骨髓纤维化

“自身免疫性骨髓纤维化”这个术语描述的是一种继发性骨髓纤维化，其根本原因是自身免疫性疾病或自身免疫机制对骨髓的攻击和损伤，最终导致骨髓内正常造血组织被纤维组织（疤痕组织）替代。与原发性骨髓纤维化（一种骨髓增殖性肿瘤）相比，由自身免疫性疾病直接引起的骨髓纤维化相对少见。自身免疫性骨髓纤维化的具体机制复杂且尚未完全阐明。

塞尼利索联合芦可替尼在初诊骨髓纤维化或芦可替尼难治/复发/不耐受骨髓纤维化患者的一项单臂、前瞻性、多中心、开放的临床研究 药物简介：塞利尼索（是全球首个口服选择性核输出蛋白1（XPO1）抑制剂，2023年6月已被FDA（美国医药管理局）授予快速通道资格认定，用于治疗原发性骨髓纤维化、继发于原发性血小板增多症的骨髓纤维化和继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化。 芦可替尼作为目前国内唯一可以获得的JAK1/2抑制剂，可显著改善MF患者的体质性症状、缩小脾脏、延缓骨髓纤维化的进展、从而提高患者生活质量和延长MF患者的总生存（OS）2023年6月，一项旨在评估每周一次60mg塞利尼索联合芦可替尼治疗初诊MF患者的III期关键性临床研究（XPORT-MF-034）在全球启动，而该项目尚未在中国大陆启动。为改善目前MF的疗效，在主要研究者血液科张敏教授牵头下，我院发起了一项前瞻性、多中心的单臂临床研究，以探索塞利尼索联合芦可替尼在初诊MF或芦可替尼难治/复发/不耐受MF患者的有效性和安全性。主要入选标准：1. 自愿签署知情同意书，并遵循方案要求；2. 年龄18-80岁，体能状态评分ECOG评分PS≤2；3. WHO(2016版)诊断为PMF的患者、或IWG-MRT标准诊断为Post-PV-MF或Post-ET-MF，且未接受过治疗的初诊MF患者；4. 既往接受过芦可替尼治疗且难治/复发/不耐受的MF受试者（难治：服用芦可替尼治疗累计≥3个月，MRI/CT检查显示与服用芦可替尼前比较脾脏体积缩小＜10%或增大，或触诊较服用芦可替尼前脾脏缩小＜30%或增大者；复发：服用芦可替尼治疗累计≥3个月，与服用芦可替尼前比较，脾脏响应后再次增大且较服用芦可替尼前MRI/CT检查脾脏体积缩小＜10%，或触诊脾脏缩小＜30%者；不耐受：服用芦可替尼治疗累计≥28天（除外过敏所致）且：在芦可替尼治疗期间仍需红细胞输注或输注频率增加者，或发生3级或以上血小板计数降低，或发生3级或以上贫血，或发生3级或以上血肿/出血者）；5. 国际预后评分系统(DIPSS)风险类别为中度1级、中级2级或高风险的参与者；6. 肝功能：天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×正常上限(ULN)和血清总胆红素≤2×ULN；7. 所有男性和育龄期女性在研究期间同意采取合格的避孕措施；8. 能够充分理解本研究程序和方法，愿意严格遵守临床试验方案完成本试验； 试验期间安排：以上为入组的部分标准，最终由本项目的研究者（张敏教授）评估相关检查结果后决定是否入组。有意参加此临床研究的病友们，请大家携带既往所有检查结果和病例资料前来华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科张敏教授门诊（具体门诊时间后）进行筛查。 筛选成功的受试者获益：1.本项目为患者免费提供6个月的试验药物——塞利尼索；2.为参加本项目的受试者购买了保险。  以上为主要入排标准，最终是否可以入组，由研究医生依照伦理批准的方案进行判断。是否参加完全取决于您的意愿。如果您有意参加，请与研究医生联系，他（她）将向您详细介绍本研究概况及您需要配合事项，并初步判断您是否符合入选要求，即使您不愿意参加本研究，也不会受到任何对您不利的影响，并对您的相关信息进行保密。 联系人：彭助理研究者：张敏教授 赵苗苗医生（武汉协和医院本部血液科6楼病房）联系地址：湖北省武汉市解放大道1277号（协和本部）  专家出诊时间及地址机构名称研究者地址出诊时间出诊院区武汉协和医院本部张敏 教授武汉市江汉区解放大道1277#周二下午周四上午门诊大楼4楼血液科专家诊室 您也可通过以下三种方式与张敏教授取得联系：方式一：关注“武汉协和医院”微信公众号——就医服务——在线问诊——图文问诊——搜索“张敏”（血液科）    即可发起线上问诊方式二：扫描下方好大夫平台二维码，完善信息即可联系张敏教授     

骨髓纤维化（PrimaryMyelofibrosis，PMF）是一种罕见但严重的慢性骨髓增殖性疾病，其特征是骨髓内纤维组织的异常增生。这种疾病的进展到晚期可导致严重贫血、脾肿大、骨痛等症状，甚至发展为急性白血病。由于PMF的、病因复杂、症状多样，明确这一疾病的严重程度常需要基因检测，直接影响到诊断的准确性、治疗方案制定及患者的预后评估。基因检测在PMF的诊断中至关重要，因为它有助于疾病类型和严重程度的确定。Lee等人的研究证明PMF的确诊除依赖于一系列诊断标准，驱动因素JAK2、CALR或MPL基因突变，有助确诊PMF及评估疾病进展和生存率。研究还指出，整合基因信息的预后评分系统可以更准确地预测患者的预后。这些分子信息的整合为临床决策提供了有力支持，尤其是在制定个性化治疗方案时。Rumi等人在研究中详细探讨了PMF遗传基础及其临床意义。指出除了JAK2、CALR和MPL等驱动基因突变外，其他非驱动基因突变如ASXL1、TET2、DNMT3A等也会对疾病进展产生影响，并且在预后评估中起到重要作用。不同基因突变类型对治疗反应不同，故基因检测结果是制定治疗方案的重要依据。基因检测有助于最合适治疗方法的选择，提高疗效同时减少不良反应。如JAK2基因突变阳性患者对JAK2抑制剂治疗反应良好，而对于携带其他突变的患者，可能需要不同治疗策略。虽然基因突变是骨髓纤维化的重要致病因素，但并不是唯一的原因。以下几种情况也可能导致骨髓纤维化：1)感染：某些病毒、细菌或真菌感染，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、结核杆菌等，可能引发骨髓纤维化。2)自身免疫性疾病：如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病也可能引起骨髓纤维化。3)药物或化学物质暴露：长期使用某些药物，如抗肿瘤药物、抗结核药物，或接触某些化学物质如苯、甲醛等，可能导致骨髓纤维化。4)放射线暴露：长期暴露于高剂量的辐射，如接受放射治疗、核辐射事故等，也可能引起骨髓纤维化。5)其他疾病：某些疾病，如慢性肝病、淋巴瘤等，也可能引起骨髓纤维化。在骨髓纤维化的基因检测中，常用的两种技术是全外显子测序和单基因测序。全外显子测序是一种高通量测序技术，可以同时检测所有外显子区域的基因突变。该技术能够发现与骨髓纤维化相关的多个基因突变，有助于确定疾病的遗传基础和发病机制。单基因测序是一种针对特定基因的测序方法，可以检测某些已知与骨髓纤维化相关的基因突变。该方法能够更加快速和精准地识别特定基因的突变，有助于早期诊断和个性化治疗。采用全外显子测序和单基因测序的好处包括：1）提供更全面的基因信息：全外显子测序可以检测所有外显子区域的基因突变，有助于发现新的与骨髓纤维化相关的基因突变。2）加速疾病诊断：单基因测序可以快速检测已知基因突变，有助于尽早做出诊断并制定治疗计划。基因检测在骨髓纤维化的诊断和治疗中具有至关重要的作用。通过精确的基因检测，有助于制定个性化治疗方案，并在治疗过程中进行动态监测。 参考文献1.LeeJM,LeeH,EomKS,LeeSE,KimM,KimY.ImpactofIntegratedGeneticInformationonDiagnosisandPrognosticationforMyeloproliferativeNeoplasmsintheNext-GenerationSequencingEra.JClinMed.2021Mar3;10(5):1033.doi:10.3390/jcm10051033.PMID:33802367;PMCID:PMC7959293.  2.RumiE,TrottiC,VanniD,CasettiIC,PietraD,Sant'AntonioE.TheGeneticBasisofPrimaryMyelofibrosisandItsClinicalRelevance.IntJMolSci.2020Nov24;21(23):8885.doi:10.3390/ijms21238885.PMID:33255170;PMCID:PMC7727658.

卢可替尼（Ruxolitinib）是一种用于治疗骨髓纤维化（Myelofibrosis,MF）的药物，属于酪氨酸激酶抑制剂，特别是针对Janus激酶（JAK）1和JAK2的抑制剂。其治疗骨髓纤维化的原理主要基于对JAK-STAT信号通路的抑制。以下是详细的机制：JAK-STAT信号通路与骨髓纤维化JAK-STAT通路：正常功能：JAK-STAT信号通路在细胞因子受体信号传导中起关键作用，调节造血和免疫细胞的增殖、分化和生存。异常激活：在骨髓纤维化患者中，JAK2基因的突变（如JAK2V617F）常见，导致JAK-STAT通路异常激活。异常激活的后果：细胞增殖和生存：JAK-STAT通路异常激活导致造血干细胞和祖细胞的过度增殖和生存，推动病态造血过程。炎症和纤维化：异常激活的JAK-STAT通路引起多种促炎细胞因子和生长因子（如TGF-β、PDGF）的释放，这些因子刺激骨髓基质细胞增生和纤维组织沉积，导致骨髓纤维化。卢可替尼的作用机制抑制JAK1和JAK2：机制：卢可替尼通过选择性抑制JAK1和JAK2，阻断JAK-STAT信号通路的活化。结果：减少促炎和促纤维化细胞因子的产生和释放，抑制病态造血细胞的增殖和生存。减少细胞因子水平：作用：通过抑制JAK-STAT信号通路，卢克替尼可以显著降低血浆中多种促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）和生长因子（如TGF-β）的水平。结果：减少炎症和纤维化反应，改善骨髓微环境。改善症状和生活质量：脾脏肿大：卢克替尼能够有效减少脾脏大小，缓解脾肿大引起的症状。全身症状：改善骨髓纤维化相关的全身症状，如疲劳、盗汗、体重减轻和骨痛等，提高患者的生活质量。临床效果脾脏体积：临床研究表明，卢克替尼能够显著减少骨髓纤维化患者的脾脏体积，改善由脾肿大引起的腹部不适和疼痛。症状缓解：卢克替尼能有效缓解患者的全身症状，如疲劳、盗汗、瘙痒、体重减轻等，显著提高生活质量。生存率：一些研究表明，卢克替尼治疗可能延长部分骨髓纤维化患者的生存时间，尽管这一效果在不同患者间可能有所不同。副作用和管理常见副作用：骨髓抑制：如贫血、血小板减少，需定期监测血常规。感染风险：由于免疫抑制作用，感染风险增加，需警惕和预防。管理策略：剂量调整：根据血常规结果调整剂量，平衡疗效和副作用。预防性措施：针对感染风险，采取适当的预防措施和监测。总结卢克替尼通过选择性抑制JAK1和JAK2，阻断JAK-STAT信号通路的异常激活，减少促炎和促纤维化细胞因子的产生，从而有效治疗骨髓纤维化。它能够减轻脾脏肿大和全身症状，提高患者的生活质量。