霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤这两个术语很容易混淆。虽然它们都是以发现它们的科学家的名字命名的，但它们是不同的疾病，需要不同的治疗方法才能确保为患者提供最佳效果。在这里我们将解释了两种淋巴瘤之间的差异，并分享新诊断的患者在寻求治疗时应了解的内容。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常见，这两种类型在男性中略常见。虽然这两种疾病都可以在任何年龄诊断，但霍奇金淋巴瘤最常见于15至40岁的年轻人和55岁以上的老年人（典型的双峰分布）。非霍奇金淋巴瘤通常在60岁以上的成年人中被诊断出来。某些病毒可能会使您更容易患上霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。这些病毒包括：EB病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）和人类嗜T细胞病毒（HTLV）等。如果您感染过这些病毒中的任何一种，请咨询您的医生，了解您患淋巴瘤的风险是否会增加。每种类型的淋巴瘤都有不同的亚型经典霍奇金淋巴瘤占霍奇金淋巴瘤病例的95%，但还有其他一些亚型，包括结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤分为两种亚型：B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。B细胞淋巴瘤更为常见，占美国所有淋巴瘤诊断的85%，包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等。T细胞淋巴瘤包括：NK/T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤-NOS、血管免疫母细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤等。​“炎症”是霍奇金淋巴瘤更常见的症状霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均发生在淋巴系统中，可影响白细胞。白细胞计数高可能是淋巴瘤的征兆。对于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，首先出现的症状通常是发烧、不明原因的体重减轻和盗汗。霍奇金淋巴瘤患者也会出现炎症症状。在某些情况下，洗热水澡或饮酒时可能会出现淋巴结疼痛，患者也可能出现不明原因的皮疹。在非霍奇金淋巴瘤患者中几乎看不到这些类型的症状。在开始治疗之前获得准确的淋巴瘤的病理诊断由于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤是不同的疾病，因此需要以不同的方式进行治疗。这就是为什么在开始治疗之前获得准确的诊断至关重要的原因。为了准确诊断霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，病理医生需要在显微镜下观察癌细胞。霍奇金淋巴瘤的特征是存在Reed Sternberg细胞。这些细胞以发现它们的病理学家的名字命名，看起来像猫头鹰的眼睛。霍奇金淋巴瘤活检样本也充满了炎症，非霍奇金淋巴瘤样本通常不是。有一种罕见的非霍奇金淋巴瘤确实具有炎症特征。如富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤有时会与霍奇金淋巴瘤混淆，因为存在炎症。一些非癌性疾病也可能与淋巴瘤混淆。结节病是一种炎症性疾病，有时会被误诊为淋巴瘤。这就是为什么在像复旦大学附属肿瘤医院进行活检很重要的原因，那里有专门研究淋巴瘤的病理学家，你会得到最准确的诊断。治疗应针对淋巴瘤的诊断进行调整“为了确保您的治疗适合您的特定诊断，去看专门研究淋巴瘤的专家非常重要，”。您的治疗将取决于淋巴瘤的具体类型及其分期、您的年龄和整体健康状况以及癌症的侵袭性。霍奇金淋巴瘤的治疗通常包括多种疗法的组合化疗和放疗联合治疗是早期霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。对于更晚期的病例，化疗可以与靶向CD30抗体偶联药物（CD30-ADC，BV）联合使用。我们正在治愈90%至95%的霍奇金淋巴瘤患者。现在我们也希望改善他们在治疗后的生活质量。霍奇金淋巴瘤患者如果疾病复发，也可能需要造血干细胞移植。化疗是非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方法化疗是非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方法。您接受的化疗类型将取决于癌症的侵袭性。T细胞非霍奇金淋巴瘤往往更具侵袭性，如果达到缓解，通常在第一次治疗后进行干细胞移植，而不是等待复发。B细胞非霍奇金淋巴瘤通常使用称为R-CHOP的一线化疗方案，对于更具侵袭性的非霍奇金淋巴瘤类型，可以给予称为R-EPOCH的化疗组合。由于这是一种更强的化疗形式，因此我们需要密切监测任何潜在的并发症，如感染等。免疫疗法扩展了无化疗治疗方案由于化疗可能会产生长期的负面副作用，因此医生正在努力开发不包括化疗的淋巴瘤治疗方法。淋巴瘤的免疫治疗方法包括：免疫调剂药物（来那度胺）、免疫检查点抑制剂（anti-PD-1/PDL-1单抗），它们训练免疫系统识别和靶向淋巴瘤细胞。嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T细胞疗法）是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。靶向CD19的CAR-T细胞疗法在复发/难治B细胞淋巴瘤患者中取得显著疗效，CAR-T细胞疗法完全改变了非霍奇金淋巴瘤患者的预期寿命，接受CAR-T细胞治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中有40%至50%实现长期缓解。对于淋巴瘤，您不仅希望接受最有效的治疗，而且还希望获得最安全的治疗。

霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）是一种少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤。随着对疾病认识的加深及新药的临床应用，中国HL患者治疗选择增加，生存得到改善。为提高我国HL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会、中国霍奇金淋巴瘤工作组组织专家根据国际上相关指南及循证医学研究结果，结合目前我国淋巴瘤的诊治水平和现状制订了中国HL诊断与治疗指南（2022年版）。一、定义HL（旧称霍奇金病）是一种少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤。HL分为结节性淋巴细胞为主型HL（nodularlymphocytepredominantHodgkinlymphoma，NLPHL）和经典型HL（classicHodgkinlymphoma，cHL）。cHL约占HL的90%，特征为肿瘤细胞-里德-斯特恩伯格（HodgkinReed-Sternberg，HRS）细胞与异质性非肿瘤炎性细胞混合存在，HRS细胞CD30高表达且下游NF-kappaB通路持续性激活，为青年人中最常见的恶性肿瘤之一[1]。cHL可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型[2]。全球数据（GLOBOCAN2020）显示年全球新发HL共83087例，其中男性48981例，女性34106例，死亡23376例，其中男性14288例，女性9088例。而中国2020年新发HL也达6829例，其中男性4506例，女性2323例，死亡2807例，其中男性1865例，女性942例[3,4]。在我国，HL占全部淋巴瘤的8.54%[5]，男性多于女性。我国HL发病年龄较小，中位发病年龄为30岁左右，90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见，然后扩散至其他淋巴结，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等。二、诊断、鉴别诊断、分期和预后（一）病理诊断1．病理检查：病理检查是确诊及分型的金标准，推荐病变淋巴结或结外病灶切除活检，应选择增长迅速、饱满、质韧的肿大淋巴结，尽量完整切除；尽量选择受炎症干扰较小部位的淋巴结；术中应避免挤压组织，切取的组织应尽快切开固定。除切除活检外，不推荐细针穿刺细胞学检查，对于纵隔或深部淋巴结可以考虑行粗针多条组织穿刺活检以明确病理诊断。2．形态学：cHL有独特的病理特征，在炎症细胞和反应性细胞所构成的微环境中散在分布少量Reed-Sternberg（R-S）细胞及变异型R-S细胞。典型R-S细胞为体积大、胞质丰富，双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显；若细胞表现为对称的双核时则称为镜影细胞。NLPHL中典型R-S细胞少见，肿瘤细胞因细胞核大、折叠，似爆米花样，故又称为爆米花细胞或淋巴细胞性和（或）组织细胞性R-S细胞变型细胞。3．免疫组织化学评估：诊断HL应常规进行免疫组织化学评估，IHC标志物包括CD45（LCA）、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表现为CD30（+）、CD15（+/-）、PAX5（弱+）、MUM1（+）、CD45（-）、CD20（-/弱+）、CD3（-）、BOB.1（-）、OCT2（-/+），部分患者EBV-EBER（+）。NLPHL常表现为CD20（+）、CD79α（+）、BCL6（+）、CD45（+）、CD3（-）、CD15（-）、CD30（-）、BOB1（+）、OCT2（+）、EBV-EBER（-）。在进行鉴别诊断时，需增加相应的标志物。（二）鉴别诊断很多情况都可引起淋巴结肿大，可能伴有发热、盗汗、体重减轻或其他表现。鉴别诊断包括感染性、自身免疫性和多种恶性疾病。1．反应性疾病：感染性、自身免疫性和其他炎性疾病均可引起淋巴结肿大、器官肿大、发热和其他难以与cHL区分的全身症状。反应性疾病可以出现类似cHL的多形性细胞浸润，但无诊断性HRS细胞，上述细胞可通过独特的形态和免疫表型确定。2．EB病毒（EBV）阳性的皮肤黏膜溃疡：EBV阳性的皮肤黏膜溃疡是以孤立性局限性溃疡病变为特征的疾病，通常见于老年人，有时发生于免疫抑制者。病变最常见于口咽部，但也可发生于皮肤或胃肠道；表现为多形性炎性浸润背景中混有散在的EBV感染的B细胞，可能包括一些形态和免疫表型与HRS细胞类似的细胞。该病与cHL的鉴别要点是其结外表现、良性病程、经常自行缓解及保守治疗效果极好。3．间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）：可能与淋巴细胞消减型cHL（LDCHL）的某些变异型难以区分，部分ALCL可产生炎性反应和组织纤维化，与宿主对HRS细胞的反应类似。然而，结合形态学和免疫表型特征一般均可区分开：（1）cHL：CD15阳性、CD30阳性、PAX/BSAP阳性、T细胞抗原阴性，ALK阴性。（2）ALCL：CD15阴性，CD30强阳性，PAX5/BSAP阴性，一种或多种T细胞抗原阳性，ALK阳性/阴性，细胞毒性标志物（穿孔素、颗粒酶B、TIA-1）阳性。4．其他B细胞淋巴瘤：（1）原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）：PMBL和结节硬化型cHL（NSCHL）有一些共同的临床特征，包括存在纵隔肿块及主要发生于年轻女性。PMBL的活检可能显示与cHL的HRS细胞类似的细胞，该病的基因表达模式与NSCHL相似。但PMBL的恶性细胞通常表达泛B细胞抗原，弱表达CD30，极少表达CD15。而cHL的HRS细胞通常表达CD15和CD30。HRS细胞表达的成束蛋白可帮助区分EBV阴性的cHL与PMBL。尽管如此，少数病例同时具有PMBL和HL的特征，属于灰区B细胞淋巴瘤，不能分类，其特征介于DLBCL和cHL之间。（2）T细胞/组织细胞丰富型大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）：THRLBCL也难以与cHL区分。THRLBCL最常见于中年男性，与cHL类似，肿瘤细胞可能仅占细胞总数的小部分（按照定义，肿瘤细胞比例小于10%）。然而，THRLBCL的恶性B细胞通常有类似于其他B细胞淋巴瘤的免疫表型，如泛B细胞标志物阳性，而CD15、CD30和EBV阴性。（三）分期淋巴瘤的临床分期依据疾病侵犯部位及有无B症状，目前采用的是2014版Lugano分期标准[6]（表1）。根据患者有无B症状[①不明原因发热>38℃，连续3d以上，排除感染；②夜间盗汗（可浸透衣物）；③体重于诊断前半年内下降>10%]分为A组（无B症状）和B组（有B症状）。（四）预后预后评价主要分为局限期预后评分和进展期预后评分。Ⅰ~Ⅱ期cHL根据有无预后不良因素分为预后良好组及预后不良组（不良预后因素见表2），Ⅲ~Ⅳ期主要采用国际预后评分（IPS）（表3）。三、治疗HL患者疾病治愈的可能性很高，治疗的选择必须权衡取得高治愈率与尽量减少远期并发症。（一）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：1．病史采集和体格检查：病史（包括有无B症状，淋巴结肿大的范围和持续时间，有无瘙痒、乏力、腹胀/腹痛及酒精不耐受）和体格检查（应评估肿大淋巴结的大小、数量和具体区域，有无肝肿大或脾肿大，心脏和呼吸系统状况及体能状态）。2．实验室检查：全血细胞计数、红细胞沉降率（ESR）、肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白（CRP）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白；乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原/抗体和核心抗体、HBVDNA及丙型肝炎病毒（HCV）、HIV；妊娠试验（针对育龄期女性）。3．心脏功能：通过超声心动图或放射性核素心室造影评估左室射血分数（LVEF）。若考虑使用以蒽环类药物为基础的化疗，则LVEF通常应≥50%。4．肺功能测定：若考虑使用含博来霉素的化疗方案（如ABVD方案或BEACOPP方案），有条件者可行肺功能测定（pulmonaryfunctiontest，PFT），包括肺一氧化碳弥散量（diffusingcapacityofthelungsforcarbonmonoxide，DLCO）。通常情况下，DLCO≥60%的患者可以使用博来霉素治疗。5．影像学检查：包括正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）、全身增强CT、胸部X线。鼓励行胸部X线检查，尤其是在有较大纵隔肿物时。增强CT扫描范围为颈部/胸部/腹部/盆腔，至少应包括PET/CT检查显示异常的区域。PET/CT扫描前患者禁食6~8h以上，测患者血糖（≤11.1mmol/L）。静息坐卧15min后注射18F-FDG（3.7~7.4mBq/kg），封闭视听神经静卧（60±5）min，排空膀胱并饮水后，行常规PET/CT扫描。扫描范围为颅顶至中部大腿（必要时加做四肢扫描）。应用CT数据进行衰减校正，获得全身PET图像、CT图像及PET/CT融合图像，所有图像通过工作站显示。在特定病例中需要加做增强MRI或PET/MRI。6．骨髓检查：待诊断患者可行骨髓穿刺和活检，若已行PET/CT检查，则可不选择骨髓检查。如果存在贫血以外无法解释的血细胞减少（如血小板减少或中性粒细胞减少）和PET/CT阴性，则进行充分的骨髓活检。（二）治疗方案1．初治cHL的一线治疗：HL的治疗目标为治愈，同时在不影响疗效的情况下尽可能减轻治疗相关毒性反应，降低早期及晚期并发症发生风险[7]。HL应采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据分期及有无预后不良因素进行分层治疗，Ⅰ~Ⅱ期HL采用以化疗联合放疗为主的综合治疗，单纯化疗适用于部分放疗长期毒性风险超过疾病短期控制获益的患者。Ⅲ~Ⅳ期cHL的治疗原则通常为化疗，局部放疗仅限于化疗后残存病灶超过2.5cm者。对于早期患者应追求更低的毒性，减少合并症，降低继发性肿瘤风险，降低心脏及肺脏毒性，而晚期患者应设法提高治愈率。Ⅰ~ⅡA期预后良好患者的治疗：标准治疗为2~4个周期ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）化疗联合放疗。对于一部分不伴危险因素、预后良好的患者可行ABVD×2个周期+放射治疗（RT）（20Gy）[8]；也可以根据ABVD×2个周期后PET/CT评估结果调整用药方案（图1）[9]，但即使早期PET/CT阴性，综合治疗的无进展生存（PFS）率也较单纯化疗更高。Ⅰ~ⅡB期预后不良患者的治疗：标准治疗为2个周期ABVD方案后行PET/CT评估，评分1~3分患者考虑2个周期ABVD方案化疗联合30Gy放疗或4个周期AVD方案；评分4~5分的患者推荐2个周期增强剂量BEACOPP方案后再行PET/CT评估[10]，根据PET/CT评估结果调整用药方案[9]（图2）。Ⅲ~Ⅳ期患者的治疗：标准治疗为ABVD方案×6个周期±RT[11]，局部放疗仅限于化疗后残存病灶2.5cm以上者，期间行PET/CT评估，评分4~5分患者更换高强度方案化疗；对于≤60岁患者，增强剂量BEACOPP方案×4~6个周期可提高PFS率，但骨髓抑制、生殖系统不良反应和第二原发肿瘤累积发生率增加[12,13]；根据ABVD方案/增强剂量BEACOPP方案×2个周期后PET/CT评估结果调整用药方案（图3）。另外，基于2021年公布的ECHELON-1研究结果，BV联合AVD组和ABVD组5年改良PFS率分别为82.2%和75.3%（P=0.0017），达到研究终点，同时改善了肺毒性，推荐BV+AVD方案×6个周期[14]，用于初始Ⅲ~Ⅳ期cHL成年患者（图3）。值得注意的是，ABVD方案中的长春花碱目前国内不可及，可用其他长春碱类药物替代，如长春地辛（3mg/m2）。鉴于eBEACOPP方案中药物的可及性及相对较大的近期和远期不良反应[15]，各中心可根据自己的情况选择合适的方案。2．复发或难治性cHL的治疗方案：复发或难治性cHL的治疗目标主要有两个，一是采用优化的风险适应性治疗方案实现长期疾病控制（即治愈），二是根据复发低风险患者的大剂量化疗（HDT）/自体造血干细胞移植（ASCT）需求评估选择治疗方案，降低治疗相关毒性和并发症[16]。复发或难治性cHL的治疗原则首选二线挽救方案化疗后进行大剂量化疗联合ASCT，二线化疗尽可能达到完全缓解（CR）。维布妥昔单抗联合化疗方案如ICE方案（CR率88%）[17]、ESHAP方案（CR率70%）[18]、DHAP方案（CR率81%）[19]使更高比例患者获得了CR，增加了ASCT的成功率。维布妥昔单抗联合苯达莫司汀（CR率73.6%）[20]及维布妥昔单抗联合PD-1单抗（CR率61%）[21]是NCCN（2022年版）指南的推荐联合用药方案[22,23]。PD-1单抗联合GVD方案（CR率85.2%）[24]，PD-1单抗联合ICE方案（CR率86.5%）[24,25]，PD-1单抗联合Gemox方案（CR率90%）[26]，在复发/难治性（r/r）HL中获得较好疗效。对于不符合ASCT条件的患者，可选择化疗、维布妥昔单抗±化疗、PD-1单抗±化疗和（或）放疗。挽救治疗方案见图4及表4。移植后巩固：对于接受ASCT且移植后复发风险较高的患者，维布妥昔单抗维持治疗可以延长患者PFS时间，我们建议ASCT后30~45d开始维布妥昔单抗治疗，1.8mg/kg，每3周1次，最长持续16个周期。AETHERA是唯一针对移植后巩固治疗的研究，维布妥昔单抗治疗组的PFS期较安慰剂组显著延长（HR=0.57，95%CI0.40~0.81，P=0.001），长达42.9个月[27,28,29,30]。PD-1单抗维持治疗可能对接受ASCT后的r/rcHL患者有临床效果，一项多中心研究在患者ASCT出院后的21d内开始静脉予帕博利珠单抗治疗，20mg/次，每3周1次，最长持续8个周期[31]。28例可评估患者的18个月PFS率为82%，总生存（OS）率为100%，毒性可控。维布妥昔单抗联合PD-1单抗也为可选方案[32]。移植后或后续复发：维布妥昔单抗、PD-1单抗如信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗和赛帕利珠单抗可用于大剂量化疗联合ASCT后复发的患者[33,34,35,36,37]。抗体药物偶联物关键Ⅱ期研究显示，维布妥昔单抗单药治疗r/rHL的总体有效率为75%，CR率为34%，中位治疗周期数为9（1~16）个。PD-1单抗在r/rHL患者中的单药有效率为69%~90.6%，CR率为16%~62.9%[38]。PD-1单抗联合苯达莫司汀（CR率57%）[33,39,40]、卡瑞利珠单抗联合地西他滨（CR率71%）也是复发或难治性cHL患者的可选方案[33,39]。ASCT后复发且仍对化疗敏感的年轻患者可考虑行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗。使用维布妥昔单抗及免疫检查点抑制剂后复发或难治性患者首选进入临床试验，此外，常规联合化疗桥接allo-HSCT可选。不符合allo-HSCT条件患者可考虑采用单药姑息化疗方案，挽救放疗在其他治疗方案受限的情况下可考虑采用[41]。3．NLPHL的治疗：无临床不良预后因素的Ⅰ~ⅡA期患者首选单纯放疗（30Gy）[42]。ⅠB~ⅡB期或有临床不良预后因素的Ⅰ~ⅡA期患者可采用化疗±利妥昔单抗±放疗。Ⅲ~Ⅳ期根据临床判断采用化疗±利妥昔单抗±放疗或利妥昔单抗，化疗方案可选择ABVD、CHOP、CVP方案。治疗采用PET/CT评估，如缓解且无症状则观察，以前未行RT可考虑RT，如疾病稳定或进展则需进行活检，活检结果阴性且无症状可继续观察，活检结果阳性则参考以下复发难治患者治疗方案。NLPHL复发难治性患者：对疑似复发者推荐重复PET/CT或诊断性CT评估，再重新进行活检以排除转化为侵袭性B细胞淋巴瘤的可能。复发时病变局限者可应用利妥昔单抗单药治疗，病灶广泛者可选择利妥昔单抗联合二线挽救方案治疗。4．老年HL患者：老年cHL患者常伴有不良结局，其中有B症状、体能状态差、混合细胞型、淋巴细胞耗竭型、EBV阳性和有合并症患者更为常见。老年患者相关研究数据较少，因此在标准和替代一线治疗之间的选择应基于临床判断，以取得最高疗效且尽量降低毒性为目标。Ⅰ~Ⅱ期预后良好型：首选A（B）VD方案×2个周期±AVD方案×2个周期+受累部位放疗（ISRT）（20~30Gy）。Ⅰ~Ⅱ期不良病变或Ⅲ~Ⅳ期病变：A（B）VD方案×2个周期+AVD方案×4个周期，ABVD方案2个周期治疗后PET/CT阳性患者需要个体化治疗。对于治疗有效的患者（CR或部分缓解），维布妥昔单抗继以AVD方案，有条件应予维布妥昔单抗治疗增加患者获益。也可考虑维布妥昔单抗+DTIC（达卡巴嗪）方案[43,44]。复发或难治性老年患者的结局普遍较差，无法作出统一建议，但可推荐临床试验或可能的单药治疗联合姑息疗法，选择包括：苯达莫司汀、维布妥昔单抗、RT、PD-1单抗。5．放疗原则以及剂量推荐[45]：根据临床状况，可采用光子或质子治疗，化疗后采用受累部位或受累淋巴结照射，不做扩大野或大面积照射。建议使用调强放疗（IMRT）技术，为了减少心脏照射，可采用呼吸门控技术（DIBH）等放疗新技术。ISRT或受累淋巴结放疗（INRT）剂量如下：（1）联合治疗：①非肿块型病变（Ⅰ~Ⅱ期）：20~30Gy（若采用ABVD方案），每次1.8~2.0Gy；②非肿块型病变（ⅠB~ⅡB期）：30Gy，每次1.8~2.0Gy；③肿块型病变部位（所有分期）：30~36Gy，每次1.8~2.0Gy；④对化疗部分缓解的部位（Ⅰ~Ⅱ期）：30~36Gy，每次1.8~2.0Gy。（2）单纯ISRT（不常用，可用于早期NLPHL）：受累区：30~36Gy（NLPHL患者主要采用30Gy），每次1.8~2.0Gy；非受累区：25~30Gy，每次1.8~2.0Gy；ISRT用于NLPHL时，临床靶区（CTV）比化疗后大，建议包括整个受累的淋巴结区域。（3）姑息放疗：4~30Gy。6．HL治疗相关并发症的治疗：HL化疗应关注剂量相关不良反应，针对不良反应给予支持治疗。在应用维布妥昔单抗时，应重点监测周围神经病变（PN）和中性粒细胞减少症，若PN≥2级需暂停给药，直至毒性恢复到≤1级或基线水平，重新开始治疗需考虑将剂量降至1.2mg/kg；若出现4级，则终止治疗。对于出现3级或4级中性粒细胞减少症的患者，需暂停给药，直至毒性恢复至≤2级或基线水平，然后采用相同剂量的给药方案重新开始治疗。在后续周期中考虑使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）支持治疗。维布妥昔单抗联合AVD方案初始治疗cHL时，建议预防性使用G-CSF。标准治疗方案中的博来霉素相关肺毒性会影响HL患者的OS，其中接受ABVD方案治疗的患者中有25%的患者会出现博来霉素相关肺毒性，而发生博来霉素肺毒性患者的5年OS率较不发生博来霉素肺毒性患者降低27%，肺毒性反应表现为呼吸困难、咳嗽、胸痛、肺部啰音等，导致非特异性肺炎和肺纤维化，患者甚至快速死于肺纤维化。HL患者的基线检查应包括肺功能检查，其中必须含DLCO指标，并建议所有患者戒烟。有研究显示，通常基线DLCO≥60%的HL患者可以使用含博来霉素的化疗方案进行治疗[46]。另外，在使用含博来霉素的化疗方案治疗期间，建议至少每4个周期评估1次肺功能，并根据结果决定患者是否能继续应用含博来霉素的化疗方案治疗。第二肿瘤的发生：HL生存者的第二恶性肿瘤大多为实体瘤，其中乳腺癌、肺癌和胃肠道癌最常见。尽管总体上血液系统恶性肿瘤较少见，但相对危险度高于一般人群，相对风险：白血病：10~80倍；非霍奇金淋巴瘤（NHL）：3~35倍；实体瘤（肺癌、乳腺癌、骨癌、胃癌、结肠癌、甲状腺癌及黑色素瘤）：大于2倍。心血管疾病：心血管疾病是HL长期幸存者中最常见的非恶性肿瘤致死原因。HL治疗后可能出现冠状动脉疾病、瓣膜病变、心包疾病、心律失常、心肌病和外周动脉疾病。生育力的影响：几乎所有男性患者在接受含烷化剂化疗方案治疗后都会发生无精子症，后期精子活力恢复的比例极低，而ABVD方案也可致男性患者短期无精子症发生[47]。女性HL患者在接受烷化剂化疗后，可能出现卵巢功能减退，提早绝经及发生闭经的比例都显著升高[48]。建议在拟行治疗前，进行生育咨询，行保留生育功能治疗方案，包括低温保存精液、体外受精（IVF）或低温保存卵巢组织或卵母细胞。四、疗效评价HL的疗效评价主要参考2014年Lugano疗效评价标准[6]，推荐应用PET/CT或全身增强CT扫描检查评估（表5）。PET/CT采用Deauville评分系统（表6）进行评估[49]。肿瘤免疫治疗（尤其是免疫检查点抑制剂治疗）疗效评估标准推荐使用LYRIC（lymphomaresponsetoimmunomodulatorytherapycriteria）标准（表7）[50]。五、随访监测本指南所含的建议基于霍奇金淋巴瘤工作组的成员机构临床实践，尚无高水平的循证医学证据支持，考虑到治疗结束后随访及迟发反应监测对于评估患者疾病状态及发展情况十分重要，故给出以下推荐。1．应记录CR，包括治疗结束后3个月内PET/CT转阴。2．建议在患者治疗结束时向其提供治疗总结，包括RT、危及器官（OAR）和蒽环类药物累积剂量的详细信息。3．建议在治疗后的前5年内积极随访，以便发现复发及评估是否有迟发性反应，查体和血液学检查的频率推荐：第1~2年每3~6个月1次；第3~5年每6~12个月1次；之后每年1次。颈、胸、腹、骨盆CT频率：治疗结束后前2年不超过半年，之后根据情况。如果最近一次PET/CT提示评分为4~5分，则需进行PET/CT检查，以确认CR。监测性PET/CT检查可增加假阳性风险，因此不常规使用。4．5年后随访和监测主要关注远期不良反应，特别关注第二肿瘤（肺癌、乳腺癌、急性髓系白血病、NHL）的发生及脏器损伤，包括肺、心脏、甲状腺及生育能力。第二肿瘤多发于治疗结束10年后，因此建议定期进行乳腺检查。颈部放疗者定期检查甲状腺功能和颈动脉超声。六、结语与展望HL的总体疗效及预后良好，但其诊疗也存在一些不足之处。中国幅员广阔，各地区发展不均衡，导致HL诊疗水平参差不齐。近年来，HL规范化诊疗在我国专业领域学者的努力下已有长足进步，如更加广泛地应用PET/CT作为评估分期的标准，另外，一些新药如CD30单抗、免疫检查点抑制剂的应用也取得了相应成果。本文从HL诊断治疗的角度，对不同分期分型的HL提供治疗方案共识性推荐，在新药应用方面力求为临床医师提供相应参考，进一步推动HL规范化诊疗发展，推动"健康中国2030规划"落地，提高患者的生存及生活质量。引自：中华血液学杂志,2022,43(9) :705-715.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.09.001

霍奇金淋巴瘤是一种起源于淋巴组织的恶性肿瘤。在儿童和青少年中，这种疾病较为少见，但疗效很好，需要关注患者远期副作用和生活质量。 疾病特征 病理特点：霍奇金淋巴瘤的显微镜下特点是见到特殊的恶性细胞，被称为Reed-Sternberg细胞。并且有CD15、CD30等特殊的免疫组化表达。 症状：肿大的无痛淋巴结，通常在颈部、腋下或腹股沟；发热、出汗（尤其是夜间）、不明原因的体重减轻；疲劳；持续咳嗽或呼吸困难；皮肤瘙痒或皮肤变红。 诊断：除了临床病史和体检，诊断霍奇金淋巴瘤通常需要淋巴结活检、血液检查、影像学检查以及骨髓检查。 治疗：具体方法取决于疾病的分期、危险分层、病人的年龄和其他健康因素。常见的治疗方法包括化疗和放射治疗。部分难治患者可能还需要其他治疗，如靶向治疗或造血干细胞移植。 预后：与许多其他儿童癌症相比，霍奇金淋巴瘤有相对较好的治愈率，生存率达90%以上。早期诊断和规范治疗是关键。 然而，目前高危患者治疗强度很大，远期副作用较多。例如放疗可致癌，烷化剂化疗药可致癌和不孕不育，蒽环类化疗药可致远期心脏毒性等等。 对于化疗反应较好的高危霍奇金淋巴瘤能否减少放疗？某些毒性较大的化疗药能否用其他毒性较小的药物代替？ 在疗效和副作用之间取得较好的平衡是目前儿童霍奇金淋巴瘤治疗研究重点。 减轻毒性的临床研究 最近，美国领衔的儿童肿瘤协作组（COG）公布了一项关于减少放疗和烷化剂的儿童高危霍奇金淋巴瘤的治疗结果。 21岁以下的高危（IIIB和IVB期）患者共161例纳入研究。 化疗： 全部病人先接受ABVE-PC方案（阿霉素、博来霉素、长春新碱、足叶乙甙、强的松、环磷酰胺）化疗2个疗程。 2个疗程后做PET/CT评估疗效。如果获得完全缓解，属于快反应，再加ABVE-PC化疗2个疗程。共4个疗程。 2个疗程后如果未获得完全缓解，属于慢反应，改用IV方案（异环磷酰胺、长春瑞滨）化疗2个疗程，然后再加ABVE-PC化疗2个疗程。共6个疗程。 放疗： 对于快反应的患者，放疗只应用于原来有巨大肿块的病人，也仅照射原来的巨大肿块部位，其他病人不放疗。放疗剂量是21GY，放疗时机是在化疗结束后。 对于慢反应的患者，放疗只应用于原来有巨大肿块的部位以及2个疗程后未缓解的部位。放疗剂量是21GY，放疗时机是在化疗结束后。 疗效： 161例患者中，快反应有81例（占50.3%），慢反应有80例（占49.7%）。 共76%的患者接受过放疗，24%的患者没有放疗。 全部患者4年无事件生存率为80.3%，总生存率为96.5%。 快反应和慢反应患者的5年无事件生存率分别为83.5%和73.2%。 研究结果提示 本研究的放疗应用减少。两个疗程化疗后达到完全缓解而且诊断时无巨大肿块的患者不用放疗。 放疗照射范围只局限于巨大肿块部位，或两个疗程化疗后未达到完全缓解的部位，而不是像以前一样所有肿瘤侵犯的部位都照射，因此放疗范围明显缩小。 尽管放疗应用减少，但最终生存率与以往研究相似。 由于24%的病人取消了放疗，其他病人放疗范围缩小，因此大大减轻了放疗的远期毒性。 本研究的烷化剂、博来霉素和蒽环类化疗药物都比以往研究减少，也减轻了心肺毒性、第二肿瘤和不孕不育等副作用。 对慢反应患者，添加了异环磷酰胺和长春瑞滨方案，减少了耐药，同时也减少了阿霉素、博莱霉素和依托泊苷等毒性较大的药物的使用。 因此，儿童高危霍奇金淋巴瘤患者按早期治疗反应来分层治疗，可以大大减少放疗的应用，从而减少了放疗毒性。化疗方案的优化也明显减轻了远期化疗相关副作用。

霍奇金细胞瘤是儿童和青少年常见的恶性淋巴瘤类型之一，通常以化疗为主，部分病人需要放疗。经过积极、规范的治疗，超过90%的病人能获得治愈。在诊治过程中，每个决策都非常重要，走错一步有可能满盘皆输。小孩突患重疾，家属遭受心理重创的同时，面临大量从未接触过的医学信息，可能会不知所措，有大量疑问迫切需要得到解答。在不同场合中，患者家属向甄医生咨询过关于本病诊治的若干问题，充分体现患方最关心的是哪些信息。现将问答内容整理出来，给具有同类疑问的朋友们科学、合理的指引，让小患者恢复健康，回归正常生活。 问题1：霍奇金淋巴瘤结疗后要注意些什么？答：霍奇金淋巴瘤治疗相对其他实体肿瘤会简单很多，大部分是化疗加放疗后预后就非常好了。治疗后需要注意的是要严格按医生的要求复查，定期做影像学检查监测有无肿瘤复发。因为接受过阿霉素化疗，可能对心脏有些远期的影响，所以心电图每次复查都要做。因为有些化疗药物有一定的致癌性，也需要关注有没有第二肿瘤的发生，有些甚至几十年后才发生。虽然发生率不高，但也是复查的内容之一。其他没什么特别需要注意的了。 问题2：免疫组化病理检测疑似霍奇金淋巴瘤还需再做病理吗？答：病理报告写疑似霍奇金淋巴瘤，说明病理还不是很肯定，若病理医生提出需再切白片加做免疫组化或者基因检查，是必须要做的，以免误诊。这种肿瘤通常不难诊断，病理检查报告必须明确是霍奇金淋巴瘤才行，写“疑似霍奇金淋巴瘤”说明还有不确定的方面。 问题3：小孩3岁确诊混合型细胞霍奇金淋巴瘤，现在10岁，2019年-2020年复发两次到现在结疗一年，缓解时主治医生当时建议做自体干细胞移植减少复发率，但是当时因为经济问题没做，每次复查时都显示腹部多处还有结节病灶跟结疗时没变化，体内有病灶会不会容易复发，有没有什么药吃可以巩固防复发的，谢谢！答：霍奇金淋巴瘤如果复发两次原则上是需要做移植的，因为肿瘤复发两次说明已经高度耐药、高度难治了。但是当时因为经济困难没有做成，现在观察中肿瘤没什么变化，暂时就继续观察吧。移植应该化疗后取得缓解后紧接着就要做，现在隔这么久再做意义不大，暂时继续观察。如果复发以后还有别的挽救治疗方法，例如一些靶向治疗、免疫治疗等等。 问题4：我儿子霍奇金淋巴瘤结疗一个月了，满六岁那针疫苗还没打，如果这段时间带去补这针疫苗可以打吗？答：一般化疗后人体的免疫功能会受到抑制，所以在短期内打疫苗，免疫系统没办法应答，产生不了保护性抗体，所以这个时候疫苗打了也白打。而且有些疫苗是活疫苗，在免疫功能很差的情况下，人为地可能会把病毒打到体内，导致疫苗病，打什么就得什么病，这种情况不光是疫苗无效，而且还有害。所以最好治疗结束一年以后再打疫苗就保险一些。 问题5：霍奇金淋巴瘤，三月份一直在化疗，现在已经15个疗，换了5个方案都会反复发烧肿大，想知道有什么好的方案可以让他淋巴瘤快点消除？答：大多数霍奇金淋巴瘤的治疗效果都非常好，但是也有极少数可能是属于难治性的，怎么化疗都没办法缓解。这种情况预后也不太好，只能不断地更换其他治疗方法。现在用的PD-1对霍金淋巴瘤效果比较好的，还有抗CD30抗体也是对霍金淋巴瘤效果比较好的，现在国内已有药，但是价格较贵。如果通过一般药物治疗使肿瘤消掉，可以再加放疗和造血干细胞移植，对于难治性的霍奇金淋巴瘤可以采取这些办法。 问题6：女孩，12岁，因切片固定不良，免疫组化结果不十分确定、MDT确诊霍奇金淋巴瘤，II期低危。化疗前大的淋巴结已切除，PETCT显示剩下最大的淋巴结为1.11.4cm，SUV值8.6化疗完两个疗程后复查MR显示最大淋巴结短径为1.1cm，边界清，均匀强化。是化疗没有效果还是这些是正常的淋巴结？什么样的检查结果能确定有缓解？如果是没问题的话，为什么MR会有强化呢？她这个病理还有其它病种的可能吗？答：霍奇金淋巴瘤二期低危治愈率非常高，将近100%。但是化疗后肿块可能不一定完全消失，最后有可能有一点残留，但不一定有活性。有时候肿瘤杀灭后遗留疤痕纤维组织在那里，做MR检查也有可能会显示为增强，但是没有活性的。所以最后结疗的时候会做一个PET-CT来看看评分，参考SUV值等等看看残留肿物有没有活性。绝大多数都没有问题的，那一点点残留通常都没什么事。问题7：医生您好！霍奇金淋巴瘤治疗后复查B超显示有淋巴结皮髓质分界不清，淋巴门未探及，但未见明确血流信号，这种情况正常吗？答：淋巴结曾受肿瘤破坏，通过治疗，肿瘤被杀灭后，淋巴结的恢复也有个过程。期间B超表现可能不完全正常。从提供的资料的描述来看，应该没事的。 问题8：6岁霍奇金淋巴瘤，结疗后留过两次鼻血影响大吗？答：肿瘤本身很少影响血细胞，化疗后的骨髓抑制恢复以后，一般不会再出现血细胞减少的问题。建议抽血查血小板、凝血功能，必要时去耳鼻喉科检查一下鼻子。如没事，就先观察。 问题9：甄教授，您好！孩子霍奇金淋巴瘤结疗后复查PET/CT双颈多个淋巴结分布略浓密SUV3.8，鼻咽粘膜稍增厚放射性分布浓密SUV4.6，双侧扁桃体放射性分布浓密SUV值7.6.这样可以结疗了吗？之前的MR检查也是鼻咽和扁桃体有炎性，这个怎样能改善啊？另外这次结疗后验血常规的白细胞和血小板比之前一下子高了很多，血小板超过正常值，达到380（之前200左右），会有什么异常吗？谢谢！答：PET/CT不完全凭SUV值来判断有无肿瘤活性，以核医学医生的专业判断为准。扁桃体和鼻咽是生理性摄取，没事的，不用管它。血象变化一点点没事，一周后再复查一下。问题10：甄教授您好！请问霍奇金的复发率有多少？孩子现在结疗了基本没什么不适，可以申请复学了吗？听说过了三个月的复查，后面复发几率会小很多，是这样吗？答：霍奇金淋巴瘤不同危险度复发率不同，但都不高，按目前的治疗水平，复发率都不超过10%。如果复查后各项指标已恢复，可以复学。越往后复发几率越小，越安全。 问题11：我家孩子霍奇金淋巴瘤早期低危结疗了三个月了，复查脖子淋巴结增大，没有其它不适，是不是表示复发了？如果复发治愈几率大吗？答：小孩本身就容易有淋巴结的反应性增生，这是一种正常的生理现象。如果淋巴结增大不是太多，质地较软，多半没事。可以做个B超初步判断一下。同时留意有无其他症状例如发热、消瘦、盗汗等等。总的来说复发几率不大。 问题12：霍奇金淋巴瘤结疗三个月复查，淋巴结增大，是不是复发的表现？如果复发怎么治疗？治愈率高吗？答：淋巴结增大可以做B超、PET/CT等鉴别良恶性，必要时活检。本病复发率不超过10%。复发后还有很多挽救方法，包括化疗、靶向药物治疗、免疫治疗、移植等。复发后还有治愈希望的。 问题13：霍奇金淋巴瘤早期结疗三个月复查淋巴结增大，一个月后B超复查淋巴结稍缩小，问题大吗？答：能自行缩小说明不是肿瘤的可能性较大。可以继续观察。 问题14：霍奇金淋巴瘤2月份结疗，1月份治疗中颈部彩超较大淋巴结大小约为156mm,皮髓质分界不清，淋巴门未探及，未见明确血流信号。1月份MR显示最大淋巴结短径约为11mm。3月份结疗PETCT显示最大淋巴结大小为1013mm。6月份复查彩超最大为178mm有门形血流。9月份复查彩超最大为2410mm有门形血流，部分可见较丰富条状血流，皮髓质分界清、皮质稍增厚，淋巴门可探及。感觉有增大的趋势，并有较丰富条状血流，会是不好的症兆吗？几种不同的影像检查结果可以相互参考吗？身体没感觉到异常，淋巴结内可见有血流是正常的吗？为什么有时有血流信号有时又没有呢？谢谢！答：正常淋巴结有血流的，说明不了什么。看描述不像肿瘤。彩超检查结果有时候跟医生的经验也有一定的关系。如继续增大，可以做PET/CT协助诊断，必要时活检。 问题15：甄教授您好！我家是霍奇金淋巴瘤低危，治疗时和结疗后的复查左颈部一直有多发肿大的淋巴结。结疗3个月时复查大小为II区178mm,III区159mm,IV区87mm,6个月时复查大小为II区2410，III区149mm，IV区1411mm皮髓质分界清，皮质稍增厚，淋巴门可探及，9个月时复查大小为III-IV区约1812mm皮髓质分界不清，皮质明显增厚，淋巴门消失，不排除淋巴瘤残留。后面复查MR结果为I-IV区多个淋巴结，边界清，信号均匀，均匀强化，最大短径约12mm,符合淋巴瘤治疗后改变，部分较前增大。淋巴结皮髓质分界有时清有时不清，淋巴门有时可探及有时消失，是受损的淋巴结未恢复吗？如果正常的话多久可以恢复？按照这个趋势看是不是可能有残留？能等到3个月后再去复查吗？霍奇金本身是不是进展很缓慢？谢谢！答：低危患者罕见复发。B超有怀疑只能做PET/CT或活检协助诊断。不太确定的情况下也可以观察，因为尽管复发，早点晚点发现对复发后的治疗和预后影响不大。 问题16：甄教授您好！请问结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤是比较容易复发的吗？初治用了ABVD四个疗程，2022年2月结疗，上个月复查发现还是有肿大的淋巴结，现在的病理是淋巴结构大致存在可见散在分布大细胞，胞浆丰富，淡染，可见核仁，结合病史和免疫组化考虑为结节性淋巴细胞为主型霍奇金，已做多学科会诊和病理会诊。现在需要尽快开始治疗吗？如果只是局部复发，危险程度怎么定？现在没有其他症状，会不会只要复发就是高危了？如果没有其他肿大的淋巴结了，治疗效果怎么评估呢？感谢甄教授！答：本病效果好，但也有百分之几的复发率。如果已证实复发，不管情况轻重，都要尽快开始治疗。具体方案根据原来的治疗来定，基本上也是化疗加靶向治疗。如无可评价的病灶，一般化疗六个疗程。

   2023年3月1日，众多业内专家和淋巴瘤病友共同关心的谜底揭晓了：维布妥昔单抗（安适利）降价后的价格为7202元/50ml，降幅达到54%，并且纳入医保目录，报销比例为70%-80%，维布妥昔单抗从此由高不可攀变得触手可及!为什么会有这么多专家和病友关心维布妥昔单抗？这个药有何用途和优势？在此，笔者就维布妥昔单抗在霍奇金淋巴瘤初始治疗、巩固治疗和复发难治霍奇金淋巴瘤中的应用作分别介绍。  维布妥昔单抗的疗效在一项针对45例CD30阳性淋巴瘤患者的Ⅰ期临床试验中首次发现，其中32例霍奇金淋巴瘤患者中ORR为56%，34%（11/32）患者达CR。ECHELON-1临床试验中初治Ⅲ或Ⅳ期经典霍奇金淋巴瘤患者随机分配接受最多6个周期的A+AVD（BV+多柔比星+长春碱+达卡巴嗪，664例）或ABVD（多柔比星+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪，670例）治疗，经过2个周期治疗后行中期PET-CT，结果小于60岁且中期PET-CT阴性患者中A+AVD组（n=512）与ABVD组（n=489）的3年PFS率分别为87.2%和81.0%，小于60岁且中期PET-CT阳性患者中A+AVD组（n=51）和ABVD组（n=5）的3年PFS率分别为69.2%和54.7%；总体A+AVD组的6年OS率高于ABVD组，2年PFS率也较ABVD组长（82.1% vs 77.2%），且A+AVD组中死亡患者绝大多数（77.8%，7/9）与中性粒细胞减少相关；此外与ABVD组相比，A+AVD组接受后续治疗（包括移植）的患者更少，报告的继发性肿瘤患者也更少（32例vs23例）。  总的说来，初步认为维布妥昔单抗为主方案（A+AVD）在拟治疗人群中的获益与疾病分期和预后危险因素无关，与ABVD方案相比，A+AVD方案在Ⅲ/Ⅳ期霍奇金淋巴瘤一线治疗中提供了更持久的疗效，A+AVD方案患者不论中期PET-CT状态如何均优于ABVD方案。对于>60岁初治霍奇金淋巴瘤患者，一项Ⅱ期临床试验也验证了BV单药治疗的疗效，27例患者接受了中位8个周期的BV治疗，26例可评估疗效的患者ORR为92%（19例达CR，5例达PR），中位PFS为10.5个月，11例达CR患者中位PFS为11.8个月。  不良反应方面，相对于常规化疗，维布妥昔单抗单药治疗骨髓抑制和肺毒性的发生率也明显降低，最常见的不良事件是感觉神经病变，其在78%（21/27）患者中出现，其中26%（7/27）的患者为3级，其次也有44%（12/27）的患者出现疲劳和恶心不良反应。该研究结果也确立了维布妥昔单抗作为老年合并症霍奇金淋巴瘤患者可耐受的一线治疗选择。   在一项关于霍奇金淋巴瘤患者自体造血干细胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation，ASCT）后的Ⅱ期临床试验中，维布妥昔单抗作为102例患者移植后的巩固治疗，ORR为75%（35例达CR，41例达PR），94%（96/102）的患者肿瘤病灶缩小，34%（35/102）的患者达CR。PARK等一项关于ABVD方案序贯BV巩固治疗的单臂Ⅱ期开放多中心研究中，40例患者接受2~6个周期ABVD后序贯6个周期BV，ABVD+BV治疗后，95%的可评估患者达到PET-CT阴性状态从而有效地避免放疗并获得持续缓解；在意向治疗患者群体中，3年PFS率为92%，OS率为97%。  早期序贯维布妥昔单抗治疗可以减少放疗和常规化疗药物的使用，同时在非巨块型霍奇金淋巴瘤的风险分层患者中可获得良好的生存结局。  一项Ⅱ期临床研究验证了维布妥昔单抗作为ASCT前挽救治疗的疗效，该研究入组了37例一线化疗后复发/难治霍奇金淋巴瘤患者并接受BV治疗，达到CR的患者行ASCT，未达到CR的23例患者经过PET-CT评估后再次联合化疗仍有15例能完成ASCT；所有接受ASCT患者的2年PFS率为66.8%，仅接受维布妥昔单抗治疗的患者2年PFS率为77%；ASCT后进行维布妥昔单抗维持治疗的患者，2年PFS率和OS率分别为67.75%和87.61%，最常见的不良事件是中性粒细胞减少症（27%）和周围神经病变（21%），21.3%出现3级或4级周围神经毒性，12例患者因不良事件中止维布妥昔单抗治疗。  本研究证实了复发/难治霍奇金淋巴瘤患者亦可从维布妥昔单抗挽救治疗及巩固维持治疗中获益，从而使患者避免使用毒性较大的化疗方案。

经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的治愈率高达90%，但患者在放化疗后发生继发性肿瘤和心血管疾病的风险也很高，因此该领域当前的挑战在于量身定制的疗法，以避免过度治疗或治疗不足；不同的患者亚组对治疗反应不同，但均应尽量通过最少治疗量达到相同的高治愈率。欧洲儿童霍奇金淋巴瘤网(EuroNet-PHL)在儿童和青少年的早期霍奇金淋巴瘤联合治疗方案的基础上，目前采用综合治疗策略。患者均接受两个周期长春新碱、依托泊苷、泼尼松和多柔比星(OEPA)强化诱导治疗，之后早期霍奇金淋巴瘤患者接受累及所有最初累及肿瘤部位的累及野放疗，其5年无事件生存率为90%。可以认为，只要结局与目标结局率一致且治疗毒性显著降低，即使治疗降低可能导致疗效小幅降低，通过免除放疗来降低治疗也是合理的。因此欧洲多国合作开展了一项EuroNetPHL-C1研究，分析了<18岁的早期霍奇金淋巴瘤患者，主要目的是分析在2个周期的OEPA治疗后PET和形态学充分缓解（adequateresponse）的患者中，能否安全地免除放疗且维持90%的5年无事件生存率。研究结果近日发表于《LancetOncology》。研究设计本研究为滴定法研究（titrationstudy），纳入欧洲16国的186个中心，根据疾病分期和是否存在B症状将患者招募到三个治疗组，其中AnnArbor疾病分期为IA或IB和IIA期的患者分配至治疗组1，本分析纳入其中年龄18岁以下的初治经典型霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受2个周期的OEPA（静脉注射1.5mg/m²长春新碱，封顶剂量为2mg，第1、8和15天，28天为1周期；静脉注射125mg/m²依托泊苷，第1-5天；口服60mg/m²泼尼松，第1-15天；静脉注射40mg/m²多柔比星，第1和15天）。在获得早期缓解评估结果后确定是否给予放疗。在第2周期OEPA的第29-31天化疗完成后进行早期缓解评估，基于形态学肿瘤体积缓解和PET缓解，充分缓解定义为≥部分形态学缓解和PET阴性。2个周期OEPA诱导化疗后缓解充分的患者省略放疗，而疗效不佳的患者接受放疗，所有最初累及的肿瘤部位的总剂量为19.8Gy（通常分11次，每天1.8Gy）。对于早期缓解评估时超过100mL的残留肿块和对治疗缓解缓慢的部位（最小残留体积>5mL的病灶在早期缓解评估时体积缩小<75%），给予额外的10.8Gy推量（每天1.8Gy分为6次）。主要终点为EFS，次要终点为OS和PFS。研究结果2102例患者入组EuroNet-PHL-C1研究，其中738例患有早期疾病并分配至治疗组1（图1）。在主要方案修订后，考虑第1小时红细胞沉降率升高≥30mm或巨肿块≥200mL为风险因素，连续24例患者被认为是中危并分配至治疗组2。在分配至治疗组1的其余714例患者中，713例纳入意向治疗分析，702例纳入符合方案分析（图1）。在早期缓解评估时，意向治疗分析中713例患者中的440例(62%)缓解充分，未接受放疗；273例(38%)缓解不充分的患者接受了累及野放疗。在440例充分缓解的患者中，仅50例(11%)为部分形态学缓解，其中5例(10%)患者复发，与之相比，389例形态学完全缓解患者中50例(13%)复发。80%的患者随访5年，中位随访时间为63.3个月。试验开始后72个月内，意向性治疗分析集中有91例事件，其中84例患者经典型霍奇金淋巴瘤复发为首次事件，6例患者中继发性恶性肿瘤作为首次事件，发生于治疗开始后5.4至70.1个月，诊断如下：1例甲状腺癌、1例骨肉瘤、1例软骨母细胞瘤、2例急性髓性白血病和1例慢性髓性白血病。意向治疗队列中6例患者死亡，2例死于疾病复发，1例死于继发性恶性肿瘤，2例死于挽救治疗期间的中毒死亡，1例患者在治疗开始后51.5个月死于自杀。在所有OEPA化疗周期的1426个周期中，1306个(92%)接受了至少90%的所有处方药物剂量。在超过90%的所有化疗周期中，第一个和第二个OEPA周期之间的治疗延迟不超过1周。在所有患者中，研究化疗均按照方案处方给药。意向治疗人群中充分缓解患者的5年无事件生存率为86.5%（440例患者发生59起事件；图2），低于90%的目标。在充分缓解患者的符合方案分析中，5年无事件生存率为87.1%（435例患者发生56起事件），符合90%目标率。意向治疗人群中充分缓解患者的5年无进展生存期和总生存期与符合方案人群相似。缓解不充分患者(n=273)的5年无事件生存率为88.6%（273例患者发生32起事件），95%CI包括90%的目标率（图2）。符合方案分析显示5年无事件生存率与之相似。在这些患者的符合方案和意向治疗分析中，5年无进展生存期和总生存期也相似，均与90%目标率一致。没有患者因为药物相关毒性中止治疗。大多数不良事件为血液学毒性（表2），最常见的CTCAE≥3级事件为中性粒细胞减少(597/680[88%])和白细胞减少(437/712[61%])。对于方案中预先规定的远期毒性，440例充分缓解的患者（其中173例有甲状腺评估）中有14例(3%)报告了甲状腺疾病，273例缓解不充分的患者（其中230例有甲状腺评估）中有54例(20%)报告了甲状腺疾病。在报告甲状腺疾病的68例患者中，46例(68%)为亚临床甲状腺功能减退。439例缓解充分的患者中有8例(2%)和271例缓解不充分的患者中有8例(3%)报告了心血管疾病。在意向性治疗和符合方案人群的非计划亚组分析中，作者进一步比较了有风险因素（大肿块疾病或红细胞沉降率增加，或两者）的患者与无风险因素或风险因素状态不明的患者的5年无事件生存率（图3）。所有患者中纵隔受累的发生率为74%(526/713)，充分缓解的患者与缓解不充分的患者之间似乎没有差异，但充分缓解患者中的大肿块和纵隔受累率低于缓解不充分患者。参考文献ChristineMauz-Körholz,etal.Response-adaptedomissionofradiotherapyinchildrenandadolescentswithearly-stageclassicalHodgkinlymphomaandanadequateresponsetovincristine,etoposide,prednisone,anddoxorubicin(EuroNet-PHL-C1):atitrationstudy.LancetOncol.2023Mar;24(3):252-261.doi:10.1016/S1470-2045(23)00019-0.

尽管70%-80%的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者可通过一线化疗和免疫治疗治愈，但仍有5%-10%的患者为原发性难治性疾病，10%-20%的患者会存在疾病复发。对于符合条件的复发或难治性（R/R）cHL患者，挽救治疗联合自体干细胞移植（ASCT）方案是过半数患者的标准治疗方案。常规化疗、靶向CD30的抗体偶联药物维布妥昔单抗（BV）、基于靶向PD-1的免疫检查点抑制剂（CPI）的治疗方案等皆可用于R/RcHL的挽救治疗，且在既往研究中都表现出不错的完全缓解（CR）率。但这些方案的疗效哪个最优尚不清楚，因此，为确定R/RcHL的最佳挽救治疗方案，近期一项发表于AmericanJournalofHematology的研究对此进行了回顾性分析。该研究明确原发性难治性定义为一线治疗完成时或者结束后3个月内疾病进展或无法达到缓解，早期复发定义为一线治疗完成后12个月内疾病复发。研究纳入936例接受全身挽救治疗和ASCT的R/RcHL成年患者（排除结节性淋巴细胞为主型HL患者和接受异体干细胞移植的患者）。将挽救治疗方案分为常规化疗、BV单独治疗、BV+化疗、基于CPI的治疗方案4种类型，并记录患者ASCT前接受挽救治疗的次数和其他基本信息。研究的主要终点为ASCT后的无事件生存期（EFS），定义为从复发到最早出现需要第二次挽救治疗或进展或死亡的时间；次要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。936例R/RcHL患者，中位年龄为33岁，728例患者接受常规化疗（78%），72例接受BV+化疗治疗（8%），70例接受BV单独治疗（7%），65例接受基于CPI的治疗方案（7%）。而在800例可获得数据的患者中，ASCT前治疗的中位周期数为3个周期，所有患者在ASCT前至少接受一线挽救性治疗，316例患者接受了二线挽救性治疗。总生存该研究整个队列的中位随访时间为49个月（范围为3-193个月），常规化疗组、BV+化疗组、BV单独治疗组和基于CPI治疗方案组的中位随访时间分别为57（3-192）个月、26（5-88）个月、41（7-121）个月和36（6-92）个月。整个队列的2年的EFS率和OS率估计值分别为51.7%[95%置信区间（CI）=48.7-55.3]、93.8%（95%CI=92.2-95.5）。接受常规化疗为首次挽救治疗的患者中，各化疗方案的EFS无显著差异，因此后续将所有常规化疗方案合并为一组进行分析。与常规化疗组相比，基于CPI治疗方案组的2年EFS更高[79.7%vs49.6%，风险比（HR）=0.32，95%CI=0.19-0.55，p＜0.0001]。与常规化疗组相比，BV+化疗组的2年EFS也更高（62.3%vs49.6%，HR=0.66，95%CI=0.46-0.96，p=0.03）；但与基于CPI治疗方案组相比，BV+化疗组的2年EFS更差（HR=0.32，95%CI=0.25-0.9，p=0.022）。与常规化疗组相比，BV单独治疗组的2年EFS较差（36.9%vs49.6%，HR=1.44，95%CI=1.07-1.93，p=0.01）（图1）。原发/难治性亚组和早期复发亚组中，与常规化疗相比，基于CPI治疗方案组的EFS更优，基于CPI治疗方案组的2年EFS估计值分别为76.5%（62.7-93.3）和78.8%（67.7-91.3）。在单因素分析中，挽救治疗类型，复发时合并症状，大肿块及复发时间等因素与较低EFS相关，针对以上因素调整后分析，与常规化疗组相比，基于CPI治疗方案组仍与更好的EFS相关（HR=0.31，95%CI=0.18-0.52，p＜0.0001）。一线挽救治疗后ASCT患者的生存为评估挽救治疗对ASCT后进展和死亡情况的影响，该研究分析了在一线挽救治疗后进行ASCT后不需再进行进一步解救治疗的患者的PFS和OS。在649例一线挽救治疗后接受ASCT治疗的患者中，与常规化疗组相比，基于CPI治疗方案组的2年PFS更佳（98%vs68.8%，HR=0.1，95%CI=0.03-0.5，p＜0.0001）；类似地，与BV单独治疗组相比，基于CPI治疗方案组的2年PFS也更佳。不同类型挽救治疗方案组间的OS没有显著差异。在这项对接受ASCT的R/RcHL患者进行的大型多中心回顾性研究中，与传统的常规化疗和基于BV的挽救治疗方案相比，无论在原发性难治性cHL还是早期复发患者，基于CPI治疗方案的挽救性治疗都显示出更好的EFS和PFS。因此，该研究的结果表明，基于CPI的治疗方案可能是对接受ASCT的R/RcHL患者更可取的挽救性治疗，将CPI纳入R/RcHL的早期挽救治疗可能得到更优的生存获益。参考文献：[1]DesaiSH,SpinnerMA,DavidK,BachanovaV,GoyalG,KahlB,DorritieK,AzziJ,KenkreVP,AraiS,ChangC,FuscoB,SumransubN,HaticH,SabaR,IbrahimU,HarrisEI,ShahH,MurphyJ,AnsellS,JagadishD,Orellana-NoiaV,DiefenbachC,IyengerS,RappazzoKC,MishraR,ChoiY,NowakowskiGS,AdvaniRH,MicallefIN.Checkpointinhibitor-basedsalvageregimenspriortoautologousstemcelltransplantimproveevent-freesurvivalinrelapsed/refractoryclassicHodgkinlymphoma.AmJHematol.2023Mar;98(3):464-471.doi:10.1002/ajh.26827.Epub2023Jan11.PMID:36629030.

患者女，59岁，2022年7月发现右颈部淋巴结肿大，自己能摸到，未引起重视，9月发现长大了，行超声提示：多发淋巴结肿大，最大者4.4×2.8×1.9cm；如图一所示。随后到协和医院行穿刺，病理为经典型霍奇金淋巴瘤，但因暂没有病床，没有收住行化疗，于等待过程中前来我院中医治疗；今日复诊病历如下图二。患者是2022年11月17日初次来门诊，予以中药疏肝清火、补气养血、软坚散结治疗2月余，复查超声如下图三：从超声结果看，左右颈部两侧淋巴结均有所缩小，如能持续控制淋巴结大小，有望不需化疗而控制病情。

一、什么是霍奇金淋巴瘤？1、霍奇金淋巴瘤是什么？霍奇金淋巴瘤又称何杰金氏淋巴瘤（HD），是淋巴系统的恶性实体瘤之一。其主要特点是大多数病人最初病变仅限于一组淋巴结，随着病情发展渐扩展到邻近淋巴结或淋巴组织，也可通过学行播散侵犯淋巴组织及器官。据统计60%～80%霍奇金淋巴瘤患者可被治愈，这个比例和意义非常巨大。2、霍奇金淋巴瘤的现状据统计，截止到2016年我国霍奇金淋巴瘤的患病人数达26,000例，占世界的8.9%；2016年有2,900例患者因霍奇金淋巴瘤导致死亡，占世界的10.1%。中国霍奇金淋巴瘤患者发病年龄较年轻，主要集中在18-35岁，中位发病年龄为32岁。3、霍奇金淋巴瘤的病因--尚不明确以下因素可能会增加霍奇金淋巴瘤的患病风险病毒感染：EB病毒和HIV感染会增加小部分霍奇金淋巴瘤患者的患病风险。但大多数情况下，上述病毒感染并不会发展为霍奇金淋巴瘤。家族史：父母、兄弟或姐妹患有霍奇金淋巴瘤会略微增加该病的患病风险。然而，这种亲缘关系并不常见。免疫功能低下：患者免疫功能低下，患病风险更高。如果患有自身免疫性疾病，或者在器官移植后需要服用抑制免疫系统的药物，就会出现这种情况。4、霍奇金淋巴瘤WHO分类  HL由两种临床、病理特点不同的疾病组成，WHO分类将其分为2种主要类型：经典霍奇金淋巴瘤(cHL)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)cHL约占HL90%，可分为４种组织学亚型：结节硬化型(NSHL，占40-70%，最常见)，混合细胞型(MCHL，占30-70%)，淋巴细胞富集型 (LRHL，少见)，淋巴细胞富集型(LRHL，少见)。5、什么是“随访”？随访：对曾在医院就诊的病人以通讯或其它的方式，进行对病人继续追踪、查访。从而了解患者病情变化。通过随访可以提高医院医前及医后服务水平，同时方便医生对病人进行跟踪观察，方便医生随时掌握患者病情。二、霍奇金淋巴瘤有哪些症状？1、淋巴结肿大：浅表淋巴结肿大：早期会出现颈部、腋窝下或锁骨上、腹股沟，部分深部淋巴结肿大，处于纵隔时会导致气急和胸闷；处于腹膜后，会导致腰背部有酸胀感或疼痛感。2、出血：淋巴瘤属于淋巴造血系统相关疾病，所以癌肿瘤可侵犯骨髓，从而导致血细胞量减少。血细胞中有白细胞、血小板以及红细胞，血小板的功能是修复受损粘膜，起到止血效果。但血小板计数减少时就会导致出血症状，如皮肤上有出血点或紫癜、流鼻血以及牙龈出血。3、发热：不少淋巴结患者早期会出现发热和盗汗等症状。4、消瘦：体重进行性下降，同时伴有皮肤瘙痒。三、霍奇金淋巴瘤是如何诊断的1、霍奇金淋巴瘤是如何诊断的？霍奇金淋巴瘤的诊断需要通过患者的临床表现以及进行相关实验室检查（包括血液学检查、影像学检查、骨髓病理、基因检测）做出鉴别诊断。检查类型具体项目病理检查淋巴结活检，免疫组化，骨髓穿刺实验室检查血生化，血常规，乳酸脱氢酶，血沉影像学检查PET/CT扫描，CT扫描，超声，MRI扫描2、霍奇金淋巴瘤诊断需常规进行免疫组织化学评估通过免疫组化确定肿瘤细胞和背景细胞的免疫表型，标志物包括CD30、CD20、CD15、、PAX5、CD3、MUM1等，（霍奇金淋巴瘤）CHL常表现为CD30（+），一项超过1200例样本的回顾性研究发现，98.4%cHL患者病理检测呈现CD30阳性。四、霍奇金淋巴瘤的治疗方式有哪些？1.化疗：常规ABVD方案（阿霉素博莱霉素长春新碱氮烯咪胺），1970诞生于意大利，是目前国际上霍奇金淋巴瘤化疗方案“金标准”。化疗中使用的博来霉素等蒽环类药物会增加心血管疾病的发病率，此外患者年龄与后期心血管疾病的风险正相关。2.放疗：一般联合化疗进行，继发心血管疾病主要与累及心脏的放疗。3.分子靶向药物：CD30单克隆抗体、来那度胺、PD-1抑制剂等。五、霍奇金淋巴瘤如何自我管理？1、霍奇金淋巴瘤完成治疗只是一个开始随着治疗手段的进步，霍奇金淋巴瘤患者的治愈率已超过80%，是治愈率最高的恶性肿瘤之一，但治愈癌症的“幸存者”，也仍然可能遭遇各种潜在的问题，因此每个患者都需要接受随访，癌症本身以及抗癌治疗对患者的影响，在治疗结束后也仍然会存在，随访的目标不止是监测癌症复发，还要针对患者治疗结束后出现的各种身心问题，随访可能会显著影响癌症患者的生活质量和社会心理健康。3、霍奇金淋巴瘤患者，随访的目的是什么？对霍奇金淋巴瘤患者开展随访，主要目的有以下两个：(1)提高生活质量，如果第5年患者没有复发或转移，就可以称之为临床治愈。监测治疗相关的各种远期并发症，则是治疗结束5年以后的随访重点。(2)降低复发，及时发现疾病复发，这是治疗结束后前5年的随访重点4、霍奇金淋巴瘤复发的主要原因--免疫力低下免疫力低下的原因：手术后，患者身体较为虚弱，照顾不当容易造成感染。以及放、化疗后，因为放射线、化疗药物不仅仅会杀灭癌细胞，同时也会将正常细胞一同杀灭，导致肿瘤患者免疫力下降 5、免疫力低下的主要表现感冒不断且反复发作很容易疲倦：疲劳乏力是多数癌症患者都有的症状，主要和病情、患者的心理有关常流虚汗；身体在不运动时，也常流汗不止伤口易感染；身边有患者感冒，很容易被传染6、如何增加患者的免疫力--药物治疗对于一些身体比较弱的肿瘤患者来说，可以通过一些药物来提高免疫力。可以在医生的指导下用一些胸腺肽、香菇多糖、脾氨肽、胸腺法新等药物提高免疫力。7、如何增加患者的免疫力--日常调理；合理的膳食结构，多种营养物质摄入均衡：大量的新鲜蔬菜和水果适量的肉鱼蛋少量脂肪和糖足量的碳水化合物适量的奶制品适量的有氧运动，如慢跑、瑜伽等，运动的益处有以下几点：减少某些治疗的副作用；减少可能的感染；减少治疗期间可能的血栓风险；缓解疲劳；增强肌肉力量；降低冠心病的发病风险；让骨骼更强壮；提高身体的平衡性。与亲朋好友或医生交谈、沟通，分享自己的感受，获得理解和支持。降低淋巴瘤患者的心理压力：对每次复诊感到恐惧对疾病复发的过度担忧对家人其他成员健康的过度担忧对治疗副作用的担忧治疗带来的经济压力正常生活秩序被打乱带来的压力