骨髓增生性疾病

骨髓增生性肿瘤（MPN）的特征是骨髓内髓系细胞的克隆性增殖。经典的BCR-ABL阴性MPN由真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化组成。从历史上看，大多数MPN是在60岁以上的成年人中诊断出来的;然而，近年来，在青少年和年轻成人（AYA）人群中发现了MPN。患有MPN的AYA，通常定义为年龄在15至39岁之间，可能占诊断为MPN的患者的20%。它们表现出独特的驱动突变和血栓形成事件模式，并且仍然有进展为更具侵袭性的疾病状态的风险。与老年MPN患者相比，患有骨髓增生性肿瘤（MPN）的AYA表现出显着差异。该组中最常见的MPN是原发性血小板增多症，患者以女性为主，CALR突变的发生率较高，并表现出内脏静脉血栓形成的倾向。虽然他们的总生存期优于老年人，但他们仍然有转变为更具侵袭性的疾病状态的风险，治疗的重点不仅应针对症状负担和降低血栓形成风险，还应针对疾病改善。他们护理中的独特考虑因素包括怀孕/生育相关问题以及应对社会心理负担。鉴于AYA患者可能需要长期与疾病共存，迫切需要寻找耐受性良好且有效的治疗方案。流行病学（Epidemiology）关于AYAMPN的流行病学报告存在差异，部分研究显示AYAMPN病例占比10%-20%。瑞典的一项研究表明，15至39岁患者中MPN的发病率为每10万人年0.67例。在经典MPN中，ET是在AYA人群中最常被诊断的类型，多个AYAMPN队列报告称ET占其人群的51%至72%。PV是第二常见的类型，PMF则占少数。由于ET在AYA中最为常见且通常以女性为主，AYAMPN队列中女性比例较高（65%至71%），而老年MPN队列中女性比例为46%至58%。多个AYAMPN队列的诊断中位年龄范围为20至36岁。临床特征（CLINICALCHARACTERISTICS）与老年MPN患者类似，许多AYA患者在诊断时无症状。在一项包含120名40岁以下PV患者的研究中，有一半的患者是偶然被诊断的。然而，其他患者可能会因症状而进行检查，从而导致诊断。Sobas等人报告称，超过三分之一的AYAMPN患者（25岁之前被诊断）在诊断时有黏滞症状。尽管按MPN亚型划分的症状报告有限，但PV患者可能比ET患者更易出现症状，9.2%的PV患者在诊断时报告了全身症状，而ET患者仅为3.9%。另一项研究发现，与60岁以上的患者相比，AYAPV和ET患者的脾肿大发生率更高（PV：57%vs.21%；ET：28%vs.13%）。这一现象值得关注，因为一些研究已将脾肿大识别为AYA患者并发症的风险因素，包括疾病转化、出血和血栓形成。AYA患者在诊断前或诊断时的出血事件似乎较为罕见。相比之下，AYA患者在诊断时或之前的血栓事件发生率在PV中为14%至27%，在ET中为6%至13%，在PMF中为7%至16%。在基线血液学参数方面，多个研究组报告称，AYAPV和ET患者的血小板计数比老年患者更高，但血红蛋白水平相当。这种较高的血小板计数可能是由于AYA患者中CALR突变的发病率更高，因为该突变与血小板水平升高有关。对于PMF患者，Boddu等人报告称，AYA患者比老年患者更少出现贫血，并且白细胞增多的倾向更低。分子特征（MOLECULARPROFILE）与通常被定义为0至18岁的儿童MPN患者相比，AYA患者的分子特征更接近于老年患者。然而，仍有一些显著的差异，尤其是在CALR突变和三阴性（TN）表型的发病率方面。Szuber等人描述了在他们的AYAET人群中，CALR突变比老年患者更为常见（35%vs.19%），这一发现在他们的MF人群中也得到了证实（AYA为48%，老年为13%）。Harris等人也报告称，在他们小于40岁的MPNAYA患者中，CALR外显子9突变比老年患者更为常见（20.5%vs.10.5%）。TN表型（定义为缺乏JAK2、CALR和MPL突变）也可能出现在AYA人群中，尽管其发病率通常低于儿童MPN，后者的比例可能高达73%。Harris等人报告称，与老年患者相比，AYA患者的三阴性更为常见（13.3%vs.4.5%），尽管作者也指出，大多数TNMPN患者属于他们的儿童患者群体。与在老年患者中观察到的情况类似，JAK2仍然是AYA患者的主要驱动突变，超过90%的PV患者以及40%至75%的ET患者中报告了JAK2V617F或JAK2外显子12的存在。多项研究报告称，与老年患者相比，AYA患者的PMF或PV中JAK2的可变等位基因频率（VAF）较低。除非AYAPV患者有血栓事件史，否则根据ELN指南，他们属于低风险类别。低风险PV患者的管理包括将血细胞比容（Hct）控制在小于45%以及使用低剂量阿司匹林。在所有MPN患者中，应注意放血可能引起的缺铁问题。在开始抗血小板治疗之前，可考虑检测获得性冯·维勒布兰德综合征（aVWS），以识别出血风险较高的患者。如果AYAPV患者因先前的血栓事件而处于高风险，则治疗应包括Hct控制、低剂量阿司匹林和细胞减少治疗。尽管羟基脲（HU）在老年MPN患者中是标准用药，但ELN和NCCN指南均建议在年轻患者中谨慎使用。如果AYAPV患者需要细胞减少治疗，指南推荐干扰素α（IFN-α）作为一线治疗。对于高风险PV，IFN-α（包括聚乙二醇干扰素α-2a或罗培干扰素α-2b-njft）被认为是首选药物。值得注意的是，IFN-α与分子反应的实现和骨髓纤维化的改善相关。在一项回顾性研究中，IFN-α改善了PV患者的无骨髓纤维化生存率（MFS）和总生存率（OS），即使在低风险患者中也观察到了MFS的益处。鉴于这些发现，对于可能长期经历疾病过程的患者，应考虑早期使用IFN-α。原发性血小板增多症（ET）AYAET患者的管理基于风险分层指南，如修订版ET血栓国际预后评分（IPSET-血栓）。如果他们没有先前的血栓事件，大多数AYA患者将根据年龄小于60岁被归为非常低风险或低风险亚组，这两个组的区别在于是否存在JAK2V617F突变。尽管没有针对低风险ET患者的阿司匹林前瞻性研究，但回顾性研究表明，当使用阿司匹林时，特别是在JAK2阳性患者中，可降低血栓事件的发生率。对于AYAET患者，如果需要细胞减少治疗，应首先使用干扰素α（特别是聚乙二醇干扰素α-2a）。然而，尽管考虑到CALR突变ET患者可能有更高的进展为PMF的风险，但干扰素α在诱导分子反应方面的效果尚不明确。原发性骨髓纤维化（PMF）与ET和PV一样，可使用预后模型指导PMF患者的危险分层管理。这些模型根据年龄、核型、高危突变的存在、临床症状和血液学参数等因素，将患者分为高危、中危或低危。动态国际预后评分系统（DIPSS）和突变增强型国际预后评分系统（MIPSS）是常用的模型，后者将高危分子突变（ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2）纳入风险分层。在DIPSS中危-2和高危MF患者中，建议进行异基因干细胞移植（allo-SCT），因为与标准治疗相比，allo-SCT可改善生存率，并且是目前唯一的治愈选择。然而，allo-SCT存在早期移植相关死亡率和发病率的风险。在加拿大一个包含609名AYAMPN患者的队列中，56名接受allo-SCT治疗MF或MPN后白血病的患者中，有14%死于移植并发症。结论青少年和年轻成人患者构成了MPN中一个独特的群体，表现出与老年患者不同的关键特征。特别是，CALR突变的发病率更高，这可能导致更严重的血小板增多或出血事件。由于他们较年轻的诊断年龄和因此更长的疾病持续时间，他们存在较高的血栓事件风险，尤其是脾静脉血栓形成，以及进展为更严重疾病的风险。必须注意识别有效、耐受性良好且风险适应的治疗策略。随着疾病修饰成为可能，必须让AYA患者参与临床试验，并考虑这些治疗方案。症状负担和疾病对心理健康的影响对这些患者来说极为重要，因为它们可能对生活质量产生显著影响。

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组较为复杂且多样化的血液疾病，其诊断和治疗的优化依赖于精准、有效的评估工具。随着医学研究的不断深入和临床实践的丰富，各种评估量表和工具应运而生，为MPN的管理提供了重要的支持和指导。通过深入了解这些评估量表的具体内容、应用场景以及相关的临床指南和研究进展，医疗工作者能够为患者制定更个性化、更科学的治疗方案，提高治疗效果和患者的生活质量。一、症状评估量表1.MPN-10评分表1）评估内容：涵盖了10项症状，每项按照0-10分进行评分（其中0分代表无症状，10分代表症状最为严重），总分的范围在0-100分之间。这些具体的症状包括：疲劳、早饱感、腹部不适、活动力不佳、注意力不集中、夜间盗汗、皮肤瘙痒、骨痛、发热以及体重下降。2）严重程度分层：•轻度：总分小于40分。例如，一位MPN患者在MPN-10评分中，各项症状得分较低，总分仅为25分，被判定为轻度症状。•中度：总分处于40-60分之间。比如，另一位患者的总分达到50分，处于中度症状水平。•重度：总分大于60分。曾有患者因症状较为严重，各项得分较高，总分超过60分，被认定为重度。2）应用场景：主要用于快速且有效地评估患者的症状负荷状况，从而为支持治疗方案的制定提供依据，或者对靶向药物的使用剂量进行合理的调整。众多研究均表明，在治疗之后，真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）患者的症状评分呈现出显著下降的趋势。就像一位PV患者，在接受治疗前MPN-10评分较高，经过针对性治疗后，症状明显减轻，评分也大幅降低。2.骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）1）评估内容：与MPN-10有一定的相似性，但更加侧重于对治疗前后症状变化的动态监测。它包含了10项核心症状，每项同样以0-10分进行评分，总分范围为0-100分。2）临床意义：在相关研究中，被广泛用于评估芦可替尼等药物对于症状的改善效果。例如，在针对PV患者的研究中，治疗后患者的疲劳、腹部不适、活动力不佳等症状的评分显著降低。有一位PV患者在使用芦可替尼之前，疲劳和腹部不适症状较为严重，评分较高，经过一段时间的治疗后，这些症状明显改善，评分也随之降低。二、预后评估模型1.国际预后评分系统（IPSS-MF）1）评估参数：•年龄（大于65岁）。•白细胞计数（大于25×10^9/L）。•血红蛋白水平（小于100g/L）。•外周血原始细胞比例（大于等于1%）。•体质性症状（例如体重下降、发热等）。2）风险分层：•低危：0分。比如，一位年龄未超过65岁，其他各项指标也较为正常，且无体质性症状的MF患者，被评为低危。•中危-1：1分。•中危-2：2分。•高危：大于等于3分。曾有一位MF患者，由于多项指标异常，评分达到3分以上，被判定为高危。3）应用场景：常被用于对骨髓纤维化（MF）患者的生存期进行预测，进而为治疗决策提供有力的指导，例如决定芦可替尼的启动时机。2.MIPSS70+评分1）评估参数：•基因突变：如ASXL1、SRSF2、U2AF1Q157等。•临床特征：血红蛋白小于100g/L、血小板小于100×10^9/L。•血液学参数：外周血原始细胞大于等于2%。2）风险分层：•低危：小于等于1分。•中危：2分。•高危：大于等于3分。3）应用场景：主要针对中高危的MF患者，结合分子特征对预后进行更加优化的评估，并推荐用于指导异基因造血干细胞移植的适应症。例如，一位中高危MF患者，通过MIPSS70+评分，综合考虑其分子特征和临床特征，为是否进行异基因造血干细胞移植提供了重要参考。三、治疗反应评估工具1.动态症状监测工具2）评估内容：通过电子问卷的形式（例如“髓遇而安”公众号中的MPN-10在线工具）定期收集患者的症状数据，同时结合医生的随访情况，对治疗方案进行动态调整。2）应用场景：适用于长期的随访管理，有助于提高患者的依从性。在COMPASS项目中，参与的协作医院对于MPN-10的使用率显著提升，从而更好地跟踪和调整患者的治疗方案。比如，在某协作医院，通过定期使用MPN-10在线工具收集患者症状数据，及时发现了一位患者治疗效果不佳，进而调整了治疗方案，使患者病情得到了有效控制。四、其他辅助评估工具1.基因突变负荷检测1）评估内容：借助定量PCR或者二代测序（NGS）技术来检测JAK2V617F突变等位基因负荷。当突变负荷大于等于50%时，意味着疾病进展（例如白血病转化）的风险显著增加。2）应用场景：能够为高危患者的强化治疗提供指导，比如联合使用表观遗传药物或者干扰素。例如，一位高危MPN患者，通过基因突变负荷检测发现负荷较高，医生据此为其制定了联合治疗方案，有效控制了病情进展。总结与建议•症状评估：优先选用MPN-10或MPN-SAF-TSS进行评估，重点关注疲劳、脾肿大相关症状等。•预后分层：综合运用IPSS-MF（基于临床参数）和MIPSS70+（结合分子特征），对于高危患者，应尽早启动靶向治疗。•动态监测：充分利用电子化工具实现长期随访，优化剂量调整（例如芦可替尼的RGT策略）。更多关于量表使用的详细内容，可参考“髓遇而安”公众号的在线工具或COMPASS项目发布的诊疗规范。

骨髓增殖性肿瘤（MyeloproliferativeNeoplasms，MPNs）是一组起源于造血干细胞的克隆增殖性髓系肿瘤，表现为骨髓中髓系（粒系/红系/巨核系）一系或多系细胞增殖失控，外周血一系或多系细胞增多，病程缓慢，可伴脾大，易并发血栓事件，终末期可能骨髓纤维化、造血衰竭或向白血病转化。（一）MPN分类：第五版WHO分类（WHO-HAEM5）将其分为慢性髓系白血病（Chronicmyeloidleukaemia，CML）、真性红细胞增多症（PolycythemiaVera，PV）、原发性血小板增多症（Essentialthrombocythaemia，ET）、原发性骨髓纤维化（Primarymyelofibrosis，PMF）、慢性中性粒细胞白血病（Chronicneutrophilicleukemia，CNL）、慢性嗜酸性粒细胞白血病（Chroniceosinophilicleukemia，CEL）、骨髓增殖性肿瘤非特指型（Myeloproliferativeneoplasmnototherwisespecified，MPN-NOS）。本文讲述的MPN特指PV、ET和PMF三种。（二）发病机制：JAK2、CALR和MPL基因突变导致JAK/STAT信号通路持续激活，是MPN发生的主要分子学机制。在三阴性MPN中，也可能有JAK/STAT通路其它基因（如SH2B3/LNK、CBL）异常。约50%MPN可检出乘客突变（Passengermutations），主要涉及表观修饰（DNNT3A/IDH1-2/ASXL1/TET2/EZH2）、RNA剪切（SRSF2/SF3B1/U2AF1/ZRSR2）等相关基因，更易见于高龄、进展期或PMF中，部分突变与疾病进展和白血病转化相关。（三）MPN诊断：主要依据血常规、骨髓活检和基因检测，详见《BCR-ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤病理诊断中国专家共识（2023版）》等指南。值得注意的是：（1）骨髓活检在PV、ET和PMF鉴别诊断中至关重要。（2）在＜20岁MPN中，JAK2、CALR和MPL基因突变阴性（即三阴性）极其常见（~65%）。（四）MPN危险度分组（Riskstratification）：预后分组模型较多，MF有IPSS、DIPSS、DIPSS-plus、MIPSS70、MIPSS70-Plus、MYSEC-PM，PV有MIPSS-PV，ET有MIPSS-ET，主要参数涉及年龄、血常规、外周血幼稚细胞、高危分子突变、血栓事件等。（五）高危分子学突变（High-molecular-riskmutation，HMR）：某些基因突变与MPN的总生存率缩短和白血病转化风险增高相关，称之HMR突变。PMF中，HMR相关基因包括TP53、ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2、U2AF1Q157、RAS。ET中，影响预后基因主要有SRSF2、SF3B1、U2AF1、TP53。PV中，主要有SRSF2突变影响预后。（六）治疗和全程管理：根据危险度（Riskstratification）分组治疗，主要是预防和治疗血栓事件，处理并发症（如脾大），将血细胞控制在安全范围，预防疾病进展和转化等。（七）预后：MPN是一组慢性病，相对于其它血液肿瘤，MPN预后较好。2014年一项大样本研究显示：ET，中位生存约19年；PV，中位生存约13.5年；PMF，中位生存约4.8~14.5年。随着医疗技术的进步，10年后的今天，上述结果进一步改善。

骨髓增殖性疾病（包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化），这些疾病主要表现为克隆造血，分化成熟的造血细胞过量产生，主要是一些驱动基因（包括JAK2V617F突变、CALR基因突变、MPL基因突变）进而激活EPO、MPL、G-CSFR等，导致JAK-STAT、MAPK-ERK、PI3K/AKT信号通路，导致红系、粒系、巨核系的增殖。因此，我们监测基因可能更加明确其分子学机制，也有利于我们临床选择药物，甚至有利于我们对原发性血小板增多症的血栓风险进行评估，因为大部分合并JAK2V617F基因突变或者MPL血栓形成风险更高，而CALR基因突变血栓风险低，有利于我们决定是不是选择抗板治疗。

骨髓增殖性肿瘤(MPN)，原来也叫骨髓增殖性疾病，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化，有一定比例向白血病转化，除了羟基脲等药物治疗之外，中药治疗本病也有一定疗效，且基本没有副作用。