红斑肢痛症

2022年3月9日，一位怪异的病人在家属的陪同下来到了郑大一附院疼痛科的门诊。病人坐在轮椅上，双脚泡在一个红色的塑料桶中，里面盛满了浮着冰块的水……3月初的郑州，看得其他候诊的人直打哆嗦。病人见到大夫就哭了，原来半年前她无缘无故出现双足及双小腿火烧、刀割样的疼痛，还伴随局部的水肿和红斑，到当地医院就诊，很快就诊断为“红斑肢痛症”，给予口服药物，但效果较差。后患者陆续服用了布洛芬、双氯芬酸、普瑞巴林、加巴喷丁、曲马多、度洛西汀、文拉法辛、羟考酮、芬太尼透皮贴剂等等，效果均不明显，疼痛一天比一天加重，直到2周前已无法行走、无法睡觉，双足火烧样剧痛，根本离不开冰桶。大夫听了，心中一惊：糟糕……要出现并发症！赶紧询问患者最近有无发热，仔细查看患者双足，由于长期在冰水里浸泡，患者双足及双小腿皮肤苍白肿胀，散在浅褐色斑片状坏死及多处红色皮损、点状出血；初步推测已经有多处坏死及溃疡，再发展下去就是坏疽和截肢了，甚至脓毒症……万幸患者还未出现发热等症状，大夫立即叮嘱患者马上办理住院，并禁止再浸泡冰桶，要保持足部干燥。患者很信任郑大一附院，也很信任我们的大夫，但仍拒绝离开冰桶：“大夫，太痛了……”，无奈只好让病人带着冰桶进了病房。   为了能让病人尽快离开冰桶，入院后立即给予氢吗啡酮2mg肌注，并给予利多卡因300mg静滴；这么强的阿片镇痛药，平时只用于手术和晚期癌痛，该病人却仅仅缓解了半个小时，无奈之下，只能用到疼痛的终极疗法——麻醉。在治疗室行单次硬膜外注射罗哌卡因后，患者终于安静下来：“不痛了，太舒服了，太感谢你们了。”病人开心，我们却无法开心，因为几个小时以后，当麻药失效，疼痛就会卷土重来，难道每隔几个小时就做一次硬膜外穿刺么？这是一种创伤性操作，即使使用硬膜外置管+微量泵，也要几天更换一次，长期行硬膜外穿刺，本身就增加了创伤和感染的风险，大大增加了慢性腰痛和低颅压头痛的风险，不能把瞎子治成瘸子啊。病人双足的溃疡坏死恢复起来要很长时间，肯定不能让她再泡冰水。即使冻伤恢复了，如果疼痛还一直存在呢，继续泡冰水，又一夜回到解放前，一定要想一个长久之计才行！我们疼痛科长期做癌痛病人的镇痛治疗——鞘内泵植入，更换一下思路，这不正是一个好方法吗！将鞘内泵的导管植入硬膜外腔合适的节段，另外一端植入腹部皮下，外接镇痛泵，就可以达到长期使用的目的了。第2天我们就紧急给病人安排硬膜外导管+腹部皮下港植入，患者无痛的同时，症状也在迅速好转。第3天肿胀就明显减轻了，脚部皮肤的皮纹都可以看到了。几天后我们又安排了CT定位下双侧腰交感神经链毁损术，可以改善双下肢的血供，加快组织修复，同时可以有效治疗患者的烧灼样疼痛。硬膜外置管治疗+交感神经毁损是治疗红斑肢痛症很好的方法，尤其是保守治疗无效，又因浸泡冰水导致并发症的患者。患者肿胀消失，坏死的组织也迅速干燥结痂，在病房里每天吃好喝好睡好，开心的不得了，直言这半年最舒坦的就是这几天了，以前的日子简直不敢回想，每天都痛不欲生。 随着病情一天天好转，硬膜外泵里的药也在慢慢减量，患者脚上厚厚的痂皮慢慢干燥皱缩。3.23号停药撤管，硬膜外导管和皮下港暂时留置，以防病情反复。患者开始尝试下床走路，刚下地就感到剧烈疼痛，走了几步就回到了床上，大夫心中一惊，详细询问后，发现这种疼痛的性质完全不同于之前的烧灼样疼痛，而是一种创伤性的疼痛，患者回到病床后就不再疼痛了。这时厚厚的血痂下面有黑色的淤血冒出，考虑是深部组织冻伤后的表现，深部组织还未完全修复。给予氨酚羟考酮镇痛，改善循环药物应用，同时鼓励患者练习走路，尽快排出淤血，促进足部修复再生，同时仍注意保持干燥，每日消毒。在给予了连续硬膜外镇痛、腰交感神经链毁损、抗感染、改善循环、创口换药等长达1个多月的治疗后，患者终于病情稳定，行走如常，可以出院恢复日常生活了。考虑到红斑肢痛症有复发的可能性，嘱患者暂时仍保留硬膜外导管，如果病情长期稳定，则可予以拔除。在写下这篇文章的同时，我于5.27号最后一次回访患者，患者已无疼痛，目前仅口服一些改善循环的药物，并再次郑重感谢了我们，感谢了郑大一附院疼痛科。 红斑肢痛症，又称足灼热综合征、红斑性肢痛症，亦有称为灼热足、灼足综合征。以肢体远端发作性潮红、皮温升高、剧烈烧灼样疼痛、痛觉敏感为临床特征，多发生于双足，亦包括小腿、双手、面颈部甚至生殖器。原发性红斑肢痛病因不明，继发性红斑肢痛症常继发于血液病、自身免疫性疾病、多发性硬化、静脉功能不全、中毒、心力衰竭、高血压、某些代谢性疾病、感染性疾病、某些药物、实体瘤等。继发性红斑肢痛应重视原发病的治疗，一般治疗原发病后红斑肢痛都能有效缓解。原发性红斑肢痛可外用利多卡因、辣椒素。钠通道阻滞剂（利多卡因、美西律和卡马西平）在原发性红斑肢痛症中显示出良好的疗效。其他可能有效的药物包括非甾体抗炎药、加巴喷丁、普瑞巴林、文拉法辛、阿米替林、伊洛前列素和米索前列醇和β受体阻滞剂等。非药物治疗包括硬膜外注射布比卡因/罗哌卡因、沿踝周神经阻滞、经颅磁刺激、皮下注射A型肉毒毒素，以及胸交感神经或腰交感神经切除术、局部神经阻滞等。 

红斑性肢痛症是一种罕见的疾病，其特征是通常在四肢出现灼痛、皮肤红斑、肿胀和体温升高。AlejandraC.Vivas等报告了一名对多种治疗无效且使用美西律后症状得到缓解的患者的耳朵红斑性肢痛症。

近年来，已有报道脊髓电刺激治疗红斑性肢痛症的效果，那么，能不能提前预测脊髓电刺激治疗红斑性肢痛症的效果？这需要临床医生依据如下临床表征和基因型确定：1. 首先要区分红斑性肢痛症是原发还是继发？2. 原发红斑性肢痛症是早发（十岁以前）还是迟发（十岁以后）？3. 基因突变位点在哪？

原发性红斑性肢痛症是由于SCN9A基因的致病性变异而导致的一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是儿童时期出现剧烈疼痛、发红和肢端发热。患者经常采用冰水浴和其他降温措施来缓解不适。体温过低是一种罕见的并发症，以前只报告过两次。BayanMatarneh和 PatriciaWitman报告了一名儿童由于一种已确认的致病性变体而导致原发性红肢痛症，并因体温过低危及生命而入院。尽管过度使用冷却机制可能是原因之一，但推测SCN9A突变可能导致体温调节障碍，并使原发性红斑性肢痛症患者特别容易出现这种并发症。

红斑性肢痛症（EM）最早于1872年由Mitchell在《费城医学时报》上首次描述，并于1878年在《美国医学杂志》上发表了更加详细的版本。1938年Smith和Allen提出了“红斑性疼痛”一词。红斑性疼痛很好地概括了EM的临床表现（红斑、疼痛和下肢）。本病在临床上分为原发性和继发性，好发于四肢，以下肢最多见，皮损多呈对称分布，也可累及面部、耳部、颈部及阴囊，表现为间歇性的红斑、灼热及疼痛。环境温度升高、肢体下垂、久站及运动增加均可诱发EM的发生，夜间相对于白天更易发作。EM是一种十分罕见的疾病，人们对其在全球的流行知之甚少。国外文献报道EM每年的发病率<2/100000。在挪威和美国明尼苏达州奥姆斯特德县人口数据分析中发现，EM女性发病率略高，男女比例约1：（2～3），平均发病年龄约为50～60岁，儿童少见。王少光等对我国1987年及1990年9个省约6万多例流行性EM的流行病学及临床资料分析发现，每年2～3月为本病好发月份，发病高峰多为2月底～3月中旬，主要为中学生发病，年龄多集中于12～18岁，女性发病率高于男性，各省女男比例为（1.4～8.6）∶1。目前本病发病机制尚未完全明确，有研究认为EM可能与血管、神经和遗传因素有关。原发性红斑性肢痛症（PE）呈常染色体显性遗传，皮损多对称分布，SCN9A为致病基因，位于染色体2q上的7.94cm区域，编码电压门控钠通道Nav1.7的α亚单位。Nav1.7是动作电位产生“阈值门”的关键，它能够放大微小的缓慢的去极化，从而使得膜电位更加接近动作电位的电压阈值。因为痛觉神经元细胞内的动作电位对Nav1.7具有很强的依赖性，所以由SCN9A突变引起Nav1.7分子的改变会导致痛觉功能障碍。SCN9A基因优先表达于大多数感受伤害的背根神经节（DRG）感觉神经原和交感神经节神经原。SCN9A是位于染色体2q31-32的高度多态基因，有70多个突变与临床表型相关。目前已有>20个SCN9A突变与PE有关。最近的研究表明，Nav1.8及Nav1.9突变也可能在EM中发挥作用。继发性红斑性肢痛症（SE）与多种潜在疾病相关，皮损常不对称分布，继发于骨髓增生性疾病（原发性血小板增多症、真性红细胞增多症及骨髓纤维化）、结缔组织疾病（红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、混合结缔组织病及血管炎）、肿瘤（结肠癌、乳腺癌、胸腺瘤、副肿瘤综合征、星形细胞瘤及皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤）、感染（流感、梅毒、获得性免疫缺陷综合征及复发性细菌感染）、代谢性疾病（痛风、糖尿病及高胆固醇血症）、肌肉骨骼疾病（坐骨神经痛、腕管综合征、各种外伤和手术）、神经病（神经纤维病、多发性硬化及小纤维神经病）、血管疾病（静脉营养不良、血栓栓塞及动脉硬化）和中毒（蘑菇、铅、汞及砷）等，还有部分药物如钙通道阻滞剂（尼卡地平、硝苯地平及非洛地平）、环孢素、罗苏伐他汀、溴隐亭及碘造影剂也可引起SE。继发于血小板增多症的患者可出现血小板数量和功能异常、血小板的活化和聚集、血管内膜纤维增生及微血管血栓形成；而其他SE也可能因相关疾病导致血管动力学障碍，引发皮肤缺氧导致毛细血管灌注减少以及动静脉分流增加而出现相关临床表现。EM好发于四肢，以下肢最多见，皮损多呈对称分布，也可累及面部、颈部、耳部及阴囊，主要表现为肢端间歇性的发红、发热及疼痛，偶有瘙痒感，疼痛主要是皮肤烧灼感、电击或悸动感，呈间歇性发作，疼痛的发作频率和严重程度会随着时间的推移越来越重，患者们通常将这种痛苦形象的描述为烧灼痛及严重的日晒痛。患者皮损局部也可出现肿胀感及麻木感，持续时间从数分钟至数小时，部分患者甚至数天后才消退，以肢体远端为主，受累肢体远端多汗或少汗。久站、运动、肢体下垂、环境温度升高、情绪波动、饮酒、进食辛辣食物及某些药物等均可诱发本病发作，而使用冷水、冰块或处于低温环境中均可以减轻相关症状。SE多继发于骨髓增生性疾病，结缔组织病及肿瘤等其他疾病也可继发EM，中年人多见，男女均可发病，皮损常不对称分布，部分患者可单侧发病，局部予以冷却疗法症状缓解不明显，可先于原发病或与原发病同时出现。EM并发症常与屏障功能、局部缺血和神经病变的损害有关。为了减轻这些症状，患者经常将自己的患肢浸泡于冰水及冰块中，甚至将患肢放入冰箱中的制冷区，即使在寒冷的冬天，也会选择穿凉鞋或赤脚行走。本病症状严重时会使得患者的生活质量下降，不能正常工作，睡眠困难。过度的浸泡和冷却会导致冻伤而继发感染，局部也可出现裂隙、浸渍、水疱、溃疡、紫绀、坏疽或坏死。根据患者四肢间歇性发生红斑伴发热及疼痛等临床表现和体征，本病诊断较容易。确定诊断时，应注意询问患者有无家族史，有无诱发因素，哪些因素可使症状减轻或加重，发作时间，发作时的特征、频率及持续时间，有无基础疾病，有无不良的生活习惯如吸烟、熬夜及饮酒等。辅助检查：①皮肤临界温度试验：将肢体浸于32℃~36℃水中，若诱发症状出现和（或）加重即阳性；②甲皱微循环检查：甲皱毛细血管袢轮廓模糊、扩张，其内压力增高，给予热刺激后更加严重；③血常规、肌电图、神经传导速度、SCN9A基因突变检测、基因序列分析、小纤维神经病的检查等均可协助诊断。皮损组织病理检查虽不能确诊EM，但有助于与其他可能疾病鉴别。目前临床上一般沿用Thompson等于1979年提出的诊断标准：①四肢烧灼痛；②疼痛因局部受热后加重；③疼痛随冷却而缓解；④皮损呈现红斑；⑤受累皮肤温度升高。本病的鉴别诊断应注意与引起肢体疼痛（如周围血管疾病、大或小纤维神经病）、引起肢体发红或变色（雷诺病、雷诺现象、蜂窝织炎及肢端青紫症）以及代谢性疾病（Fabry病及痛风急性发作）等相关疾病进行鉴别。由于目前EM尚不能治愈，应尽量避免其诱发因素，治疗主要以提高生活质量和改善症状为主，同时尽快查明病因，若系继发性者应针对原发病进行积极的治疗。1、冷却疗法：在EM急性发作时，可适当抬高患肢或冷却肢体来缓解症状。值得注意的是，采用冷却疗法虽可以缓解症状，但过度治疗也可导致患者肢体出现继发感染、裂隙、浸渍、水疱、溃疡、紫绀、坏疽或坏死等并发症。为避免冷却肢体出现并发症，可采用等渗无菌冷盐水溶液代替自来水，用塑料袋包裹患肢后再用生理盐水冷却，每次浸泡的时间也不宜过长。同时建议患者在不受症状影响的情况下每周2～3次体育锻炼，可以是游泳和瑜伽等，保持健康的生活习惯和积极乐观向上的生活态度。2、热脱敏：热脱敏通过让患者反复接触温热刺激，从而逐渐降低肢端血管对热的敏感性，最终达到脱敏的目的。可先将患肢浸入皮肤临界温度以下的水中，然后逐渐升高水温直至患者出现轻微不适，此后让患者每天浸泡并逐步提高水温，直至患者在皮肤临界温度以上的水温中不引起发作为止。3、系统性药物治疗：抗血小板药物：阿司匹林有防止血小板聚集和抑制前列腺素合成的作用。口服阿司匹林（325～650mg/d）对血小板增多症、红细胞增多症和其他血液障碍相关疾病继发的EM非常有效，但对其他原因继发的EM效果甚微，维持剂量为75mg/d。缓解神经疼痛药物：用于神经性疼痛的药物，如奥马西平（成人起始剂量300mg/d，可逐渐增加至≥900mg/d；儿童起始剂量为10mg/kg逐日增加剂量；维持剂量为30mg/kg）、加巴喷丁（900～1800mg/d，分3次服用，第一日从300mg开始，每日增加300mg以达到最佳剂量）、普瑞巴林（75～150mg/d，最大剂量600mg/d）、文拉法辛（起始剂量75mg/d，最大剂量225mg/d）、阿米替林（10mg/d，可增加至75～150mg/d）、静脉注射利多卡因、口服高剂量镁剂（柠檬酸镁528mg，每日2次）及静脉滴注免疫球蛋白也可以改善EM症状。糖皮质激素：糖皮质激素在EM的治疗中使用频率较小，有研究表明系统使用糖皮质激素（建议高剂量或超高剂量至少持续3个月，≥40mg/d）治疗可使EM患者症状得到改善。钠通道阻滞剂：钠通道阻滞剂如美西律（起始剂量为100mg/8h，逐渐增加至200mg/8h；剂量范围600～1200mg/d）在某些PE患者中治疗有效，口服和外用新型选择性Nav1.7通道调节剂目前正在进行临床试验。4、局部治疗:EM皮损局部治疗包括5%利多卡因、辣椒素、加巴喷丁、双氯酚酸、复方米多君、1%阿米替林和0.5%氯胺酮等。5、其他治疗:有研究报道使用肉毒毒素注射可以取得很好的疗效。胸、腰椎交感神经切除术也有治疗EM成功的报道，但后期可能会复发，尤其是SCN9A基因突变的患者。部分患者经颅磁刺激法（TMS）可以使疼痛得到缓解。周围神经阻滞、鞘内和硬膜外注射芬太尼、局部麻醉药、可乐定及齐考诺肽在常规治疗不佳时也可尝试使用。耳针、眼针及中医疗法也有一定效果。因皮损发红、发热及疼痛症状得不到缓解，长期在疾病折磨下，EM患者可能会出现抑郁及焦虑，甚至自杀，因此治疗患者症状同时予心理疏导和咨询也同样重要。由于EM相关治疗资料有限，对不同药物的治疗存在较大的个体差异，因此临床上应采用综合治疗以减轻患者的症状和避免组织损伤或自残行为，提高患者的生活质量并减少并发症的发生。阐明本病的发病机制并探讨相对特异有效的治疗方案任重而道远。参考文献：[1]张倩,葛兰,宋志强.红斑性肢痛症的诊治[J].临床皮肤科杂志,2021,50(6):369-371.

11岁贵阳男孩小明患上一种怪病双脚“高烧不退”大冬天还需冰水降温小明5岁患上这怪病，爷爷奶奶为缓解孙子痛楚只得背着泡脚的水盆和风扇，带着他四处求医。经诊断，小明患红斑性肢痛症，右脚需截肢。红斑肢痛症是何种怪病呢？竟能致人于水深火热之中红斑肢痛症一种少见的病因不明的、阵发性血管扩张性周围自主神经疾病，最常并发于血小板增多症及真性红细胞增多症。这个病好发于青年人，其中又以女性为多。患该症的病人往往诉说四肢末端，尤其掌心和足底灼热刺痛，局部充血、发红，多汗湿热。稍微受到一点异物的加压或摩擦，更加痛楚难堪。疼痛往往是持续的隐痛，一阵发作加剧。周围环境温度略高一点，或因四肢的活动频繁而充血时，肢痛就发作加剧。因此，病人喜欢赤足，怕走路，喜将双足抬举着平卧。冬天睡眠时，常将四肢强迫袒露在被窝外，或经常用冷水浸泡手足以减轻疼痛。久而久之，皮肤及指甲变厚、粗糙，伴轻度浮肿。有的糜烂坏死，甚至致残。红斑性肢痛症不仅危害身体，有的时候还影响着患者的心情，患者总是会担心病痛是不是不能控制，或者是不是严重了，其实红斑性肢痛症患者不必太过于担心自身身体，那么，如何预防红斑性肢痛症才会更有效呢?寒冷季节，注意肢端保温，鞋袜保持干燥；长时间乘车、站立、步行时，宜及时更换姿势，定期下车活动，可预防或减少发作，或减轻症状。以对症治疗为主，发作时可给予局部冷敷或冷水浸泡患肢，以减轻症状；抬高患肢、避免过热或抚摸等不良刺激。至于治疗方面，可以先进行热脱敏治疗，降低肢端血管对热的敏感性。先将患肢浸入临界温度以下的水中，然后逐渐升高水温直至出现轻微不适。每天浸泡并逐步提高水温，直到病人在临界温度以上的水温中不引起发作为止。如果不奏效，可采用骶管内神经阻滞及腰交感神经阻滞有较好疗效，或手术方式进一步治疗。

红斑肢痛症的命名源于患者的临床表现为肢体远端的红斑及疼痛。本病最早在1879年由美国神经内科医生Silas描述。红斑肢痛症的典型临床表现为发生在手足部位，特别是足部的剧烈性烧灼性疼痛，伴有疼痛部位明显的皮肤红斑以及皮温升高，症状通常为发作性的，但可以持续数小时甚至数天，运动或受热后发作，冷却肢体后疼痛可以得到缓解。红斑肢痛症为描述性诊断，由于后期发现不同红斑肢痛症患者病因、临床表现、治疗反应存在明显差异，因此将红斑肢痛症分为两种类型：一种为继发性红斑肢痛症，即患者存在原发性疾病，最常见的原因包括血小板增多症、真性红细胞增多症、结缔组织病及糖尿病等，这些疾病导致的继发性红斑肢痛症通常可以找到明确的原发病因，治疗或者改善原发疾病后红斑肢痛症状得到明显的缓解，以及口服阿司匹林可以暂时使症状明显减轻。其余不能找到明确原发性疾病的红斑肢痛症归为原发性红斑肢痛症。一、原发性红斑肢痛症的临床特点及病因学研究历程不同于继发性红斑肢痛症，原发性红斑肢痛症患者不伴有其他原发性基础疾病。1994年Drenth等人通过分析比较不同红斑肢痛症的特点，提出原发性红斑肢痛症的临床诊断标准，其临床特点包括：1. 双侧手、足发作性烧灼性疼痛；2. 疼痛的发作及加重通常是由于站立、运动或者受热；3. 抬高或者冷却患肢可以缓解；4. 发作时疼痛部位出现红斑、充血，且皮温升高；5. 病因未清，且无治疗方法；6. 早期发病（通常是儿童期或者青春期前），病情持续终身；7. 家族性病例呈常染色体显性遗传模式1。患者发病早期可仅为间断发作性的下肢末端红斑伴疼痛，疾病后期四肢可出现持续性红斑及疼痛，部分患者疼痛还可以累及鼻尖、耳垂及下颌。由于PEM患者长期将患肢，特别是足部浸渍于冷水或冰水中以缓解症状，故多数患者足部可继发冻疮、坏死性溃疡以及溃疡愈合后的瘢痕。部分患者甚至截肢或自杀（图1）。通过对原发性红斑肢痛症的3例患者皮损部位进行皮肤组织病理检查，Drenth等人发现，患者真皮层毛细血管管壁增厚，部分血管扩张，血管周围轻到中度的单核细胞浸润，未见动脉闭合性栓塞，最后一点可以与血小板增多症继发的红斑肢痛症相鉴别2。然而原发性红斑肢痛症的病理学改变并不特异，当时其病因仍不清楚。由于部分原发性红斑肢痛症患者为家族性病例并且呈常染色体显性遗传模式，这促使研究者怀疑原发性红斑肢痛症可能是一种单基因遗传性疾病。2001年，Drenth等人通过微卫星连锁分析的方法，对5个呈常染色体显性遗传的原发性红斑肢痛症家系进行连锁定位，最终成功将原发性红斑肢痛症的致病基因定位在2号染色体长臂上位于D2S2370及D2S1776之间一段约7.94厘摩的区域，然而致病基因并不清楚3。2003年北京大学第一医院皮肤科杨勇等人在一个原发性红斑肢痛症家系中进一步缩小连锁区域，并最终将原发性红斑肢痛症的致病基因确定为SCN9A4。至此，原发性红斑肢痛症的致病基因被最终确定，原发性红斑肢痛症也同时被称为遗传性红斑肢痛症。二、原发性红斑肢痛症的发病机制SCN9A编码钠离子通道1.7的α亚单位，与β亚单位共同组成完整的钠离子通道，表达于细胞膜上，为一种电压依赖性的门控钠离子通道蛋白。当外界因素刺激，如伤害性热刺激时，钠离子通道的门控便打开，大量的钠离子从细胞外流入细胞浆，同时导致细胞膜产生动作电位。动作电位经神经轴索传导到进入中枢疼痛感觉区域，最终产生疼痛感觉。杨勇等人最早在2例原发性红斑肢痛症的患者中发现SCN9A基因的两个杂合性错义突变位点，即该基因编码蛋白的848位氨基酸由异亮氨酸转变为苏氨酸（I848T），及858位氨基酸由亮氨酸转变为组氨酸（L858H）。通过体外细胞表达突变的SCN9A蛋白，并对其进行电生理学功能研究，Waxman等人发现，I848T及L858H两个突变体电生理学发生功能获得性改变，即该突变体编码的钠离子通道变得容易开放并产生动作电位了，从而导致患者在较低的温度刺激性就会产生剧烈的疼痛感觉5。此后，原发性红斑肢痛症患者的SCN9A基因突变位点不断被发现，SCN9A基因的突变位点与原发性红斑肢痛症的临床表现之间的关系也逐渐被确定。三、原发性红斑肢痛症的诊断与治疗根据Drenth等人在1994年提出的诊断标准，结合病因学的研究进展，目前对于原发性红斑肢痛症的最佳诊断标准包括以下6点：1. 双侧手、足发作性烧灼性疼痛；2. 疼痛的发作及加重通常是由于站立、运动或者受热；3. 抬高或者冷却患肢可以缓解；4. 发作时疼痛部位出现红斑、充血，且皮温升高；5. 对阿司匹林治疗抵抗；6. 患者SCN9A基因存在致病性突变。根据以上诊断标准，原发性红斑肢痛症的诊断并不困难。在进行SCN9A基因检测之前，需要积极排查其他原发性疾病，包括血小板增多症、真性红细胞增多症、红斑狼疮及严重糖尿病等。值得注意的是，尽管有原发性红斑肢痛症患者在61岁时才出现临床症状6，然而多数的原发性红斑肢痛症患者的发病年龄都较小，通常不超过30岁，多数在儿童期或者青春期发病。在原发性红斑肢痛症致病基因被确定之前，许多治疗方法被尝试用于本病治疗，包括局部外用辣椒碱或者利多卡因凝胶，口服阿司匹林、钙离子拮抗剂、三环类抗抑郁药、米索前列醇等，但效果均不佳。利多卡因静点对多数患者起到不错效果，但是停药后很快复发，且给药方式影响了期长期应用。有些医生尝试使用腰交感神经切除术或者化学性腰交感神经切除术，对于发作时的红斑有一定缓解作用，但是对于疼痛缓解效果有限7。国内曾有一例化学性腰交感神经阻断术有效治疗红斑肢痛症的报道，然而尽管作者对该病例的诊断为原发性红斑肢痛症，然而患者的SCN9A基因检测并未能发现致病性突变位点8。此外，部分患者还采用截肢的方法治疗该病，然而令人失望的是，在截肢端位置的皮肤再次出现明显的疼痛症状，表明截肢并不能治疗原发性红斑肢痛症3。由于原发性红斑肢痛症致病是由于钠离子通道异常过度开放所导致的，因此封闭钠离子通道便成为了治疗本病的最佳选择。Nathan等人报道一例临床表现严重的PEM患者对静脉输注利多卡因及口服美西律反应良好9。Sheets等人发现，SCN9A基因N395K突变的PEM患者对于利多卡因的治疗反应远远好于F216S突变的PEM患者，这是由于前者位于利多卡因的结合位点而后者不是10。卡马西平对于SCN9A突变位点靠近羧基端的原发性红斑肢痛症有较好的治疗效果。此外，也有加巴喷丁治疗有效的报道11。然而，这些药物均非特异性阻断SCN9A的药物，因此不可避免地均可能带来一些潜在的副作用，包括心律失常、嗜睡、便秘、头晕及严重药物过敏反应等不良反应。四、展望近10年来由于对于SCN9A基因与疼痛关系的不断深入，人们对于疼痛的认识进入了一个分子生物学水平的时代，这大大加速了人们对于疼痛研究的进展，各种疼痛性疾病与SCN9A基因的关系正成为研究的热点。由于SCN9A基因突变还可以引起一种叫做先天性无痛症的疾病，此类疾病患者仅疼痛缺失，其他感觉正常存在12。这高度提示SCN9A在外周感觉作用中可能对于疼痛的作用具有高度的专一性。从而，开发SCN9A特异性的钠离子通道阻滞剂可能能够避开现有钠离子通道阻滞剂的镇痛以外的副作用而成为新型的止痛药，从而为各种慢性疼痛性疾病的治疗提供最佳的治疗方案。图1. 原发性红斑肢痛症患者的临床表现：A，B 疾病发作时患者手足潮红、肿胀；C，一位患者无法忍受足部剧烈疼痛而选择截肢治疗；D，患者由于长期将双足浸泡冷水中以缓解疼痛，从而产生缺血性溃疡、结痂。References:1. Drenth, J.P., and Michiels, J.J. (1994). Erythromelalgia and erythermalgia: diagnostic differentiation. Int. J. Dermatol. 33:393-3972. Drenth, J.P., Vuzevski, V., Van Joost, T., Casteels-Van, D.M., Vermylen, J., and Michiels, J.J. (1996). Cutaneous pathology in primary erythermalgia. Am J Dermatopathol 18:30-343. Drenth, J.P., Finley, W.H., Breedveld, G.J., Testers, L., Michiels, J.J., Guillet, G., Taieb, A., Kirby, R.L., and Heutink, P. (2001). The primary erythermalgia-susceptibility gene is located on chromosome 2q31-32. Am. J. Hum. Genet. 68:1277-12824. Yang, Y., Wang, Y., Li, S., Xu, Z., Li, H., Ma, L., Fan, J., Bu, D., Liu, B., Fan, Z., et al. (2004). Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. J. Med. Genet. 41:171-1745. Cummins, T.R., Dib-Hajj, S.D., and Waxman, S.G. (2004). Electrophysiological properties of mutant Nav1.7 sodium channels in a painful inherited neuropathy. J. Neurosci. 24:8232-82366. 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红斑性肢痛症（erythromelalgia, erythros红色 melos肢端 algos疼痛）是一种原因不明的末梢血管舒缩功能障碍性疾病。原发性红斑性肢痛症：病因尚不清楚，可能与自主神经系统功能失调有关。继发性红斑性肢痛症：1.药物：甲硝唑、氨苄西林、钙拮抗剂、血管活性药物；2.继发于其他疾病：如糖尿病、SLE、类风湿性关节炎、痛风、多发性硬化、传染性单核细胞增多症等3.伴发或合并：腓骨肌萎缩症伴发红斑性肢痛症、肺心病合并红斑性肢痛症、伴发慢性骨髓炎的红斑性肢痛症、合并白细胞碎裂性血管炎的红斑性肢痛症、遗传感觉神经病相关的红斑性肢痛症、副肿瘤伴发的红斑性肢痛症。典型症状：肢端发红、温热、烧灼样痛，昼轻夜重，静卧休息、抬高患肢，患肢暴露于冷空气中或浸泡于冷水中可使疼痛减轻或缓解，因此，患者不愿穿着鞋、袜及将四肢放于被内。肢端可有客观感觉减退，指（趾）甲增厚，肌肉萎缩，病程长者可有肢端溃疡、坏疽。治疗方法：1. 急性期卧床休息，抬高患肢。慢性期不易久敷冷水，应以保温为主。2.药物：血管扩张药、阿司匹林、利血平、谷维素、B族维生素、加巴喷丁、卡马西平、普瑞巴林、糖皮质激素、赛庚啶、硝普钠。3.神经阻滞治疗：骶管治疗、硬膜外置管治疗4. 微创介入治疗：交感神经节毁损术治疗前治疗后

患者：患者，男，31岁，8月12日右侧骶髂肿瘤切除手术。术后右脚有较为明显的血流不畅情况，两个星期前发现右脚底有一定水肿，最近几天发现脚趾出现明显的淤血斑。水肿出现后右脚感觉有明显的胀痛,沉重感及偶尔的针刺的感觉，疼痛特别明显严重影响睡眠。右脚下地后明显感觉症状加重，右脚温度对比左脚稍偏低，泡入冷水中明显感觉症状缓解，接触热的东西感觉症状加重。浙二皮肤科医生觉得应该是手术导致的继发性红斑肢痛症，上海仁济医院疼痛科王祥瑞：是一种少见的病因不明的、阵发性血管扩张性周围自主神经疾病，该病起病较急，好发于青年人，其中又以女性为多。主要发病部位为手指、趾掌、小腿，患本病后患者极为痛苦，在发作间歇期，患肢仍有轻度麻木、疼痛感。疼痛往往是持续的隐痛，一阵发作加剧。周围环境温度略高一点，或因四肢的活动频繁而充血时，肢痛就发作加剧。因此，病人喜欢赤足，怕走路，喜将双足抬举着平卧。冬天睡眠时，常将四肢强迫袒露在被窝外，或经常用冷水浸泡手足以减轻疼痛。久而久之，皮肤及指甲变厚、粗糙，伴轻度浮肿。有的糜烂坏死，甚至致残。与血小板增多、血小板介导血管炎症和血栓反应有关。病因1原发性不伴有其他疾病，约占60%，现在普遍认为原发性红斑肢痛症是一种常染色体显性基因遗传病，原发性红斑肢痛症的发病与基因突变密不可分。2继发性红斑肢痛症：主要继发于真性红细胞增多症、甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、恶性贫血及血栓闭塞性脉管炎等自身免疫性疾病。还可继发于多发性硬化脊髓疾病糖尿病、AIDS、一氧化碳中毒、心力衰竭、高血压、痛风以及轻型蜂窝织炎等疾病。机制因为在扩张的动脉和痉挛缩小的毛细血管或微动脉之间发生血管舒缩协调功能障碍，当血流通过扩张的动脉后在微动脉和毛细血管中遇到阻碍时，强烈地冲击富于感受器的动静脉吻合支，因而产生了强烈的灼痛。患肢中小动脉明显扩张，血流量急剧增加，致皮肤潮红，温度升高，但血液在微动脉或者毛细血管中血液流速减慢，导致血流淤滞和血管内的张力增大，压迫和刺激血管壁及其邻近组织的神经末梢而引起疼痛。5-羟色胺受体参与疼痛的产生或调制。疼痛是由于5-羟色胺而产生的炎性疼痛，这种疼痛机制复杂，可以通过受体、离子通道、调节蛋白或神经递质实现。据此认为本病发病机制可能是由于原发性疾病导致5-羟色胺代谢异常，而5-羟色胺在外周是重要的致痛因子，进而产生了炎症性疼痛。鉴别诊断：1.雷诺病多见于青年女性寒冷是主要诱因表现苍白发绀和潮红局部皮温低保暖可减轻2.血栓闭塞性脉管炎几乎都是男性，血流减少导致间歇性跛行、皮肤苍白或发绀、足背动脉搏动减弱等。3.小腿红斑病寒冷为发病诱因红斑以小腿为主，无明显疼痛4．其他：红细胞增多症、糖尿病性周围神经炎，脊髓痨、亚急性脊髓联合变性脊髓空洞症等可发现肢端感觉异常但它们除皮肤轻度苍白外发作时无其他客观征象并存在感觉障碍体征等特点。治疗红斑肢痛症应该首先确定是原发性还是继发性红斑肢痛症，继发性红斑肢痛症有原发疾病，应注意积极治疗原发疾病。原发疾病得到有效控制后，临床红肿热痛的症状往往会得到迅速缓解。多卧床休息，抬高患肢，避免持久站立，以利于肢端血液循环的恢复。可采取局部冷敷或将肢体置于冷水中以减轻疼痛症状，缓解后应适当加强肢体锻炼，同时应避免任何引起局部血管扩张的刺激。常用药物：阿司匹林、５－羟色胺受体抑制剂、前列腺素、三环类抗抑郁药、钙通道拮抗剂、β受体阻滞剂、抗心律失常药（阻断快速钠通道，如利多卡因、美西律）、加巴喷丁氯硝西泮以及维生素B族药物营养神经等治疗。物理疗法：可用超声波、超短波、紫外线照射的方法进行治疗，紫外线对患者皮肤有消炎消肿作用；引起神经纤维可逆性的变性刺激生物大分子物质合成与释放，从而调节自主神经系统，骶管内神经阻滞及腰交感神经阻滞有较好疗效。

红斑肢痛症（erythromelalgia）又称：红热肢痛症；红斑性肢痛病。是一种血管功能紊乱性疾病，好发于青年人，其中又以女性为多。病因：红斑肢痛症是一种原发性血管疾病病因是因血小板增多血小板介导血管炎症和血栓反应所致红热肢痛症不伴血小板增高但两者均累及自主神经支配的血管，产生相似的临床症状。发病机制：原发性红热肢痛症(erythermalgia)多发生于儿童或青少年，有家族遗传史，有报道基因定位在2q31-32；继发性就是由其他系统性疾病引起的红斑肢痛症，多见于红细胞增多症、血小板增多症等血液系统疾病，风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，还可见于多发性硬化、脊髓疾病、糖尿病、AIDS等疾病。临床表现肢端-足趾/足底红、肿、热、痛，呈阵发性，可持续数分钟数小时或数天为剧烈烧灼痛，夜间明显，发作多见于温度较高的环境、长时间站立行走或双足下垂易使症状加重，患者因担心疼痛加剧而不愿穿袜或戴手套，入睡时喜将双足置于被子外面；在冰冷地面上行走、用冷水浸足或将患肢抬高均可使疼痛缓解。检查患肢可见皮色发红皮温增高血管扩张、轻度肿胀和多汗等由于皮内小动脉及毛细血管显著地扩张轻压肢端的皮肤可使红色暂时消退，患肢足背动脉搏动正常有轻微指压性水肿无运动、反射及感觉障碍。少数患者晚期出现营养障碍，肢端皮肤与指甲变厚溃破，偶见皮肤坏疽。诊断肢端阵发性的红、肿、热、痛症状，受热时疼痛加剧局部冷敷后可减轻疼痛为特点。大多数病例的诊断并不困难.特发性红热肢痛症有明显的家族遗传史。小剂量或单一剂量阿司匹林能够特异快速地减轻或消除血小板增高性红斑肢痛症的疼痛症状，可作为特征性诊断标准。鉴别诊断雷诺病：多见于青年女性寒冷是主要受凉后表现末梢皮肤苍白发绀和潮红局部皮温低，保暖可减轻。血栓闭塞性脉管炎：几乎都是男性，血流减少导致间歇性跛行、皮肤苍白或发绀、足背动脉搏动减弱等。实验室检查： 1.常有血小板增多及红细胞增多 2.基因检测有确诊原发性红热肢痛症(erythermalgia)或鉴别诊断意义一般治疗急性期卧床休息、避免久站、抬高患肢。局部冷敷以减轻疼痛。急性期后，加强肢体活动锻炼，避免任何引起局部血管扩张的刺激。药物治疗1、血小板增高性红斑肢痛症可用小剂量阿司匹林50～100mg/d口服；2、β受体阻滞药如普萘洛尔20～40mg/次口服，3次/d3、0.15%普鲁卡因500～1000ml静脉滴注1次/d5天为一疗程4、肾上腺皮质激素短期冲击治疗也可能控制症状。5、应用5-羟色胺拮抗药，如二甲麦角新碱(Methysergide)2mg/次3次/d；或苯噻啶(Pizotifen)，0.5mg/次1～3次/d服用常可获完全缓解。患肢用1%利多卡因(Lidocaine)和0.25%布比卡因(Bupivacaine)混合液10ml，另加生理盐水10ml稀释后作踝上部环状封闭及穴位注射严重者或将其液体作骶部硬膜外局封亦有一定的效果。6、局部可应用中草药外敷；阿司匹林对继发于血小板增多症等血液系统疾病的患者可服用小剂量；5-羟色胺再摄取抑制剂，患者对本类药物敏感，应从小剂量开始应用；前列腺素通过改善循环缓解症状；三环类抗抑郁药物、钙通道拮抗剂、β受体阻滞剂、加巴喷丁、氯硝西泮等对本病也治疗作用。特殊治疗特发性红热肢痛症治用局部神经阻滞有效可选择踝上环状封闭骶部硬膜外封闭或腰交感神经节阻滞继发性红热肢痛症患者应消除或干预相关病因。物理疗法：可用超声波或超短波治疗。 1、寒冷季节，注意肢端保温，鞋袜保持干燥；长时间乘车、站立、步行时，宜及时更换姿势，定期下车活动，可预防或减少发作，或减轻症状。 2、发作时可给予局部冷敷或冷水浸泡患肢，以减轻症状；抬高患肢、避免过热或抚摸等不良刺激。 3、口服利血平、氯丙嗪、利福平等可能改善症状。 4、骶管内神经阻滞及腰交感神经阻滞有较好疗效。 5、本病常有缓解、复发、可呈慢性病程。大多预后良好，可自然康复。