滑膜炎

膝关节养护科普系列-膝关节滑膜炎及其处理，“市六-临港”紧密型健康联合体支持，项目编号JKLHT002。袁锋主任门诊时间：六院临港院区:周二下午特需门诊2楼8号间周三上午专家门诊2楼9号间六院徐汇院区:国家骨科医学中心8号楼周三下午特需门诊3楼3号间周五全天专家门诊2楼13号间首选公众号预约:上海市第六人民医院互联网医院上海市第六人民医院东院微官网备注：如遇满号可在门诊日上午8点或下午1点诊室门口排队找助理加号（号源有限请尽早）徐汇院区：宜山路600号临港院区：环湖西三路222号温馨提示：就诊请提前关注公众号出诊时间

类风湿关节炎（RA）中的许多滑膜组织学改变也可见于其他炎性关节疾病甚至骨关节炎。因此RA是通过病史和体格检查诊断，滑膜组织存在特征性病理表现可作为诊断线索。在过去几年，学者们重新燃起了研究RA滑膜组织在过去几年，学者们重新燃起了研究RA滑膜组织在过去几年，学者们重新燃起了研究RA滑膜组织，研究者通过关节置换术以及RA患者的穿刺和关节镜活检获取了滑膜组织样本，并实施分子技术和免疫组化(IHC)检验，以进一步阐明该病的致病性事件。滑膜活检也用于评估治疗对细胞因子、关节损伤性酶、黏附分子及其他炎症介质生成的影响。本文主要介绍RA的滑膜炎炎症，随后讨论滑膜组织对治疗的反应。如上文所述，RA的诊断依据是临床表现，不能仅以滑膜组织检查结果为依据。但RA滑膜炎的特征包括（图1）：●衬里层肥大。●新生血管形成。●固有和适应性免疫系统的免疫细胞浸润；免疫细胞可在滑膜衬里下层中随机分布或空间聚集形成滤泡结构。●纤维蛋白常沉积在滑膜表面，特别有临床活动性疾病的患者。滑膜组织活检研究发现，不同关节的类风湿滑膜衬里下层的巨噬细胞、T细胞和浆细胞数目相当。但在同一患者中，不同关节的巨噬细胞样和成纤维细胞样滑膜衬里层细胞（SLC）数目并无显著关联。此外，不同关节中成纤维细胞的DNA甲基化和转录组模式不同，表明同一RA患者中不同关节的滑膜有差异。早期RA的变化：研究者探讨了RA的早期组织学变化，以进一步了解病变所涉及的致病性事件。在病程不超过6周的患者中，RA滑膜的组织学检查结果如下：●滑膜衬里细胞增生；电镜显示以成纤维细胞样滑膜细胞为主，而晚期RA改变以巨噬细胞样细胞为主（图2）。●炎性浸润位于血管周围，且局限于滑膜内膜下层的浅表区域内。早期组织样本中没有淋巴细胞聚集。●CD4+T细胞略多于CD8+T细胞。大多数患者都存在B细胞，但数目较少。●早期病例有明显的微血管变化，表现为血管淤滞、高内皮细胞，以及血小板和/或血栓所致微血管阻塞。    通过了解RA患者无临床表现的膝关节活检可见滑膜炎的组织学证据，典型的RA滑膜改变可以早于活动性疾病的临床体征出现。RA滑膜组织分析评估了炎症介质的定位和调节，炎症介质包括细胞因子、酶、黏附分子及转录因子。这里将重点分析细胞因子这个炎症介质。（1）细胞因子：细胞因子是介导炎症的可溶性蛋白。它们在RA中有何作用的证据大多来自血清和滑液细胞因子的大量研究。滑膜组织的研究补充了更多信息，包括识别出可产生细胞因子的细胞。目前的研究热点是巨噬细胞和巨噬细胞样SLC在引发类风湿滑膜炎并使疾病持续方面的作用。阻滞细胞因子可显著改善RA的临床表现，使研究者对滑膜细胞因子的热情更加高涨。RA细胞因子网络的剖析发现，数种细胞因子是在滑膜组织生成，并指出正反馈循环是促使滑膜炎症持续的机制之一。免疫研究发现RA关节中存在许多细胞因子，证据如下：● IL-1和TNF均由滑膜巨噬细胞产生，刺激成纤维细胞增殖并增加下列物质的生成：IL-6、IL-8和其他化学引诱物分子(趋化因子)、粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)以及基质分解素和胶原酶等破坏性酶。● 由滑膜巨噬细胞和活化成纤维细胞产生的GM-CSF可强效诱导IL-1、TNF和IL-8分泌。GM-CSF也可激活巨噬细胞和诱导HLA-DR表达，存在TNF时尤其明显。● 采用IHC在软骨-血管翳结合区发现了TNF、IL-1-β、IL-6、GM-CSF和转化生长因子β1，大多位于表达巨噬细胞标志物CD68的细胞。● 通过合成成纤维细胞生长因子等生长因子及抗细胞凋亡分子，成纤维细胞样细胞会产生自分泌刺激并导致自身失调。● 和IL-1有相似之处的IL-18会产生其他不利影响，包括诱导干扰素γ和上调可诱导的一氧化氮合成酶和环氧合酶(COX)-2。（2）趋化因子：细胞募集于炎症部位主要是趋化因子及其受体作用的结果。RA患者滑液中的大部分T细胞都表达趋化因子受体CXCR3和CCR5，而外周血中只有少部分T细胞表达CXCR3和CCR5。RA滑膜组织中T细胞几乎都会表达CXCR5。这种表型表明淋巴细胞募集于滑膜组织。基质细胞衍生因子(SDF)-1及其受体(CXCR4)之间的相互作用可能会阻止T细胞离开滑膜。RA滑膜中有大量趋化因子，如IL-8/CXCL8、上皮中性粒细胞衍生肽-78(ENA-78/CXCL5)和生长相关癌基因(GRO)α/CXCL1，它们可能介导了RA关节内的中性粒细胞募集和血管生成。同样，巨噬细胞抑制蛋白-1α(MIP-1α/CCL3)或巨噬细胞趋化蛋白(MCP-1/CCL2)等趋化因子可能会吸引巨噬细胞。（3）酶类：有几类酶可能会破坏晚期RA患者的关节。基质金属蛋白酶(MMP)家族的研究可能最为深入。已知可在RA滑膜组织中表达的细胞因子(包括IL-1β、TNF、IL-6、IL-17)是MMP基因的强效激活物。与骨关节炎患者相比，RA患者滑膜中产组织蛋白酶K的细胞更多。组织蛋白酶K在破骨细胞中高度表达，骨硬化疾病(致密性成骨不全症)患者缺乏此酶活性。（4）转录因子和细胞信号分子：介导炎症和关节破坏的蛋白(如细胞因子、酶和黏附分子)生成过程的主要控制点是在基因转录水平。该过程由转录因子调节，后者是细胞核中与DNA特定启动子区域结合的蛋白质。转录因子在RA发病机制中的作用是研究热点，主要是因为其有可能成为治疗靶点。如AP-1转录因子家族(c-Jun、c-Fos、JunB、JunD、FosB和Fra1、Fra2)会激活几种滑膜炎相关基因的转录，包括金属蛋白酶中的胶原酶和基质分解素。最典型的转录因子是NF-κB，在多种类风湿性滑膜细胞因子的表达中，NF-κB可能会发挥重要作用。研究发现滑膜衬里的NF-kB主要位于CD14+(巨噬细胞样)细胞中，但其他细胞中也有发现。一项研究通过7例在自体干细胞移植前后行滑膜活检的患者发现，滑膜T细胞耗竭和重建确实与临床疾病活动性的变化有关；一项研究在2例经阿伦单抗(Campath-1H)治疗的RA患者中明显发现滑膜活检评估疗效的能力高于外周血检测。受试者用药后实现长期循环淋巴细胞耗竭，但持续存在临床滑膜炎。滑膜组织分析显示，循环T淋巴细胞显著耗竭时，滑膜仍有严重的T淋巴细胞浸润，可见外周血分析可能无法准确反映治疗对滑膜的影响。定量分析滑膜组织和外周血中的因子可以衡量该靶组织对治疗的反应。● 连续滑膜活检样本的定量IHC分析已用于测定4周时静脉抗TNF治疗效果。一项纳入14例RA患者的研究发现，与对照相比，治疗后的黏附分子E-选择素、VCAM-1和T淋巴细胞染色阳性率显著降低。● 滑膜活检评估显示，16例患者使用趋化因子受体CCR1拮抗剂治疗后，滑膜组织的巨噬细胞和CCR1+细胞数量减少。不同关节部位的滑膜组织存在差异，且小滑膜活检样本要代表滑膜的整体情况，因此必须控制采样过程。● 一项比较早期疾病(病程不足1年)与长期疾病(超过5年)的研究发现，免疫组织学特征不随疾病持续时间而改变，但膝关节疼痛与滑膜活检中的巨噬细胞数量以及IL-6和TNF-α的表达有关。膝关节疼痛与CD4+T细胞评分无关。以下研究利用滑膜活检进一步阐明了RA的发病机制及针对性治疗的疗效：①一项研究纳入了86例在使用TNF抑制剂前/后接受关节镜下活检的患者(24例在治疗后重复关节镜活检)，结果表明，异位淋巴样结构(ELS)是治疗无效的独立预测指标，其退化与疗效良好有关。同样，在IHC显示IL-7R高表达（通常与ELS有关）的样本中，可见与TNF抑制剂效果不佳有关的滑膜转录产物。②一项应用利妥昔单抗的研究纳入了24例患者，在治疗前及治疗后第4和第16周进行了活检。滑膜B细胞基线水平不能预测疗效，而浆细胞数量减少有预测价值，这可能是因为利妥昔单抗会耗竭其直接记忆B细胞前体。③一项关于CD80/86-CD28抑制剂的研究通过15例患者发现(在治疗前和治疗结束12周后活检)，在治疗有效的患者中，滑膜细胞小幅减少，只有CD20+B细胞的减少有统计学意义，IFNγ、骨保护素和RANKL水平改善。④一项活检研究比较了托珠单抗加甲氨蝶呤(N=10)与甲氨蝶呤(N=10)，结果联合治疗组的滑膜IL-6表达完全阻滞，表达CD20的B细胞显著减少，而TNF-α、MMP-3和CD68的表达无明显组间差异。可见托珠单抗对滑膜IL-6和CD20细胞的作用可能与甲氨蝶呤不同。（1）巨噬细胞样细胞和成纤维细胞样细胞作为主要的滑膜衬里细胞。这些细胞似乎会直接发生相互作用，而且是类风湿关节炎(RA)关节损伤中的主要效应细胞。RA患者的单个核细胞浸润通常位于滑膜衬里层的深面组织，主要为巨噬细胞和淋巴细胞，可聚集成团。过度增生的滑膜由增生的血管提供营养，后者可能是炎症细胞浸润RA滑膜组织以及RA血管翳（由滑膜成纤维细胞样细胞迁移到软骨表面形成）生长的重要途径，因此软骨和骨破坏是晚期RA患者发生并发症的主要原因。（2）RA中的软骨和骨破坏始于血管翳与软骨或骨的交界处；血管翳中的细胞会产生蛋白酶，从而降解和破坏软骨。血管翳入侵骨骼由破骨细胞介导，导致RA患者影像学检查发现特征性边界侵蚀。骨和软骨破坏可导致关节不稳定和失能，最终引起关节纤维性强直。早期RA的组织学改变包括SLC增生、淋巴细胞浸润、出现一些多形核白细胞，以及微血管改变。（3）RA滑膜组织的分析阐明了炎症介质的位置和调节信息，包括细胞因子、趋化因子、酶、黏附分子和转录因子。（4）结合RA发病机制的特点，外周血分析或许不能准确反映滑膜组织对治疗的反应，评估疗效的研究证明了这一点。所以比较可惜是，因为干预对滑膜组织的影响可能会提供其他方法无法得到的RA发病机制线索文章来源：中华风湿https://mp.weixin.qq.com/s/KmajSOJ7SRcuVAxDh1PjRw

儿童一过性滑膜炎又称暂时性滑膜炎是儿童常见的非外伤性的下肢关节疼痛、关节活动受限、跛行的原因之一。常见部位为髋关节和膝关节。常见诱因：1.病毒感染：通常是指病毒感染后引起的滑膜炎，常见于髋关节，通常在病毒感染两周后出现。2.剧烈运动：大量的蹦跳等活动导致关节滑膜渗出，关节积液，引发滑膜炎。病症的主要特点是关节滑膜充血、水肿、渗出，关节积液，导致关节活动受限。患儿可能会出现一过性跛行，走路有点瘸腿的表现，但一般不会有明显的红肿及明确的压痛。一过性滑膜炎的治疗主要是以休息为主，避免过度活动，必要时需要牵引或制动等。在饮食上，需要保证孩子均衡饮食，避免摄入过量酸性物质，适量补充钙质和维生素。总体来讲，滑膜炎一般是生理性，类似于普通感冒，大部分能通过休息在1-2周内自愈。以上信息仅供参考，如有疑虑，建议专业医生面诊获取准确治疗建议。

【欧阳元明】上海市第六人民医院骨科-关节外科副主任医师，医学博士，硕士研究生导师。擅长治疗：1、人工膝关节、髋关节置换及假体感染松动翻修手术（骨关节炎、类风湿、痛风性关节炎、创伤性关节炎、强直性脊柱炎、骨质增生、骨刺、关节磨损、膝关节内、外翻畸形、股骨头坏死、先天性髋关节发育不良）；2、保膝，保髋、髋关节镜手术；3、关节镜微创治疗膝关节积液、滑膜炎，软骨损伤，半月板损伤、半月板撕裂；4、全肩、全肘关节置换；5、严重肘、膝、髋关节异位骨化关节僵硬松解手术。

儿童滑膜炎儿童滑膜炎多发生于3~6岁，这种疾病会导致孩子关节的肿胀、疼痛，对孩子的生活有很大影响。那么，小儿滑膜炎是怎么引起的？一、小儿滑膜炎是怎么引起的小儿发生滑膜炎，大多是由于小儿的骨头发育还不成熟，关节囊较松，再加上孩子比较好动活泼，生活中如果有剧烈的跳跃，或者做过度外旋、外展等运动时，关节囊受到挤压或牵拉而受伤，可引起滑膜炎。此外，滑膜炎的发生还与感染有关，比如病毒感染、细菌感染或过敏性反应等。许多小儿滑膜炎的发生与急性上呼吸道感染有关，在感冒之后，病毒或感染物进入血液，经由血液对关节滑膜造成刺激，可导致滑膜充血、渗出，造成小儿滑膜炎。二、小儿滑膜炎怎么办1.药物治疗小儿滑膜炎一般是关节肿胀、积液或积水，这种情况下建议使用外用药物进行治疗，通过外敷药物，起到消肿止痛、舒筋活血、祛风散寒、活血散瘀等作用，从而改善患儿局部肿胀、疼痛等症状。对于肿胀、疼痛的部位，不建议使用按摩的方法治疗，否则有可能加重滑膜炎的症状，无菌性膝关节肿胀或积液一般不推荐使用抗生素治疗，如果出现关节红肿热痛、查血见白细胞计数及C反应蛋白增高可以静脉注射青霉素药物5~7天，一般症状可得到有效改善，如疼痛严重的，也可口服布洛芬口服液。小儿滑膜炎大多可自愈，一般不需要局部封闭治疗或手术治疗。2.针对病因治疗小儿滑膜炎大多是由于孩子经常跑跳或感冒引起的，因此，还要对孩子进行病因治疗，即让孩子多注意休息，平时要注意保暖，避免着凉感冒，以免加重滑膜炎的症状。在治疗结束之后也要注意做好日常保养，以免导致滑膜炎的再次复发。三、鉴别诊断1.滑膜嵌顿症，儿童髋关节滑膜嵌顿是一组以疼痛、跛行、髋关节活动受限为特征性表现的髋关节滑膜疾病，被认为是儿童髋关节一过性滑膜炎的特殊类型。该病好发于3~12岁儿童，男孩较女孩多见，多为单侧发病。髋关节是人体最大的负重关节，其关节囊近端内侧面、盂唇缘外侧面有绒毛状和片状两种形态恒定、大小悬殊的滑膜皱襞存在，小儿髋关节囊较为松弛，加之关节内随体位改变而迅速变化的压力差，以及关节内滑膜病变的渗出增加，压力也随之升高，使滑膜皱襞的游离端被挤压到压力相对较低的关节间隙之中，成为滑膜嵌顿的生物力学基础。本病病因目前尚不明确，有学者认为可能与上呼吸道感染等变态反应及外伤引起的髋关节滑膜充血、渗出、水肿有关，肿胀的滑膜皱襞嵌顿于髋关节的内下方，引起髋关节疼痛、活动受限，下肢内收、内旋时疼痛加重，外展、外旋位时疼痛可减轻。X线片可显示骨盆向患侧倾斜，关节间隙增宽，但无法直观显示嵌顿的滑膜皱襞。超声可明确显示髋关节内不同程度的积液，可清晰显示水肿增厚的滑膜皱襞嵌顿于股骨头和髋臼之间，CDE或SMI还可显示滑膜皱襞上的血流信号。所以对儿童髋关节滑膜嵌顿症的诊断，超声具有明显的优势。本病的治疗目前文献报道的方法包括手法复位、牵引和手术治疗，也有活动后自动解锁的报道。本病如延误治疗导致滑膜长时间嵌顿、充血水肿、关节腔内积液致压力升高，会影响股骨头骨骺的血供，严重者可发展为股骨头骨骺缺血坏死。2.生长痛，常见于4-8岁儿童，多发生在夜间，可自行缓解，常诉双下肢疼痛，无固定痛点，疼痛过后活动无寿险，查体无异常。3.骨关节感染（急性化脓性关节炎、骨髓炎、结核等），多由身体其它部位感染继发而来，常伴有发热，关节肿痛及活动受限等表现。查血及穿刺抽吸检查可鉴别。4.股骨头坏死（Perthes病），早期表现与滑膜炎相似，可做核磁检查以鉴别，如X线检查已明显发生股骨头形态变化往往缺血时间已经较久。5.免疫系统疾病，代谢性疾病，血液系统疾病，其他特异性感染等，往往会有全身表现。实验室检查多有特异性改变。总而言之，滑膜炎是儿童阶段多发的疾病，由于其症状表现不具有特异性，与很多疾病存在共有的特点，所以鉴别及治疗上存在复杂性和不确定性，需要家长及时带儿童到医院就诊，完善各项必要的检查，再进一步选择合适的治疗方案。望安！