuse…).However,inmanycases,additionalteststoimagingarerequiredtomakethecausaldiagnosis.Weproposeapragmaticapproachbeginningbythemostfrequentcauses.Extra-articularsymptomsandanamnesisareveryimportanttoconsider(Fig.1).Insomecases,thetreatmentofthecausecanpreventtherecurrenceofthedisease.EtiologyofavascularosteonecrosisofthefemoralheadAbstractAvascularosteonecrosisofthefemoralhead(ONFH)isoneofthecausesofhippainthatcliniciansneedtoknowabout.Inmanycases,itisafortuitousdiscoverywhenpelvicX-raysisperformedforanotherreason.Intheothercases,painrevealsthedisease.Fortherheumatologist,amajorpartofthejobistolookforacause.AnetiologycanbefoundtoONFHinabout70%ofthecases.Someofthemareevidentandthecontextgivethediagnosis(corticosteroids,alcoholabuse…).However,inmanycases,additionalteststoimagingarerequiredtomakethecausaldiagnosis.Insomecases,thetreatmentofthecausecanpreventtherecurrenceofthedisease.Keywords:Alcohol;Avascularosteonecrosis;Avascularosteonecrosisofthefemoralhead;Corticosteroids;Osteonecrosis.文献出处：PGuggenbuhl,FRobin,SCadiou,JDAlbert.Etiologyofavascularosteonecrosisofthefemoralhead.ReviewMorphologie.2021Jun;105(349):80-84.doi:10.1016/j.morpho.2020.12.002.Epub2021Jan12.2022年08月07日579
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姜允琦主治医师 上海中山医院 骨科 股骨头坏死是股骨头静脉淤滞、动脉血供受损使骨细胞及骨髓成分死亡引起骨组织坏死，导致股骨头结构改变及塌陷，引起髋关节疼痛及功能障碍的疾病。股骨头坏死是骨科常见的难治性疾病，曾被称为股骨头缺血性坏死或者股骨头无菌性坏死。因为疾病的名字中存在一个“死”字，容易造成老百姓心中的恐惧。因此，需要科普疾病的知识，引导患者科学准确地对待股骨头坏死。股骨头坏死可以按诱发原因分为四类，分别是激素性、酒精性、创伤性、以及特发性股骨头坏死，前三个名字清楚地表达了致病原因，而特发性在医学上则表示原因不明确。激素性股骨头坏死的病人先前曾有大剂量或者长时间激素使用的病史；酒精性股骨头坏死与长期大量饮酒有关，特别是劣质白酒更多见；创伤性股骨头坏死与股骨颈骨折或脱位，股骨头骨折等髋部外伤有关。存在相关病史的病人，如果出现髋关节的疼痛与不适时，需要高度警惕股骨头坏死的可能，宜及早就诊。股骨头坏死的早期症状多为髋关节疼痛或酸痛，症状大多不典型，有的患者存在夜间痛。少数病人表现为膝关节疼痛。疼痛间断发作并逐渐加重，可由负重或运动诱导产生。双侧病变可呈交替性疼痛。查体多存在腹股沟区深部压痛其次为臀部或大腿疼痛，髋关节活动受限，内旋及外展活动受限最明显。早期行走时可能没有症状，严重者可有跛行，行走困难。股骨头坏死早期疼痛的初发症状可以缓慢发生，逐渐加重，也可能是突然急性发作，一下子就伴有严重疼痛，并且难以缓解。瘫痪通常是指自主运动功能的减低或丧失，是神经系统常见的症状，由神经或肌肉疾病所致，是肌肉力量的丧失。而在股骨头坏死患者，髋关节周围的神经肌肉功能仍保持正常，只是骨与关节结构的功能失效，其所引起的行动障碍并不是我们通常所说的瘫痪，并且即使是晚期最严重的股骨头坏死也可以通过人工关节置换来重建关节结构，恢复功能。做个简单的比喻，瘫痪相当于汽车发动机出了故障，而股骨头坏死只是轮子爆胎了。所以如果只有爆胎，换个轮子就好了。股骨头坏死治疗方案的选择根据MRI表现、疾病的分期、关节功能及患者年龄、职业等因素综合考虑的。患者年纪较轻、分期较早并且坏死面积较小，一般会选择保髋治疗，如髓芯减压术、带或不带血运的骨移植术或者截骨术。髋关节置换术是治疗晚期股骨头坏死，出现关节功能障碍时的首选治疗方式。目前，直接前方入路（DAA微创入路）髋关节置换术是微创的手术治疗，通过肌间的间隙显露髋关节，避免了髋关节周围肌肉的损伤，有利于患者术后快速康复。一般采取平卧位，术中更容易评估髋关节的稳定性和下肢长度差异。术中不需要输血，术后第1天患者就可以下地，患者可以很快地恢复正常的日常生活。参考文献：中国成人股骨头坏死临床诊疗指南(2020)中华骨科杂志2020【免责声明】本文配图部分来源于网络，版权归创作人所有。本文非商业用途，如涉及版权争议，请著作权人告知我方删除，谢谢。2022年07月27日194
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储小兵主任医师 浙江省中医院 骨伤科 浙江省中医院骨科关节中心保髋保膝中心储小兵引自2020年发表的一份来自美国纽约LenoxHill医院，俄州克利夫兰医学中心，加州斯坦福大学医学中心和马利兰州约翰霍普金斯大学医学院的报告。1.临床医生应高度警惕一些高危患者（应用皮质类固醇、过量饮酒、镰状细胞血液病患者），以便更早期诊断股骨头坏死。尤其是非股骨头坏死治疗专业的临床医生应警惕皮质类固醇使用的副作用。2.非手术治疗方式在阻止股骨头坏死进展方面通常无效。因此，如果试图对早期股骨头坏死实施保髋治疗，非手术治疗是不合适的，除了少数病灶很小和位于股骨头内侧的类型可以自行痊愈或通过非手术治疗成功。曾经风行的钽棒支撑方法中短期结果只有50%左右的成功率，在转为人工髋关节置换术时会带来较多的并发症。3.早期股骨头坏死患者应积极尝试保髋手术，以细胞治疗为基础的保髋手术显示出优良的结果，多个大样本长期的对照研究显示应用浓缩骨髓提取液或联合富集血小板血浆的保髋手术可以显著提高成功率，特别是I期II期的早期坏死，因此鼓励采用该方法作为辅助治疗。4.对于塌陷早期可以尝试带血管腓骨移植，但技术要求较高。塌陷后期或出现髋关节炎的主张人工全髋关节置换术，目前显示其中长期结果是令人满意的，与骨关节炎的初次置换术结果相当，对于年轻患者推荐短柄股骨假体以保存股骨近端骨量。2022年07月22日28
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邵云潮副主任医师 上海中山医院 骨科 主任，股骨头坏死了，人也会死吗？股骨头坏死之后人会不会死？这是一个很有意思的问题啊，那么，呃，对我们医生来讲的话，其实这个问题，呃，思路比较奇怪，但是对病人来讲的话，他确实会有这方面的担心的，那我们要理清这个问题的话呢，我们来看啊，股骨头坏死是是说什么呢？是说这个股骨头里面的骨头，或者是骨肌质成分，或者是脂肪细胞，因为各种原因，大多数是因为缺血之后呢，他没法呼吸的，我们的骨头也是要呼吸的，它没有新陈代谢了，那么他就这个部分发生坏死，结果呢，就造成了这一部分骨头的坏死，它就不能发挥。 股骨头的正常的功能了，所以病人会痛，会功能障碍，那么人这个死亡的话，是指你整个身体系统完全崩溃了，你的心跳呼吸，脑子都已经停止工作了，才叫死亡，所以这是完全不同的两个范畴，两个概念，那么，呃，所以说，呃，安慰一下病人啊，不用担心，骨头坏死跟人的这个死亡是完全不同的两个概念，那么骨头坏死是局部的问题，他会造成病人的功能障碍，身体的这个社会功能障碍，就是因为你不能这个动了嘛，或者是你的行动能力差的嘛，所以你的社交能力，你的工作能力，你劳动能力会受限，但是作为你这个个体的这个人是不会死亡的，那么人死亡，你说这2022年07月03日198
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邵云潮副主任医师 上海中山医院 骨科 主任自己怎么判断股骨头坏死，对于病人来讲的话，要自己判断股骨头坏死，其实确实有一定的困难的，因为第一个呢，呃，在没有得这个病之前，很多人是不去关心这方面的知识的，那么对于关心这方面知识的病人来讲的话，如果你出现腹骨沟区的疼痛，或者是出现髋关节里面的疼痛的时候，你就要去。 回想一下自己到底有没有这个四个方面的危险因素，有没有外伤史对吧，有没有接触的使用使，有没有这个，呃，呃，这个这个就长期的这个酗酒的病史，那么当然特发性的时候，有时候是很难说原因的，那么对于，呃，有一些病人来讲的话，特别是有激素使用时的病人和外伤史的病人，我们发现他们还是很有警惕性的，那么这两类病人，当你出现髋关节有不舒服的感觉，疼痛的感觉，功能障碍的感觉的时候，你就要及早的就诊，那么我们发现就是喝酒的病人，其实他们是这方面是不大关心自己的，这个他往往痛了之后还得喝酒，因为他可能有一定的这个嗜好，或者是成瘾性，让他控制不了自己的行为，这这批病人的话，其实是最容易把这个病突得很深的，但反过来讲的话，酒精性骨头和坏死，一旦开始的话，其实也是很难去。 阻止他这个进展的，那么对于，呃，特发性骨头坏死的病人来讲，其实真的是2022年06月13日259
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