红细胞增多症

红细胞增多症经常对医生来说是一个挑战。虽然真性红细胞增多症的管理已经很成熟，但非克隆性红细胞增多症在临床引起的兴趣较少。因此，许多JAK2阴性红细胞增多症患者患有红细胞增多症且没有明显的红细胞增多症继发性原因，没有得到足够的随访。甚至一些血液科医生在排除PV时停止红细胞增多症检查。说人话：无法确诊为真性红细胞增多症的红细胞增多患者，在临床上几乎没有医生关注，也不知道如何处理。患者和家属很迷茫…….我们一起来看一下继发性红细胞增多症的原因和如何处理治疗吧。首先，我们知道，红细胞增多症的原因很广泛，可以有原发性或继发性原因，也可以是先天性。原发性红细胞增多症（真性红细胞增多症，PV）是由造血细胞基因突变引起的，而继发性红细胞增多症（secondaryerythrocytosis，SE）是由骨髓外的病理状况引起的，最常见的是氧感应通路缺氧或失调。红细胞增多症最常见的是获得性继发性红细胞增多症，由导致缺氧的肺、心脏或血管疾病或缺氧的外部原因引起。克隆性红细胞增多症的唯一主要原因是真性红细胞增多症（polycytothaemiavera，PV），几乎总是与JAK2突变（JAK2V617F或外显子12）有关。遗传背景在非克隆性红细胞增多症中非常罕见。9个不同基因的几个突变导致8种类型的先天性（家族性）红细胞增多症（ECYT1-8）。促红细胞生成素受体（EPOR）突变提示先天性红细胞增多症1型（ECYT1）。参与氧感应的基因突变（VHL、EGLN1、EPAS1、EPO）分别导致ECYT2、3、4和5[7]。影响Hb氧亲和力的基因突变（HBB、HBA1和HBA2、BPGM）分别导致ECYT6、7和8。此外，在大多数先天性红细胞增多症中，分子缺陷未被确定，许多患者缺乏特异性诊断（邵逸夫医院血液内科二/细胞治疗中心可进行红细胞增多症的突变基因筛查）。如果未找到病因，则诊断为特发性红细胞增多症（IE）。虽然PV几乎总是很容易确诊，但其他类型的红细胞增多往往不太清楚、证实较弱，甚至被忽视。非克隆性红细胞增多症患者似乎不被认为具有并发症的高风险，因此没有被转诊进行进一步检查。血液科医生似乎对非PV红细胞增多症的诊断流程不太熟悉或不太感兴趣，和/或非克隆性红细胞增多症经常被轻视。说人话：红细胞增多症的病因包括真性红细胞增多症，继发性红细胞增多症如（导致缺氧的肺、心脏或血管疾病或缺氧的外部原因，如肾脏肿瘤等），先天性因素导致的红细胞增多（如EPOR的突变或分子缺陷等），剩下的就只能是特发性红细胞增多症。但是因为很多人无法排查先天性因素，导致真实世界中，特发性红细胞增多的患者比例会假性增加。我们一起来学习以下这篇文章。2011年3月至2019年4月期间，在UMC卢布尔雅那血液科门诊对成年患者进行了126,284例CBC。其中，655例患者符合真性红细胞增多症的标准。116例患者满足非克隆性红细胞增多症的标准;75名（65%）男性和41名（35%）女性。男性和女性的中位年龄分别为51.4岁（41.1-62.9）和60.7（54.4-68.2）。女性明显大于男性（p=0.002）。男性和女性诊断时的中位Hb和Hct分别为184g/L（181-192）、173g/L（170-180）和0.53（0.53-0.55）、0.51（0.50-0.53）。男性和女性之间的EPO水平没有差异（9.0（6.1-11.2）vs9.9（7.3-17.0）U/L）。在116例患者中非克隆性红细胞增多症中，34/116（29%）为SE。SE患者年龄明显较大，Hb和Hct显著升高。最常见的是，SE归因于阻塞性睡眠呼吸暂停和吸烟。继发性和不明原因的特发性/先天性红细胞增多，血栓风险类似，15%左右。文献中描述的EPO产生不当导致继发性红细胞增多症的肿瘤包括小脑血管母细胞瘤、脑膜瘤、嗜铬细胞瘤、子宫平滑肌瘤、甲状旁腺腺瘤、肝细胞癌和肾细胞癌。肾囊肿也是EPO升高的原因之一。换人话：无法确诊PV的红细胞增多，因无法进行先天性基因的检测，30%的患者是继发性，70%是不明原因。如何治疗和干预？非克隆性红细胞增多症（尤其是SE）的主要关注点应是确定病因和具体处理，包括停止吸烟等不良生活习惯。Randi等人证明，在78例IE患者的更大队列中，分别有37例（47%）和43例（55%）患者接受了静脉放血术和阿司匹林治疗。根据英国指南，IE患者应根据其心血管危险因素开具阿司匹林，而静脉放血只能在特定病例中使用，但没有证明最佳目标Hct。先天性红细胞增多症患者对静脉放血的需求不同。例如，在氧亲和力增加的血红蛋白病（ECYT6，7，8）患者中，红细胞增多是一种代偿机制，而静脉放血可能是有害的。总而言之，在决定静脉放血时，应考虑先天性红细胞增多症的类型、血栓栓塞事件史、患者的症状及其术后缓解情况。说人话：非克隆性红细胞增多症不管什么原因，继发性还是不明原因，这两部分患者血栓的风险类似，约15%，两组之间未发现显著差异。建议仍需要放血治疗和阿司匹林的积极干预。总之，这篇回顾性的研究让我们深入了解了非克隆性红细胞增多症患者的真实生活管理。很大一部分患者仍然没有得到充分的关注，因此很可能没有得到充分的管理。但请注意：即使在非克隆性红细胞增多症患者中，血栓形成也不是一种罕见事件。

   一、血液中的"红色警报"：当红细胞超标时 体检报告单上"红细胞计数"一栏的↑符号，常常让很多人心头一紧。王先生最近就遇到了这样的困扰：连续两年体检显示血红蛋白190g/L，医生建议到血液科就诊。这个看似普通的指标异常，背后可能隐藏着截然不同的健康危机。正常成年男性的血红蛋白应<170g/L，女性<160g/L。当数值持续超标，我们称之为红细胞增多症。但要注意，体检前熬夜、喝水少导致的"假性升高"约占门诊咨询量的30%，复查后往往恢复正常。    二、抽丝剥茧：红细胞增多的三大元凶 1.应激性红细胞增多（相对性）就像熬煮浓汤时水分蒸发，当人体脱水（腹泻、烧伤、运动后大量出汗）或应激状态时，血浆容量减少导致血液"浓缩"。这类人群骨髓功能正常，补液后指标即可改善。 2.继发性红细胞增多（代偿性）机体对缺氧的本能反应：-高原居民（海拔每升高1000米，血红蛋白增加约10g/L）-慢性阻塞性肺病（血氧饱和度<92%时显著）-隐秘的夜间缺氧（打鼾人群中有20%存在睡眠呼吸暂停）-右向左分流的先天性心脏病，如法洛四联症、大动脉错位等可引起机体严重缺氧。 3.真性红细胞增多症（PV)（恶性增殖）    骨髓造血干细胞发生基因突变（95%患者携带JAK2突变），红细胞像脱缰野马般疯狂增殖。典型三联征：酒红色面容（就像长期日晒的渔夫）、剧烈瘙痒（热水淋浴后加重）、反常出血（鼻衄、牙龈出血）。同时由于PV患者血容量增加，常伴随血压升高。红细胞增多引起血液浓稠易于形成动静脉血栓，发生脑梗、心梗、肺栓塞等。 三、诊断迷宫：如何揪出"真凶"    接诊红细胞增多患者时，我们如同侦探破案：1.病史追踪：是否吸烟慢阻肺病史？有无打鼾？有无心脏病史？有无高原居住史？2.查体玄机：脾脏肿大（真性患者40%可触及）3.实验室密码：  -动脉血氧饱和度（<92%提示继发性）  -血清促红细胞生成素（EPO）水平，PV患者EPO水平偏低。  -JAK2V617F和JAK2exon12基因突变检测（骨髓或外周血）（PV诊断的灵敏度97%）  -超声或者腹部检查：有无肝脾肿大？有无肾上腺占位？PV患者常常有脾肿大（70-90%）。4.终极证据：骨髓穿刺+活检（PV患者往往粒、红、巨全骨髓增生，并伴有多形性成熟巨核细胞增生）四、治疗策略：量体裁衣的解决方案 针对继发性患者-高原居民：建议间断低氧适应-吸烟者：戒烟后3个月血红蛋白可下降10-15g/L-睡眠呼吸暂停：使用呼吸机治疗可使血红蛋白降低20g/L  真性红细胞增多症1.静脉放血：快速降低血液黏度（目标HCT<45%）2.降细胞药物治疗：  -羟基脲：老牌"控红卫士"  -干扰素α：年轻患者的优选  -芦可替尼：JAK2抑制剂，精准打击突变基因。3.警惕转化：定期监测骨髓纤维化征象（脾脏进行性增大要警惕）4、血栓预防：由于血栓是PV患者死亡的主要原因，因此，确诊患者均应进行血栓预防。口服低剂量阿司匹林、或者口服氯吡格雷、或者双嘧达莫等。五、患者必读：这些信号要警惕当出现以下情况时，请立即就医：-晨起头晕目眩（高黏血症表现）-手脚发麻刺痛（微循环障碍）-视物模糊（视网膜静脉栓塞先兆）-突发胸痛（警惕心梗、肺栓塞）特别提醒：真性红细胞增多症患者发生血栓的风险是正常人的5倍，规范治疗可使10年生存率达80%以上。建议在医生的指导下进行诊治，并每1-3个月复查血常规，每年进行骨髓评估。本文仅作健康科普，具体诊疗方案请至医院面诊医生。【小贴士】血常规发现红细胞增多时，别急着百度，更不要自行放血！记录完整体检报告，携带历年检查结果，到血液科门诊为您量身定制诊疗方案。

①儿童DHSt是一组以红细胞膜的离子渗透功能异常和成熟红细胞形态改变为特征的罕见遗传性溶血病。②患儿突出症状是溶血性贫血。③易携带PIEZO1突变基因。④实验室检查，外周血涂片常能看到口形红细胞，但因检测者技术等主观因素，单靠外周血涂片并不容易确诊。目前，靶向多基因测序在DHSt诊断中越来越体现出不可取代的优势，确诊率可达80％以上。⑤常染色体显性遗传。因此，家族筛查、遗传咨询，非常重要！

红细胞比积又称红细胞压积(PCV)，是指一定量的抗凝血积压后红细胞占全血的容积比，是一种间接反映红细胞数量、大小及体积的简单方法。结合红细胞计数和血红蛋白含量，可计算红细胞平均值，有助于贫血的形态学分类。正常值：男性：0.40～0.50(40～50vol%)女性：0.37～0.48(37～48vol%)新生儿：0.49～0.60(49～60vol%)(1)红细胞压积增大：①严重脱水(大量呕吐、腹泻、失水等)。②大面积烧伤。③真性红细胞增多症。④继发性红细胞增多症(新生儿、高原病、重症肺源性心脏病等)。(2)红细胞压积减少：①贫血或妊娠稀血症。②继发性纤维蛋白溶解症。③流行性出血热并发高血容量综合征。④妊高症。

红细胞增多症是指单位容积血液中红细胞数量及血红蛋白量高于参考值高限。多次检查成年男性血红蛋白>165g/L，或红细胞压积（HCT）＞49%；成年女性血红蛋白>160g/L，或红细胞压积（HCT）>48%，即认为红细胞增多。分为原发性与继发性两大类，两者又可以分为先天性和后天获得性。原发性先天性红细胞增多症基因突变主要包括EPOR突变和SH2B3突变，继发性先天性红细胞增多症主要包括PHD2、VHL、HIF2α、HBA、HBB等基因突变。 先天性红细胞增多症是一种罕见的由胚系突变导致的红细胞增生性疾病，可通过常染色体显性或隐性的方式遗传，往往整个家族中伴有突变患者表现为红细胞增多。原发性先天性红细胞增多症与促红细胞生成素(EPO)水平低下相关，通常主要是由促红细胞生成素受体（EPOR）突变所致，其特征是红细胞计数（RBC）绝对增多，红细胞压积（HCT）和血红蛋白浓度（HGB）升高，EPO水平下降，红系祖细胞集落培养（EEC）阳性，此种情况极易与真性红细胞增多症患者混淆，需要详细排除。因此，当排除其他因素引起的红细胞增多症患者，不能明确诊断真性红细胞增多症，且家族中存在红细胞增多症患者时，应该进行全外显子检测等，并进行胚系验证，明确是否存在先天性红细胞增多症相关基因突变。如果确诊先天性红细胞增多症的患者，治疗及预后，和具有肿瘤性质的，真性红细胞增多症截然不同。目前天津医科大学第二医院血液科开展针对红细胞增多症患者的全外显子测序检测手段，凡是检测存在先天性红细胞增多症相关基因突变者，可免费进行父母验证，从而有助于明确诊断家族性先天性红细胞增多症。

红细胞增多症有生理因素，病理因素等等。比如如下：有些生活在高原的居民（高原上氧气不足，导致组织缺氧造成血红蛋白偏高的现象）刚出生的婴儿一般有血红蛋白偏高的现象（新生儿需要适应新的外界环境，需要经过2～3周的生理调节，此时出现特殊的生理状态，如黄疸等）。情绪在激动的时候容易导致短暂性血红蛋白偏高。血液浓缩，使红细胞和血红蛋白含量相对增多，会造成血红蛋白偏高。如：剧烈运动、大面积烧伤、严重腹泻、大量出汗等；血红蛋白偏高的病理原因一些先天性心肺疾病患者会造成血红蛋白偏高（如法洛四联症、紫绀型先天性心脏病、阻塞性肺气肿、肺源性心脏病），因为体内促红细胞生成素代偿性增多引起血红蛋白偏高。某些肿瘤疾病会导致血红蛋白偏高（如肾癌，肝细胞癌，子宫肌瘤，卵巢癌，肾胚胎癌等），促红细胞生成素呈非代偿性增加，导致上述的结果。真性红细胞增多症导致血红蛋白偏高，该病是一种原因不明的以红细胞增多为主的血液疾病。尿崩症，甲状腺功能亢进危象，糖尿病酸中毒等，某些急慢性炎症等等均可能会导致血红蛋白偏高。注意事项应该注意调整饮食结构，最好不吃动物肝脏、无鳞鱼和肥肉，少吃花生、瓜子等含油多的坚果，多吃新鲜蔬菜和水果，多做户外运动，戒烟戒酒等。病理性原因造成的血红蛋白，一定要及时去医院检查原因，对症治疗才能药到病除。每天早上空腹喝一杯温热得淡盐水，有助于稀释血液。

舞蹈-神经棘红细胞增多症（Choreo-acanthocytosis, ChAc）是神经棘红细胞增多症三种类型中最常见的一种，它也有亨廷顿病的三联征---进行性舞蹈样运动障碍、认知功能受损、人格改变。但可通过以下特点区分：食物诱发的伸舌：亨廷顿病几乎没有，舞蹈-神经棘红细胞增多症有；癫痫发作：亨廷顿病无，舞蹈-神经棘红细胞增多症有；周围神经肌肉病：亨廷顿病无，舞蹈-神经棘红细胞增多症有；外周血棘红细胞比例：亨廷顿病<3%，舞蹈-神经棘红细胞增多症>3%;红细胞增多症-->遗传模式：亨廷顿病为常染色体显性遗传，常有家族史，舞蹈-神经棘红细胞增多症为常染色体隐性遗传；本文系庄立医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。