骨坏死

腕月骨缺血性坏死，又称为Kienbock病，是月骨的缺血性坏死，可导致进行性骨塌陷，进而导致腕骨塌陷和继发性骨关节炎。病因和病史不祥，但被认为是一种慢行进行性紊乱。月骨缺血性坏死是腕关节痛的主要病因之一。多发于20岁-40岁青壮年男性体力劳动者，多为单侧发病。以月骨缺血坏死为开始，继发滑膜炎和创伤性关节炎。晚期造成手握力降低、腕关节顽固性疼痛和功能丧失。LichtmanⅠ期：月骨的形状与密度正常，其诊断依赖于MRI。LichtmanⅡ期：月骨密度增高，但其形状正常。LichtmanⅢ期：月骨出现塌陷，头状骨向近端移位。IIIA期，舟骨相对于其它腕骨的位置正常。IIIB期，舟骨半脱位导致舟骨环形征象。LichtmanⅣ期：出现继发性桡腕关节炎，或全腕关节退行性改变。1.手术示意图2.手术效果

治疗前右腕关节背侧疼痛1年余，工作时疼痛加重。右腕关节屈伸活动受限，旋前选后活动度未见异常改变。该患者为装修工人，年轻患者。术前诊断：右腕月骨缺血性坏死（IIIA期）。治疗后治疗后即刻治疗：微创手术治疗——关节镜下头状骨短缩截骨空心螺钉内固定术

    药物相关性颌骨坏死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）是指因恶性肿瘤骨转移、骨质疏松等疾病使用双膦酸盐类药物（bisphosphonates,BPs）、抗血管生成类药物或类固醇类药物等所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病。在口服药物治疗骨质疏松症的患者中，MRONJ的发病率约为0.02%～0.04%；而通过静脉注射治疗肿瘤骨转移的癌症患者中，MRONJ的发病率显著升高，可达0.7%～9%。    药物相关性颔骨坏死临床诊疗专家共识中对MRONJ的定义为:①正在或曾经接受过抗骨吸收药物治疗，以及单独或合并使用过免疫调节剂或抗血管生成药物;②颌面部存在死骨暴露,或可通过口内/外痿探及骨面持续8周以上;③无颌骨放射治疗史或颌骨转移性肿瘤疾病。引起MRONJ的常见药物详见下表。    目前关于MRONJ的发病机制有多种假说,包括骨重建抑制学说、血管生成抑制学说、口腔微生物感染学说、免疫抑制学说等。与以上假说相关的高危因素包括药物相关性因素、口腔局部因素及全身因素等,这些因素可能单一作用,也可能协同作用。目前推断可能的高危因素总结见下表。    MRONJ的主要临床表现包括4:①灰黄或灰黑色骨质暴露,边缘光滑或参差不齐;②口外或口内窦道;③粗糙骨质表面边缘的软组织可能出现红肿、疼痛、溃疡或剥脱。随着病变的发展,还可出现一系列典型体征:病变区疼痛、麻木、间隙感染、开口受限病变区牙松动脱落及病理性骨折，并可能进一步引起全身症状。MRONJ的早期诊断相对困难,患者早期通常没有明显的MRONJ特征性临床表现，但可表现为一些非特异性的症状和影像学改变,如上颔窦炎、颞下颌关节炎等。    美国口腔颌面外科协会最新指南对MRONJ的影像学表现进行了总结。X线平片:①拔牙部位骨改建延迟或缺失;②与牙周疾病无关的牙槽骨缺损和吸收;③牙槽骨及周边骨质的区域性硬化;④牙周韧带增厚与模糊;⑤不规则骨破坏、骨小梁改变或死骨形成;⑥口腔-上颔窦痿等。CT:松质骨放射密度值升高是发现早期骨坏死的良好指标。磁共振成像(MRI):可评估骨髓变化,且可以确定骨髓炎急性阶段前的骨质变化。    MRONJ的诊断标准为①有抗骨吸收药物、抗血管生成药物或免疫调节剂等药物治疗史，无头颈部放疗史。②具有以下典型临床症状及体征并持续8周以上:颌面部软组织炎性肿胀、局部流脓、疼痛、下唇麻木、伤口长期不愈、窦道形成、颌骨外露、死骨形成、开口受限等。③排除恶性肿瘤骨转移。④影像学检查具有MRONJ的典型表现:X线平片表现为骨质稀疏、骨质破坏、缺损及死骨形成或病理性骨折。CT扫描显示病灶内弥漫性骨硬化、斑片状、虫蚀样骨质破坏吸收区、骨皮质破坏、骨膜增生或病理性骨折。下颌骨炎症中心区表现以骨质吸收为主，可出现死骨分离或不分离，外周骨质增生,骨髓腔密度增加、下颌管影像不清等;上颌骨则易出现死骨分离及上颌窦内软组织炎症等 ⑤组织病理学表现:死骨中心区域可见空虚骨陷窝、骨髓腔内的骨髓组织有不同程度的纤维化和炎症细胞浸润、变性骨周围可见大量破骨细胞和成骨细胞电镜下显示骨细胞皱缩,细胞器消失,细胞核的染色质凝集,骨基质的胶原纤维溶解变性。同时具备①、②、③,以及④或⑤其中1项即可诊断为MRONJ。    为便于对MRONJ严重程度进行分级，2009年美国口腔颌面外科协会提出了经典的4分期法,并在2014年意见书中对该分期进行了修正，以便更准确地指导临床诊疗，具体见下表。    MRONJ的治疗目标是消除疼痛,控制软硬组织感染，并尽量防止病变范围扩大,同时配合癌症等原发疾病的治疗，提高患者的生活质量。一旦确诊MRONJ,口腔颌面科医师需要与内科、肿瘤科、感染科等医师共同协商，制定治疗计划。何悦,陈珩,安金刚,郭玉兴,潘剑,田磊,刘冰,侯劲松,李劲松,蒋灿华,李萌宇,田臻,许洁,朱凌,孙长伏,郅克谦,瞿晴,宗春琳,孙晶晶,张志愿.药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识[J].中国口腔颌面外科杂志,2023,21(4):313-325.

当前，随着治疗方法的不断发展，肿瘤患者包括相当部分晚期患者的生存时间越来越长，已被认定为慢性疾病之一。但许多肿瘤患者需要长期用药，而部分药物可能诱发颌骨骨髓炎并形成颌骨坏死，造成患者局部疼痛、张口受限和迁延不愈的口内粘膜或颈部皮肤的瘘口形成，严重影响患者生活质量。1什么是药物相关性颌骨坏死？简单来说，颌骨就是我们牙齿附着的骨头，分为上方的两块左右对称的上颌骨和下方的一块下颌骨，两块在中间融合，不能活动，而下颌骨与颞骨连接，可上下左右活动，发挥张口和咀嚼等功能；颌骨还是面部形态的主要支撑，与外观密切相关。颌骨可能由于感染等因素发生颌骨骨髓炎，迁延不愈即可能形成慢性颌骨骨髓炎并导致骨质坏死形成颌骨坏死；药物相关性颌骨坏死特指应用抗骨吸收药物和/或抗血管生成等生物靶向药物引起的颌骨坏死并发症。临床上，诊断药物相关性颌骨坏死需满足这这三个条件：（1）既往或正在接受抗骨吸收或抗血管生成等靶向药物治疗；（2）明确的颌骨暴露或口内外形成至可探查到颌骨的瘘道并持续8周以上；（3）该区域无放射治疗史或排除肿瘤或肿瘤转移等。肿瘤患者并发骨转移患者常需要应用抗骨吸收药物，比如双磷酸盐类药物；抗血管生成等生物靶向药物是许多肿瘤尤其晚期患者的常用抗肿瘤治疗药物。因此许多肿瘤患者尤其晚期患者药物相关性颌骨坏死的发生率呈逐步上升趋势，日益受到大家关注。从部位上来讲，主要见于下颌骨坏死，较少见上颌骨坏死。2引起药物相关性颌骨坏死的药物有哪些？引起药物相关性颌骨坏死的药物主要包括：（1）抗骨吸收药物，最常用的是抑制骨破坏吸收的双磷酸盐类药物，目前临床最常用的是第三代药物唑来膦酸；近年来，特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（receptoractivatorofNF-kBligand,RANKL）的生物制剂地诺单抗已在中国上市，可以预见，由此引起的颌骨坏死也会逐步上升。（2）抗血管生成类药物，此类药物是临床常用的抗肿瘤治疗药物，主要包括抗血管内皮生长因子抗体如贝伐单抗，还包含已上市和逐步研发的酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼、乐伐替尼、安罗替尼、阿帕替尼、伊马替尼等。（3）免疫调节类药物，这类药物是否引起药物相关性颌骨坏死尚无定论，但可见使用这类药物引起颌骨坏死的报道，需要引起大家的注意，包括治疗B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗、治疗乳腺癌的雷帕霉素抑制剂依维莫司等、免疫治疗药物伊匹木单抗等。3发生药物相关性颌骨坏死的高危因素有哪些？促使药物相关性颌骨坏死的因素有很多，既往研究发现，使用双磷酸盐类药物出现颌骨坏死患者常有拔牙史，导致患者在使用上述药物期间，临床医师不愿为其进行拔牙等口腔治疗进一步加重口腔炎症的局面。其次，不同的药物导致颌骨坏死的几率也有差异，如唑来膦酸发生颌骨坏死的概率高于帕米膦酸；而地诺单抗又略高于唑来膦酸，且发生时间更早；同时使用抗血管生成药物和抗骨转移药物发生颌骨坏死的风险又进一步提高。此外，口腔局部的炎症状态、卫生条件和全身状态如糖尿病、营养状况等也与颌骨坏死发生率有关。4如何预防药物相关性颌骨坏死？根据上述高危因素，预防措施如下：（1）建议患者在进行上述药物治疗前进行口腔检查，排除引起颌骨坏死的高危因素如残牙、坏牙、牙周炎等疾病，需要进行有创治疗治疗的，预先处理，进来待粘膜愈合后再用药，不能延缓用药的也要采取合理预防措施；（2）治疗期间定期检查口腔情况，减少引起颌骨坏死的高危因素如局部炎症等；（3）保证良好的全身状态，如积极治疗糖尿病，保证较好的营养状态；（4）在使用上述药物期间需要进行口腔内治疗时，尽量找有相关经验的医疗机构和医生进行处理，治疗前及过程中消除口腔局部感染因素、采取诱发颌骨坏死的操作细节和技巧，优先选择非创伤性的牙周治疗策略；（5）识别药物相关性颌骨坏死的早期症状，积极进行处理，包括使用暂停用药策略，期间积极治疗，降低进一步进展的机会。5如何治疗药物相关性颌骨坏死？治疗前需要明确诊断，并进行临床分期，药物相关性颌骨坏死常被分为危险期、0期、Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。危险期和0期并未出现骨坏死，主要采用预防措施，避免进一步进展。Ⅰ期常采用保守治疗措施如冲洗、预防和治疗感染和全身状况等。Ⅱ期和Ⅲ期常需要手术治疗，手术治疗策略包括刮除死骨、截除（摘除）死骨和扩大切除等，对死骨未完全分离的患者常在治疗后复发，需要再次甚至多次手术。对于切除范围较大引起骨缺损的患者，可采取血管化组织瓣进行修复，以保持良好外形、张口、咀嚼等功能。最常用的是腓骨瓣修复下颌骨缺损，其他骨瓣包括髂骨瓣、肩胛骨瓣等。对部分一般情况差或上颌骨坏死患者，也可以采取直接缝合或带蒂、游离软组织瓣进行修复，如颌下腺瓣、胸大肌皮瓣和股前外侧皮瓣等。总之，对于使用双磷酸盐、地诺单抗、抗血管生成药物和免疫调节药物的患者，要警惕出现药物相关性颌骨坏死的可能，在治疗前积极处理口腔问题，治疗期间也要定期行口腔检查，避免这一严重并发症的发生；若不幸被诊断为药物相关性颌骨坏死，要找专业医疗机构和医生积极诊治，最大化减少由此引起的生活质量下降。我院作为肿瘤专科医院，近年在临床上见到越来越多药物相关性颌骨坏死和因放射治疗引起的放射性颌骨坏死的病人，通过保守治疗和积极外科治疗，总体有效率极高，解除了此类患者痛苦。其中，对部分反复发作进展性或难治性患者，采用了血管化骨组织瓣如腓骨肌皮瓣进行修复，起到了理想的治疗效果。

下颌骨放射性骨坏死(ORN)是头颈部肿瘤放疗数年后骨愈合失败而引起的一种迟发性放射损伤。严重的ORN可能危及生命并影响功能。尽管适形调强放疗提高了治疗增益比，降低了严重并发症的发生率，但仍有约10%的患者不可避免地发生ORN，特别是在拔牙之后。大部分ORN发生在照射后6个月至5年。 ORN的处理主要是加强口腔卫生，控制感染，避免拔牙，死骨清除术。另外高压氧(HBO)也是ORN的辅助治疗手段。难治性的ORN 可能需要广泛的手术切除或重建。但是对于ORN至今还没有一种被普遍接受的治疗方法。 Delanian教授2011年在红皮杂志报道了应用PENTOCLO方案治疗难治性ORN的疗效及安全性。 具体药物治疗方案：先给予4周的去渗出处理，强的松20mg qd+ 阿莫西林-克拉维酸1g bid+ 环丙沙星500mgbid+ 氟康唑50mgqd，大约20%的患者疼痛和化脓症状改善。然后再给予己酮可可碱400mg bid + 维生素E500iu bid和氯膦酸二钠胶囊1600mg qd，周一到周五服用，周末两天服用泼尼松20mg qd+ 环丙沙星500mg bid。两种组合交替使用直至病灶完全修复。 结果显示有一半的患者在6个月内恢复，三分之二的患者在1年内恢复，几乎所有患者在2年内恢复。 药物的安全性较高，没有患者因为急性不良事件而停止治疗。并且长期用药的安全性极好，没有患者因为严重的不良副作用而停止治疗。另外停药后没有发现病情反弹的情况。该研究有2/3的患者用药期间同时接受了死骨清除术，这样更有利于伤口愈合。所有这些药物都是很普通的，便宜，耐受性好，安全，值得临床推广应用并验证。 参考：doi:10.1016/j.ijrobp.2010.03.029 

本篇文章已经于2022年6月发表《北京大学学报（医学版）》，如有朋友感兴趣，可以在CNKI数据库下载。药物相关颌骨骨坏死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ）一直是困扰口腔医生的临床难题，目前还没有广泛、公认的有效治疗方法[1]。目前治疗方案主要分为保守治疗（抗生素、漱口液和高压氧等）和手术治疗（颌骨刮治、颌骨区段截骨）两大类，而手术治疗的临床效果要优于保守治疗[2,3]。手术治疗MRONJ的方法大多基于临床经验，缺少充分的支持证据[4]。本研究是一项关于MRONJ疾病的临床回顾性研究，总结MRONJ病理特点，分析不同治疗方法的病理表现及其与预后的关系，以期为MRONJ疾病的治疗提供思路。材料与方法1.病例资料：自2014年6月至2015年12月北京大学口腔医院就诊并采用手术治疗（颌骨刮治和颌骨区段截骨）的23例MRONJ患者。2.MRONJ诊断标准参照2014年美国口腔颌面外科医师协会提出的定义：①以往或目前正在应用抗骨吸收或抗血管生成药物；②口内、外骨暴露或经过口内、外瘘口可以探及骨面，骨不愈合时间超过8周；③颌骨未曾接受过放疗，或无明确的颌骨转移灶[5]。需要全部满足以上3条内容才能诊断为MRONJ。MRONJ临床分为5期，即风险期：患者有口服或静脉应用二膦酸盐药物史，没有出现明显颌骨坏死；0期：没有发现临床可见的颌骨坏死，但是有非特异性的临床表现、影像变化和症状；Ⅰ期：有暴露的坏死颌骨，或经瘘管可探及骨，但患者没有明显不适和感染症状；Ⅱ期：暴露的坏死颌骨，或经瘘管可探及骨；同时存在感染症状，如疼痛、骨暴露区皮肤/黏膜红肿，可伴发或不伴脓液；Ⅲ期：有暴露的坏死颌骨，或经瘘管可探及骨，同时存在感染症状（疼痛）外，还存在至少1项以下症状：坏死及暴露的死骨超过牙槽骨范围（如达下颌骨下缘，下颌升支，上颌窦，颧骨），产生病理性骨折，口外皮肤瘘口，口腔上颌窦或口鼻腔相通，或者骨质溶解达下颌骨下缘或上颌窦底。3.基线资料收集：收集患者临床信息，包括原发疾病；二膦酸盐、地舒单抗和/或抗血管生成药物用药时间，用药方式，用药途径，频率；是否长期用激素，共患疾病；牙齿不适时间，部位等。4.手术方法：颌骨刮治：于病变周围2颗正常牙范围设计梯形或角型切口，翻黏黏骨膜瓣，首先去除位于病变表面疏松肉芽组织，如果有松动游离死骨也一并去除。根据影像表现确定MRONJ病灶范围，以动力钻行死骨搔刮或方块截骨至颌骨断面肉眼观颜色正常，磨平骨创边缘。如果伤口张力过大，可行骨膜切开减张，拉拢黏骨膜瓣严密缝合伤口。颌骨区段截骨：根据影像表现确定MRONJ颌骨病灶，于病灶外2cm行区段截骨，骨创面见正常血运。这种方法主要用于下颌骨病变，尤其是接近下颌骨下缘的III期患者。5.病理分析过程：手术标本采用10%（质量分数）中性福尔马林固定，标本置于20%（质量分数）乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid,EDTA）溶液室温摇床脱钙2~4周，脱钙满意后，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，进行层厚5-7µm组织切片，再行H-E染色，于光学显微镜下观察并拍照。病理观察由经验丰富的病理专业医生完成，并明确病理特征。其分为两个阶段：第一阶段：分析5例颌骨区段截骨患者标本，确定MRONJ疾病整体病理特征。第二阶段：分析18例颌骨刮治患者标本，并将其病理表现与MRONJ疾病整体病理特征进行比较分析，进行病理特征分类。6.临床随访：所有患者进行定期随访，在术后3月，6月或根据临床需要进行影像复查。7.统计分析：采用Prism7.0软件进行分析MRONJ病理特征与分期和预后的关系，利用Kaplan-Meier分析不同MRONJ分期患者颌骨刮治术后复发时间特点，P＜0.05为有统计学差异。 结果1.临床特征：本组患者共计23例，其中男性11例，女性12例，平均年龄61.04岁（介于44~81岁），小于50岁7例，大于等于50岁16例。最常见的肿瘤为乳腺癌（9例）和肾癌（6例），其他恶性肿瘤还包括前列腺癌、肺癌、膀胱癌、食管癌和多发性骨髓瘤共计8例。抗骨吸收药物的平均用药时间为41.13月（10-96月），最常见药物为帕米膦酸二钠和唑来膦酸。多数患者还同时联合应用常规化疗药（紫杉醇、顺铂、羟喜树碱、环磷酰胺和卡培他滨）和抗血管生成靶向药物（舒尼替尼、阿西替尼、厄洛替尼和索拉非尼），应用抗血管生成药物患者发生颌骨骨髓炎时间较营养常规化疗药缩短（18例常规化疗患者发生MRONJ时的用药时间44.72±26.21月；5例抗血管生成药患者发生MRONJ时的用药时间28.20±18.01月）。23例患者中有17例患者既往有拔牙历史。MRONJ发生在上颌骨8例，下颌骨11例，上下颌骨同时发生4例。MRONJ疾病临床分期中Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者18例。采用颌骨刮治方法治疗18例患者，采用颌骨区段截骨方法治疗5例患者。2.病理特征MRONJ疾病整体病理特征（图1）：经过5例颌骨区段截骨手术标本H-E染色观察，MRONJ病理特征可以分为如下三个连续区域：1）炎症区（inflammationregion,IR）：肉芽组织内可见较多炎症细胞、菌团，可伴或不伴过度矿化的游离死骨，死骨块内无细胞核（图1A）；2）骨硬化区（scleroticregion,SR）：炎症区被骨硬化区包绕，可见至少连续8-140个空骨陷窝，提示此段区域内无血运或血运极差（图1B）[6,7]；3）骨反应带：（boneremodelinglayer,BRL）：在骨硬化区和正常骨之间可见骨反应带，靠近正常骨侧可见较多细胞分布，推测可能为活跃的成骨细胞或破骨细胞（图1C）。颌骨刮治术标本病理特征：为更好分析颌骨刮治术的标本病理表现特征，我们将仅包括炎症区（IR）的表现定义为Ⅰ类特征（type1），包括炎症区和骨硬化区的表现定义为Ⅱ类特征（type2），而包括炎症区、骨硬化区和骨反应带的表现定义为Ⅲ类特征（type3）（图1D）。18例颌骨刮治术患者的病理表现特征如下：Ⅰ类特征38.9%（7/18）；Ⅱ类特征44.4%（8/18），Ⅲ类特征16.7%（3/18）。Figure1.PathologicalfeaturesobservedbyanalyzinghistologicalsectionsofMRONJlesions.(A)SchematicdrawingshowingthehistologicalchangesresultingfromMRONJ.Blackarrowsindicatetheregionsofinflammation(IR),sclerosis(SR),andnormalbone(NB).(B-D)HistologicalsectionsfromMRONJsamples.Type1,labeledwiththebluearrow,representstheIRregion;type2,labeledwiththegreenarrow,representstheIRandSRregion;type3,labeledwiththeyellowarrow,representsthethreeregionsIR,SR,andBRL.Theredarrowpointstotheboneremodelinglayer(BRL),filledwithabundantcells.IR,inflammationregion;SR,sclerosisregion;BRL,bonereactionlayer;NB,Normalbone;S,sequestrum.Scalebars,100μm.图1药物相关颌骨骨坏死（MRONJ）病理特及分类3.颌骨刮治术标本病理特征与治疗效果关系的分析根据我们以上病理特征的分类，可以反向推测Ⅰ类病理特征的病例手术刮治最浅，其次是Ⅱ类病理特征的病例，手术刮治最为深入的是Ⅲ类病理特征病例。18例颌骨刮治术患者中，Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者13例。Ⅱ期MRONJ患者手术标本病理特征分别为Ⅰ类病理特征3例和Ⅱ类病理特征2例，没有见到Ⅲ类病理特征；Ⅲ期MRONJ患者手术标本病理特征分别为Ⅰ类病理特征3例，Ⅱ类病理特征7例，Ⅲ类病理特征3例。这提示医生处理Ⅱ期MRONJ病灶时，刮治深度相对也较浅（Ⅰ类和Ⅱ类病理特征），而处理Ⅲ期MRONJ病灶时，刮治深度也相应的加深了（出现了Ⅲ类病理特征）。我们接下来分析了不同颌骨刮治深度后的治疗效果，发现完全愈合的患者中病理特征分别为Ⅰ类2例，Ⅱ类和Ⅲ类各1例；而术后出现复发的患者中病理特征分别为Ⅰ类5例，Ⅱ类7例，和Ⅲ类2例。这提示手术刮治深（Ⅲ类病理特征，2例）较手术刮治较浅（Ⅰ类和Ⅱ类病理特征，5例和7例）的患者复发可能性要小。我们进一步利用Kaplan-Meier生存分析法比较了不同MRONJ分期患者颌骨刮治术后复发时间特点，发现Ⅱ和Ⅲ期MRONJ患者复发的时间趋势比较接近（P＞0.05）。讨论目前在口腔临床工作中MRONJ越来越常见，其主要是由长期应用抗骨吸收药物和/或抗血管生成药物引起的口腔并发症。患者可以出现口腔颌面部感染、颌骨暴露甚至骨折[5]。2003年Marx[8]第一次报道使用帕米膦酸二钠或唑来膦酸后出现颌骨坏死，主要表现为颌骨疼痛，骨质暴露，常规手术和药物治疗无效，此后有大量的文献报道类似病例[9]。二膦酸盐是人工合成的无机化焦磷酸盐类似物，具有细胞毒性作用，通过抑制破骨细胞活性，降低骨质吸收，因而常用于治疗骨质疏松、恶性肿瘤骨转移、骨髓瘤和Paget’s病等[3]。根据其化学结构，二膦酸盐药物可分为非含氮双膦酸盐药物（依替膦酸钠、氯膦酸钠和替鲁膦酸盐）和含氮二膦酸盐药物（帕米膦酸二钠、唑来膦酸和阿仑膦酸钠等），后者临床应用广泛，作用机制为抑制甲羟戊酸途径中的法尼基焦磷酸合成酶。二膦酸盐药物与骨组织结合后可在体内聚集持续影响骨代谢，导致骨坏死，即使停止使用，其在骨内仍将长期作用[10,11]。本组患者均有帕米膦酸二钠或唑来膦酸用药史，联合应用抗血管生成靶向药物患者发生MRONJ时间较常规化疗药患者缩短，提示血管生成障碍在MRONJ发病过程中有重要作用。目前看有三个主要风险因素可引起MRONJ：1）牙槽创伤；2）感染；3）免疫状态紊乱。许多学者发现拔牙（牙槽创伤）是引起MRONJ的最为常见的危险因素，在发生MRONJ的患者中大多数有拔牙经历（58%-86%）[9,12]。有MRONJ潜在风险的拔牙患者中，拔牙指征主要为牙周炎和根尖周炎。最近一项临床研究提示，在有拔牙指征（有如疼痛、肿胀、流脓、瘘管等症状）MRONJ潜在患者中，发现多数患者（28/40）在拔牙时拔牙创周围已经存在死骨。[13]这些研究提示在抗骨吸收药物和/或抗血管生成药物条件下的牙源性感染是MRONJ疾病的始发因素，而牙槽创伤是促发因素。因此我们推测MRONJ的发病过程如下。一旦牙槽骨出现炎症（如牙周炎和根尖周炎），在该炎症范围外周出现相应的骨代谢活跃带，而该活跃带增多的破骨细胞会造成抗骨吸收药物（主要是二膦酸盐药物）沉积（图2a）。骨吸收作用受到抑制会造成致密的骨硬化区包绕软组织炎症，该层区域的特点为骨质硬化、血管减少，成骨细胞数量减少甚至死亡（图2b）。这个阶段患者表现为I期MRONJ的临床特点，虽然临床上没有明显的感染（溢脓）症状，但是局部微弱炎症可持续存在。由于牙周炎或根尖周炎可引起明显不适，尤其龋坏导致的根尖周炎引起的压力不如牙周炎容易得到释放，而引起患者疼痛明显，进而寻求口腔医生进行拔牙。牙齿松动自然脱落或拔牙后骨创暴露，进而细菌加剧炎症侵犯骨硬化区，骨面暴露（或瘘管）出现，因外周骨硬化区对血运的阻断而不能发生骨愈合（图2c）。因此我们推断拔牙创不能愈合的根本原因是因为骨硬化区阻断了周围血运及成骨细胞活动。拔牙窝内炎症的进一步加剧会促使软组织炎症突破骨硬化区，而造成死骨分离，但这时在这个混杂着死骨与软组织炎症的外周会进一步被新的骨硬化区包裹（图2d）。在骨硬化区与正常骨质之间会有一层骨增生活跃带（骨反应带），硬化区一侧骨质吸收受阻、骨质形成加剧，而另一侧则为健康骨质。Figure2.PathogenesisofodontogenicMRONJ.(A)Pulpitisandperiodontitisarecommoncausesofalveolarboneinflammation.(B)Alveolarboneinflammationisassociatedwiththeproductionofosteoclasts,whicharealsothetargetsofanti-boneresorptiondrugs(mainlybisphosphonatedrugs).Thenalveolarboneinflammationissurroundedbyscleroticregion,characterizedbybonesclerosis,microvessels,andosteoblastsdecreaseordisappearance.(C)Duetotheblockageofbloodflowintheperipheralbonesclerosisregion,thehealingoftheteethsocketexposedbythespontaneouslossorextractionisdelayedorimpaired.(D)Thefurtherintensificationofinflammationintheteethsocketwillcauseittobreakthroughthebonesclerosisregion,resultinginseparationofthesequestrum.Still,atthistime,theouterperipherymixedwithsequestrumandsofttissueinflammationwillbefurtherwrappedbyanewbonesclerosisregion.图2牙源性感染引起药物相关颌骨骨坏死（MRONJ）发病过程示意图MRONJ病理标本整体观察可将MRONJ病变由浅入深分为炎症区、骨硬化区、骨反应带三个区域。随着MRONJ进展，位于牙窝侧的细菌毒力逐步增强，会逐步侵蚀硬化区骨质造成骨质崩解，在病理切片上表现为细菌及死骨混杂的现象。这时患者可能会表现为II期MRONJ的特点，即口腔出现明显感染症状（溢脓或瘘管不愈）。骨硬化区是为了自身防护而形成的一种保护机制，一旦这种保护无法抵抗细菌毒力，骨硬化区就会进一步扩大。MRONJ疾病如此顽固很有可能与药物特点直接相关。临床最为常用的二膦酸盐药物，在血液循环内的半衰期约0.5-2小时，但其与骨组织结合后，有报道说可存在10年以上[11]。因此此类患者即使停药，MRONJ也不易缓解。目前临床常用的MRONJ治疗方法为颌骨刮治术和颌骨区段截骨术。我们发现区段截骨术效果理想，很少复发，而颌骨刮治术后常见复发。我们通过将颌骨刮治术标本病理特征与MRONJ整体病理特点比较，发现颌骨刮治时经常将炎症区的腐败坏死组织进行刮除，而骨硬化区多数没有得到充分去除，骨愈合所需要的血运及成骨、破骨细胞被骨硬化区阻断，进而出现MRONJ复发。为了解决骨硬化区去除不充分容易引起MRONJ复发，充分去除骨硬化区后担心颌骨骨折的问题，我们借鉴了种植植骨手术中将植骨床进行打孔制备骨管操作（corticalperforation）的思路，在临床进行颌骨刮治后对剩余健康骨质进行打孔操作，让深面及颊舌侧的骨膜血运通过制备的骨管进入骨创，促进骨创的愈合。这样的临床处理技术我们已经开始尝试了一些病例，初步结果表明多数因应用抗骨吸收药物引起的MRONJ患者采用骨管技术后软组织创口可以一期愈合，患者可以恢复正常的生活质量[14]。同时，应用以上分析结果制定的翻瓣联合骨管技术拔牙方案对MRONJ潜在风险患者进行拔牙，初步结果证明可以安全、有效预防MRONJ的发生[15]。综上所述，MRONJ病变由浅入深的病理表现可分为炎症区、骨硬化区、骨反应带。颌骨刮治术治疗MRONJ复发的常见原因为术中未充分去除骨硬化区，其阻断了骨创愈合所需要的血运及成骨细胞、破骨细胞。MRONJ手术治疗中对于骨硬化区的充分去除可提高手术效果，但对于下颌骨存在骨质缺损过多引起骨折风险。 参考文献 [1]SaccoR,SaccoN,HamidU,etal.MicrosurgicalReconstructionoftheJawsUsingVascularisedFreeFlapTechniqueinPatientswithMedication-RelatedOsteonecrosis:ASystematicReview[J].BiomedResInt,2018,2018:9858921. [2]RupelK,OttavianiG,GobboM,etal.Asystematicreviewoftherapeuticalapproachesinbisphosphonates-relatedosteonecrosisofthejaw(BRONJ)[J].OralOncol,2014,50(11):1049-1057. [3]郭玉兴，王佃灿，王洋，等.二膦酸盐药物治疗乳腺癌骨转移发生颌骨坏死的临床特点[J].北京大学学报（医学版）,2016,48(1):80-83. [4]HayashidaS,SoutomeS,YanamotoS,etal.EvaluationoftheTreatmentStrategiesforMedication-RelatedOsteonecrosisoftheJaws(MRONJ)andtheFactorsAffectingTreatmentOutcome:AMulticenterRetrospectiveStudywithPropensityScoreMatchingAnalysis[J].JBoneMinerRes,2017,32(10):2022-2029. [5]RuggieroSL,DodsonTB,FantasiaJ,etal.AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeonspositionpaperonmedication-relatedosteonecrosisofthejaw--2014update[J].JOralMaxillofacSurg,2014,72(10):1938-1956. [6]BasiDL,HughesPJ,Thumbigere-MathV,etal.Matrixmetalloproteinase-9expressioninalveolarextractionsocketsofZoledronicacid-treatedrats[J].JOralMaxillofacSurg,2011,69(11):2698-2707. [7]YamashitaJ,KoiK,YangDY,etal.Effectofzoledronateonoralwoundhealinginrats[J].ClinCancerRes,2011,17(6):1405-1414. [8]MarxRE.Pamidronate(Aredia)andzoledronate(Zometa)inducedavascularnecrosisofthejaws:agrowingepidemic[J].JOralMaxillofacSurg,2003,61(9):1115-1117. [9]RuggieroSL,MehrotraB,RosenbergTJ,etal.Osteonecrosisofthejawsassociatedwiththeuseofbisphosphonates:areviewof63cases[J].JOralMaxillofacSurg,2004,62(5):527-534.[10]LinJT,LaneJM.Bisphosphonates[J].JAmAcadOrthopSurg,2003,11(1):1-4.[11]DiFedeO,PanzarellaV,MauceriR,etal.TheDentalManagementofPatientsatRiskofMedication-RelatedOsteonecrosisof theJaw:NewParadigmofPrimaryPrevention[J].BiomedResInt,2018,2018:2684924.[12]ShintaniT,HayashidoY,MukasaH,etal.Comparisonoftheprognosisofbisphosphonate-relatedosteonecrosisofthejawcausedbyoralandintravenousbisphosphonates[J].IntJOralMaxillofacSurg,2015,44(7):840-844.[13]Nicolatou-GalitisO,PapadopoulouE,VardasE,etal.Alveolarbonehistologicalnecrosisobservedpriortoextractionsinpatients,whoreceivedbone-targetingagents[J].OralDis,2020,26(5):955-966.[14]GuoY,GuoC.Enhancementofboneperfusionthroughcorticalperforationstoimprovehealingofmedication-relatedosteonecrosisofthejaw:aretrospectivestudy[J].IntJOralMaxillofacSurg,2021,50(6):740-745.[15]郭玉兴，王佃灿，刘筱菁，等.翻瓣联合骨管技术拔牙方案在药物相关性颌骨坏死潜在风险患者中的应用初探[J].中华口腔医学杂志,2021,56(5):452-457.

“啊！我的膝盖好疼，一定是得膝骨关节炎了吧？”相信不少人在遇到这种情况时，也是如此考虑的。但其实能造成膝盖疼痛的原因真的很多，膝骨关节炎只是其中之一。具体来看这些疾病1. 膝骨关节炎这是膝关节的常见疾病，它的主要特征包括软骨退行性变和关节边缘的骨赘形成。本病多发于中年以后人群，主要症状包括关节的红、肿、热、痛；晨僵、关节活动受限等功能障碍；甚至发生关节畸形。膝骨关节炎的病变最初发生于关节软骨，会逐渐侵犯软骨下骨板及滑膜等关节周围组织，以关节面及其边缘的软骨变性以及骨赘形成为主要特征。严重的会导致关节残疾，影响我们的生活质量。 2. 膝关节周围畸形主要是指膝外翻（X型腿）或膝内翻（O型腿），包括先天和后天的多种疾病都可以造成膝关节周围畸形。正常的膝关节，压力是平均分布在关节面上的，而膝外翻或膝内翻的人，身体重量会过多集中于膝关节外/内侧的关节面上。过度的压力和摩擦力，会导致膝关节外/内侧软骨面磨损，继发骨性关节炎，就容易出现膝关节痛，影响行走活动。 3. 膝关节滑膜炎膝盖是人体滑膜最多的关节，由于其滑膜广泛且部位较表浅，所以遭受损伤和感染的机会较多。在各种因素的作用下如外伤、外力、炎症、滑膜组织增生、肥厚，大量渗出后形成滑膜炎。本病也会引起膝盖的疼痛、肿胀，严重时合并感染，膝关节亦会出现发热、发红的表现。根据典型的膝关节肿胀、疼痛及活动受限症状，再结合影像学和关节镜检查结果可确诊本病。膝关节滑膜炎主要有下面两种类型：(1) 急性膝关节滑膜炎：发作时膝关节肿胀和疼痛，一般呈膨胀性疼痛或隐痛，当腿完全伸直或完全屈曲时症状更为明显。患者常有外伤或短期过度运动的情况。(2) 慢性膝关节滑膜炎：膝关节肿胀、疼痛，下蹲困难或上下楼梯时膝关节疼痛，常于劳累后症状加重但休息后可缓解。患者常有膝关节劳损或疼痛病史。随着病程的发展，滑膜皱襞逐渐增厚，导致膝关节不稳固而影响膝关节的正常功能。4. 半月板损伤半月板正好位于膝关节中间部位，其因外伤或退行性病变而出现的损伤称为半月板损伤，是膝关节中最常见的损伤。本病多见于运动量较大的青年人或体力劳动者，男性多于女性，30～40岁为高发期；50岁以后半月板损伤更多是由于退行性改变引起。患者可出现关节疼痛、肿胀、膝关节活动受限、关节交锁、弹响等症状。 5. 膝关节韧带损伤膝关节主要韧带包括4条：前交叉韧带、后交叉韧带、内侧副韧带和外侧副韧带。当膝关节强力过伸或强力外展时，可致前交叉韧带损伤。当膝关节屈膝位受到胫骨上端向后的暴力及膝过伸暴力均可致后交叉韧带损伤。当膝关节微屈时，突然受到外翻或内翻应力，即可引起内侧或外侧副韧带损伤。韧带损伤的临床表现为局部肿痛、压痛或关节不稳等；疼痛、不稳定以及晚期创伤性关节炎是韧带损伤的主要后遗症。 6. 骨坏死骨坏死是指人体骨骼活组织成分的坏死。骨坏死的原因很多，在临床常以股骨头坏死最多见，而其实人体在任何部位都有可能发生此病。如果发生于膝关节，如股骨髁出现软骨下骨损伤或者髓内水肿，就可能引起膝关节部位剧烈的疼痛。 7. 免疫系统疾病如风湿性疾病、类风湿性疾病、结缔组织病等。它们都可以引起关节周围的韧带、肌腱、软骨退变和破坏等病理改变；进而引起包括膝关节在内的单个或多个关节晨僵、肿胀、畸形和剧烈的疼痛等症状。所以，我们遇到膝盖疼痛时，一定不要主观立即下结论。及时去到正规医院请医生查体和进行相关检查，如X光片、CT、核磁等，由医生做出诊断，选择正确的治疗方法才是明智之举。